Фармакологическое действие: Молграмостим — активное вещество препарата Лейкомакс — рекомбинантный человеческий гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (РЧГМ-КСФ, rHuGM-CSF). Представляет собой водорастворимый негликозилированный белок, содержащий изолейцин в положении 100. Он состоит из 127 аминокислот и имеет молекулярную массу 14 477 дальтон. Молграмостим вырабатывается штаммом кишечной палочки (Escherichia coli), несущим полученную методом генной инженерии плазмиду, содержащую ген гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора человека.
Являясь поливалентным регуляторным гликопротеидом, участвующим в регуляции гемопоэза и активировании зрелых миелоидных клеток, молграмостим in vitro стимулирует пролиферацию и дифференцировку гемопоэтических клеток-предшественников, что приводит к образованию гранулоцитов, моноцитов/макрофагов и Т-лимфоцитов.
В исследованиях свежих опухолевых эксплантатов в тестах с клонированием опухолей человека было показано, что молграмостим не стимулирует и не подавляет рост опухолевых клеток. РЧГМ-КСФ способен усиливать экспрессию антигенов II класса главного комплекса гистосовместимости на моноцитах человека и увеличивать продукцию антител. Кроме того, РЧГМ-КСФ оказывает выраженное влияние на функциональную активность зрелых нейтрофилов, что включает усиление ими фагоцитоза бактерий, повышение цитотоксичности в отношении злокачественных клеток и активирование процессов окислительного метаболизма в нейтрофилах — реакции, имеющей важное защитное значение для организма.
В исследованиях in vivo, проведенных на собакоголовых обезьянах, было показано, что внутривенное или подкожное введение молграмостима приводит к значительному увеличению числа лейкоцитов в крови, причем в основном за счет нейтрофильных гранулоцитов и, в меньшей степени, за счет лимфоцитов и эозинофилов. При однократном введении молграмостима начало действия отмечалось в пределах от 1 до 4 ч; максимум достигался в пределах от 6 до 18 ч после введения препарата.
Результаты исследования зависимости эффекта препарата от величины его дозы, проведенного у собакоголовых обезьян при в/в болюсном введении молграмостима в течение 5 последовательных дней, показали, что максимальный эффект может быть достигнут при введении 15 мкг/кг в день. Установлено также, что молграмостим повышает число лейкоцитов в крови у собакоголовых обезьян с лейкопенией, получавших предшествующее лечение циклофосфамидом.
Фармакокинетика: Всасывание
При п/к введении препарата в дозах 3, 10 или 20 мкг/кг и при в/в введении препарата в дозах от 3 до 30 мкг/кг значения AUC прямо зависят от величины дозы. После п/к введения Cmax молграмостима в сыворотке достигались через 3−4 ч.
Выведение
T1/2 молграмостима после в/в введения составлял 1−2 ч и после п/к введения — 2−3 ч. Несколько большая длительность T1/2, наблюдавшаяся после п/к введения, вероятно обусловлена замедленным всасыванием препарата из места инъекции.
Дозировка: Режим дозирования устанавливают с учетом показаний.
Максимальная суточная доза — 10 мкг/кг массы тела.
При проведении противоопухолевой химиотерапии Лейкомакс вводят п/к в дозе от 5 до 10 мкг/кг/сут. Лечение следует начинать через 24 ч после последней дозы химиотерапевтического препарата и продолжать в течение 7−10 дней. Первоначальная доза препарата может составлять 5 мкг/кг/сут.
При миелодиспластических синдромах/апластической анемии препарат вводят п/к в дозе 3 мкг/кг 1 раз/сут.
Начало терапевтического эффекта в отношении числа лейкоцитов в крови обычно отмечается через 2−4 дня. После этого следует подобрать такую суточную дозу, с помощью которой количество лейкоцитов в крови будет поддерживаться на желаемом уровне (обычно менее 10 000/мм3).
Больным, подвергающимся трансплантации костного мозга, Лейкомакс в дозе 10 мкг/кг/сут вводят в/в капельно в течение 4−6 ч. Введение препарата начинают на следующий день после проведения трансплантации костного мозга и проводят до достижения абсолютного числа нейтрофилов 1000/мм3 и более. Максимальная продолжительность лечения составляет 30 дней.
Больным с лейкопенией, связанной с инфекционными заболеваниями (включая ВИЧ-инфекцию) препарат вводят п/к в дозе от 1 до 5 мкг/кг 1 раз/сут.
У больных СПИД, которым одновременно проводится лечение цидовудином или комбинацией цидовудина и интерферона альфа, рекомендуемая доза Лейкомакса составляет от 1 до 3 мкг/кг в сутки в виде п/к инъекции. Начало терапевтического эффекта в отношении числа лейкоцитов в крови обычно отмечается через 2−4 дня. После этого следует каждые 3−5 дней (или по потребности) корригировать суточную дозу препарата с тем, чтобы количество лейкоцитов в крови поддерживалось на желаемом уровне (обычно менее 10 000/мм3).
Больным с цитомегаловирусным ретинитом при СПИД Лейкомакс назначают п/к как дополнение к терапии ганцикловиром в дозе 5 мкг/кг 1 раз/сут.
После того, как будет введена пятая доза Лейкомакса, следует подобрать такую дозу препарата, с помощью которой абсолютное число нейтрофилов и лейкоцитов в крови будет поддерживаться на желаемом уровне (обычно 1000/мм3 и более и менее 20 000/мм3, соответственно).
Правила приготовления и применения инъекционного раствора
Раствор Лейкомакса следует готовить непосредственно перед введением. Для приготовления раствора для п/к введения добавить 1 мл растворителя (бактериостатической воды для инъекций или стерильной воды для инъекций) во флакон с Лейкомаксом. Осторожно потрясти флакон до полного растворения порошка. Эта процедура позволяет получить обозначенное на этикетке количество Лейкомакса в виде изотонического раствора, который может быть использован для п/к введения.
Для приготовления раствора для в/в введения растворить лиофилизированный порошок, содержащийся в каждом из требующегося количества флаконов с необходимой дозой молграмостима, в 1 мл стерильной воды для инъекций. Подготовленный таким образом раствор молграмостима должен быть далее разведен либо изотоническим раствором натрия хлорида, либо 5% водным раствором глюкозы в мешках или флаконах для инфузий объемом 25 мл, 50 мл или 100 мл. Количество флаконов с лиофилизированным порошком молграмостима и доза его в этих флаконах должны быть такими, чтобы вышеуказанные доразведенные растворы для инфузий содержали молграмостим в концентрациях не менее 7 мкг/мл. Конечный раствор для инфузии при условии хранения в холодильнике стабилен в течение по крайней мере 24 ч.
С данными растворами совместимы и могут применяться следующие системы для инфузий: Travenol I.V. Admistration Set 2C0001, Infrafix Air и Infusionsger(t R 87 Plus (Германия), Souplix (Франция), Travenol C 0334 и Steriflex (Великобритания), Intravis Air Euroklappe-ISO и Soluset (Испания) и Linfosol Set (Италия). При использовании системы Port-A-Cath (Pharmacia) была отмечена значительная адсорбция Лейкомакса, в связи с чем ее применять не рекомендуется.
Лекарственные растворы для парентерального применения должны быть перед употреблением осмотрены для выявления изменений цвета и наличия частиц. Подготовленный для введения раствор Лейкомакса бесцветен или имеет светло-желтый цвет. При в/в введении рекомендуется использование встроенного в систему фильтра с диаметром пор 0.2 или 0.22 мкм, обладающего низкой способностью адсорбировать белковые молекулы (фильтр типа Millipore Durapore).
Передозировка: О случайной передозировке Лейкомакса до сих пор не сообщалось. Однако, у ряда больных, получавших препарат в дозах, составлявших 20 или 30 мкг/кг в сутки, наблюдались тахикардия, артериальная гипотензия и гриппоподобный синдром. После применения симптоматического лечения все эти симптомы быстро устранялись.
Лекарственное взаимодействие: Так как применение Лейкомакса сопровождается снижением уровня альбумина в сыворотке крови, при одновременном использовании лекарственных средств, обладающих выраженным связыванием с альбумином, может потребоваться коррекция их доз.
Несмотря на то, что сообщений о нежелательных лекарственных взаимодействиях Лейкомакса до сих пор не имеется, нельзя полностью исключить возможность таких взаимодействий.
Показания: больным, которым проводится миелосупрессивная терапия (противоопухолевая химиотерапия), с целью уменьшения выраженности нейтропении, что снижает риск развития инфекций и позволяет полноценно соблюдать режим химиотерапии;
больным с недостаточностью костномозгового кроветворения, вызванной другими причинами (миелодиспластические синдромы/апластическая анемия), с целью снижения риска развития инфекций, возникающих вследствие лейкопении;
больным, подвергающимся аутологичной или сингенной трансплантации костного мозга, с целью ускорения восстановления миелоидного кроветворения (Лейкомакс не увеличивает общую выживаемость больных и не удлиняет время до развития рецидива);
больным с лейкопенией, связанной с инфекционными заболеваниями (включая ВИЧ-инфекцию), с целью ускорения восстановления миелоидного кроветворения;
больным с цитомегаловирусным ретинитом при СПИД, в дополнение к терапии ганцикловиром, с целью снижения выраженности вызываемой ганцикловиром нейтропении и полноценного соблюдения рекомендуемого режима дозирования ганцикловира.
Противопоказания: миелолейкозы;
повышенная чувствительность к молграмостиму или любому другому компоненту инъекционной формы препарата.
Беременность и лактация: Безопасность применения Лейкомакса при беременности у человека до сих пор не установлена.
В экспериментальных исследованиях выявлены признаки токсического действия препарата на репродуктивную функцию. У приматов применение молграмостима в дозах 6 и 10 мкг/кг/сут сопровождалось гибелью плодов и развитием спонтанного аборта. Поскольку клинические данные о применении препарата при беременности отсутствуют, его назначению в этих случаях должна предшествовать оценка соотношения между лечебным эффектом и потенциальным риском в отношении течения беременности.
Неизвестно, выделяется ли Лейкомакс в грудное молоко у человека. Тем не менее, вследствие существования потенциального риска развития побочных реакций у грудных детей, при необходимости назначения препарата в период лактации грудное вскармливание рекомендуют прекратить.
Исследования, посвященные оценке влияния Лейкомакса на фертильность у человека, не проводились.
Побочное воздействие: Со стороны организма в целом: часто — лихорадка, озноб, одышка, утомляемость, мышечно-скелетные боли, астения; иногда — неспецифическая боль в грудной клетке, усиление потоотделения, периферические отеки, миалгия.
Со стороны ЖКТ: часто — тошнота, диарея, рвота, анорексия; иногда — стоматит, боли в животе.
Со стороны ЦНС: иногда — головная боль, головокружение, парестезии; редко — цереброваскулярные нарушения, спутанность сознания, судороги, внутричерепная гипертензия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко — сердечная недостаточность, повышенная проницаемость капилляров, артериальная гипотензия, нарушения ритма сердца, выпот в полость перикарда, перикардит, выпот в полость плевры, отек легких и обморок.
Дерматологические реакции: часто — сыпь, реакция в месте введения препарата (при п/к введении); иногда — зуд.
Аллергические реакции: редко — анафилаксия, бронхоспазм.
Со стороны лабораторных показателей: часто — снижение количества тромбоцитов, снижение уровня гемоглобина и снижение уровня альбумина в сыворотке. Не представляется возможным установить с определенностью характер причинной взаимосвязи этих изменений с применением Лейкомакса. Также наблюдалось повышение количества эозинофилов (как в абсолютном, так и в процентном соотношении). Частота обнаружения связывающихся с молграмостимом антител, измеренных с помощью твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA) и биоанализа, после окончания лечения составляла 1%. Признаков снижения активности Лейкомакса у этих больных не отмечено.
Поскольку многие нежелательные реакции, отмеченные в ходе клинических испытаний Лейкомакса, были часто обусловлены основным или сопутствующими заболеваниями или проводимым по этому поводу лечением, характер причинной взаимосвязи между данными реакциями и Лейкомаксом с определенностью не мог быть установлен. Выраженность большинства наблюдавшихся нежелательных реакций была слабой или умеренной. Тяжелые или угрожающие жизни нежелательные реакции наблюдались редко.
Общие указания: Лейкомакс следует применять под наблюдением врача, имеющего опыт в лечении онкологических и гематологических заболеваний или инфекционных болезней. Первую дозу Лейкомакса следует вводить в условиях тщательного медицинского наблюдения.
У больных, получавших Лейкомакс, наблюдались острые тяжелые угрожающие жизни реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек или бронхоспазм. В случае развития таких реакций Лейкомакс должен быть немедленно отменен, его повторное применение запрещается.
В отдельных случаях (нечасто) применение Лейкомакса приводило к развитию плеврита, выпота в плевральную полость, перикардита и/или выпота в полость перикарда. В случае развития таких реакций Лейкомакс должен быть отменен.
У больных с сопутствующими заболеваниями легких может отмечаться предрасположенность к снижению функции легких и развитию одышки; применение Лейкомакса у таких больных требует тщательно контроля.
В ходе клинических испытаний препарата побочные реакции, о которых сообщалось в начальный период терапии, были в большинстве случаев слабо или умеренно выраженными. Они включали озноб, одышку, лихорадку, тошноту, рвоту, неспецифическую боль в грудной клетке, астению, артериальную гипотензию, приливы. В случае возникновения указанных симптомов проводилось симптоматическое лечение, отмена Лейкомакса требовалась нечасто.
В отдельных случаях во время терапии РЧГМ-КСФ развивались или обострялись аутоиммунные заболевания. Это следует принимать во внимание при назначении Лейкомакса больным, в анамнезе которых имеются указания на такие заболевания.
Во время терапии Лейкомаксом следует контролировать картину периферической крови (в т.ч. лейкоцитарную формулу, число тромбоцитов) и концентрацию альбуминов в сыворотке крови.
При применении Лейкомакса у больных, получающих противоопухолевую химиотерапию, создается потенциальная возможность проведения химиотерапии с использованием полных рекомендуемых доз. В связи с этим повышается риск развития тромбоцитопении и анемии, поэтому рекомендуется регулярный контроль числа тромбоцитов и гематокрита.
Явных различий в безопасности применения Лейкомакса у больных пожилого и более молодого возраста не имеется.
Использование в педиатрии
Безопасность применения Лейкомакса у больных в возрасте до 18 лет была установлена лишь в ограниченном числе случаев.
Условия хранения: Стерильный порошок Лейкомакса, упакованный в стеклянный флакон типа-I с пробкой из бутилированной или галобутилированной резины и алюминиевой крышечкой, стабилен в течение 24 месяцев при условии хранения в защищенном от света месте при температуре от 2[0] до 8[0]С. После растворения бактериостатической водой для инъекций раствор Лейкомакса может быть использован в течение 1 недели при условии хранения при температуре от 2[0] до 8[0]С; если раствор заморожен, то сохраняет стабильность в течение 28 дней. Замороженный раствор может быть разморожен и вновь заморожен не более 2 раз. После растворения стерильной водой для инъекций раствор Лейкомакса может быть использован в течение 24 ч при условии хранения в холодильнике при температуре от 2[0] до 8[0]С. Неиспользованный раствор Лейкомакса следует выбросить.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.
Состав и форма выпуска: Лиофилизированный порошок для инъекций: во флаконах по 1 шт. в упаковке.
1 фл.
молграмостим150 мкг
-«-300 мкг
-„-400 мкг
маннитол, безводная лимонная кислота, натрия фосфат двухосновной, полиэтиленгликоль (макрогол 4000), человеческий альбумин.