Фармакологическое действие: Противоопухолевый препарат. Ритуксимаб представляет собой химерное моноклональное антитело мыши/человека, которое специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20. Этот антиген расположен на пре-B-лимфоцитах и зрелых B-лимфоцитах, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-B-клетках, здоровых плазматических клетках и здоровых клетках других тканей. CD20 экспрессируется более чем в 95% B-клеточных неходжкинских лимфом. После связывания с антителом CD20 больше не интернализуется и не поступает с клеточной мембраны в окружающую среду.
Ритуксимаб связывается с антигеном CD20 на B-лимфоцитах и инициирует иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплемент-зависимую цитотоксичность и антителозависимую клеточную цитотоксичность. Проведенные in vitro исследования показали, что ритуксимаб сенсибилизирует линии B-клеточной лимфомы человека к цитотоксическому действию некоторых химиотерапевтических препаратов.
Медиана числа В-клеток в периферической крови после первого введения препарата снижается до уровня ниже нормы, а через 6 мес начинает восстанавливаться, возвращаясь к норме между 9 и 12 мес после завершения терапии.
В ходе клинических исследований у 67 больных, обследованных на наличие антител к белкам мыши, эти антитела обнаружены не были. Антихимерные антитела были выявлены менее, чем у 1% (3 больных из 355 обследованных).
В клинических исследованиях у больных с рецидивирующей или резистентной к терапии В-клеточной неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной лимфомой суммарная частота ремиссии составила 48%, из них полной — 6%, частичной — 42%. Медиана времени до прогрессирования заболевания у пациентов, реагирующих на терапию, составляла 13 мес.
Суммарная частота ремиссии у пациентов с гистологическими подтипами опухоли В, С и D (по классификации IWF) была выше, чем у пациентов с подтипом А (58% и 12%, соответственно); у больных с наибольшим диаметром опухолевого очага менее 5 см — выше, чем с очагом диаметром более 7 см (53% и 38%, соответственно) и у больных с химиочувствительным рецидивом — выше, чем с химиоустойчивым, который определялся по продолжительности ремиссии менее 3 мес (53% и 36%, соответственно). Суммарная частота ремиссии у пациентов, ранее перенесших аутологичную пересадку костного мозга, достигала 78%.
Фармакокинетика: Распределение
У больных, получавших Мабтеру в дозе 375 мг/м2, после первой инфузии Cmax — 238.7 мкг/мл, а после 4−й инфузии — 480.7 мкг/мл, соответственно. У больных, получавших препарат в виде в/в инфузии в дозах 125 мг/м2, 250 мг/м2 или 375 мг/м2 поверхности тела 1 раз в неделю, всего — 4 инфузии, концентрации антител в сыворотке возрастали по мере увеличения дозы.
В случаях, когда отмечался более выраженный терапевтический эффект ритуксимаба, его концентрации в плазме были достоверно выше. Обычно ритуксимаб определяется в организме в течение 3−6 мес. В среднем количество B-клеток в периферической крови после первого введения препарата значительно уменьшалось, а через 6 мес начинало восстанавливаться, достигая нормы между 9 и 12 мес после завершения терапии.
Выведение
У больных, получавших препарат в дозе 375 мг/м2, после первой инфузии средний T1/2 составлял 68.1 ч, а средний плазменный клиренс — 0.0459 л/ч; после 4−й инфузии T1/2 — 189.9 ч, плазменный клиренс — 0.0145 л/ч соответственно.
Дозировка: При монотерапии разовая доза препарата составляет 375 мг/м2. Ввводят в/в в виде инфузии 1 раз в неделю, на курс — 4 инфузии.
Инфузионный раствор нельзя вводить в/в струйно или путем быстрой инфузии. Инфузии препарата следует выполнять под тщательным наблюдением онколога или гематолога, при этом наготове должно быть все необходимое для проведение реанимационных мероприятий в полном объеме.
Пациентам, которые ответили на первый курс терапии Мабтерой, препарат можно назначать повторно при рецидиве, при этом частота ремиссии у повторно леченных больных сопоставима с таковой при первом курсе терапии.
Правила приготовления инфузионного раствора
Необходимую дозу препарата набирают в асептических условиях и разводят до концентрации ритуксимаба 1−4 мг/мл в инфузионном флаконе (пакете) со стерильным, апирогенным 0.9% водным раствором натрия хлорида или 5% водным раствором глюкозы. Для перемешивания раствора аккуратно переворачивают флакон (пакет) во избежание пенообразования. Поскольку препарат не содержит противомикробных консервантов или бактериостатических средств, необходимо соблюдать правила асептики. Перед введением раствор следует осмотреть на предмет посторонних примесей или изменения окраски.
Правила введения инфузионного раствора
Перед каждой инфузией Мабтеры всегда должна проводиться премедикация анальгетиками-антипиретиками (парацетамол) и блокаторами гистаминовых H2−рецепторов (дифенгидрамин).
При проведении первой инфузии рекомендованная начальная скорость инфузии составляет 50 мг/ч, в дальнейшем ее можно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости 400 мг/ч.
Последующие инфузии Мабтеры можно начинать со скорости 100 мг/ч и увеличивать на 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч.
Передозировка: Случаев передозировки в клинических исследованиях у человека не наблюдалось. Действие препарата в разовых дозах более 500 мг/м2 поверхности тела не изучено.
Лекарственное взаимодействие: В настоящее время данные о возможном лекарственном взаимодействии Мабтеры отсутствуют.
Переносимость одновременного или последовательного применения Мабтеры и препаратов, которые могут уменьшить число здоровых В-клеток, точно не установлено. У пациентов, получивших Мабтеру в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон), синергидной токсичности не наблюдалось.
Фармацевтическая несовместимость
Случаев несовместимости между Мабтерой и поливинилхлоридными или полиэтиленовыми инфузионными системами или пакетами не наблюдалось.
Показания: рецидивирующие или устойчивые к химиотерапии B-клеточные неходжкинские лимфомы низкой степени злокачественности или фолликулярные.
Противопоказания: повышенная чувствительность к компонентам препарата или к белкам мыши.
Беременность и лактация: При необходимости назначения препарата при беременности следует соотнести предполагаемую пользу для матери и потенциальный риск для плода, в связи с отсутствием клинических данных о безопасности применения препарата в этот период. Влияние препарата на репродуктивную систему и фертильность у человека не изучено. Следует иметь в виду, что IgG может проникать через плацентарный барьер.
Неизвестно, выделяется ли ритуксимаб с грудным молоком. Учитывая, что IgG, циркулирующие в крови матери, выделяются с грудным молоком, препарат Мабтера не следует назначать в период грудного вскармливания.
Женщинам детородного возраста следует применять надежные методы контрацепции в период лечения препаратом Мабтера и в течение 12 мес после его окончания.
Побочное воздействие: По данным клинических исследований у больных с высокой опухолевой нагрузкой (размеры одиночных очагов более 10 см в диаметре) частота тяжелых (3−4 степени) побочных реакций повышена.
Побочные реакции на инфузию: у большинства пациентов (в ходе первой инфузии) — лихорадка с ознобом или дрожью; часто — приливы, ангионевротический отек, тошноту, крапивницу, слабость, головную боль, зуд, одышку, бронхоспазм, раздражение глотки, ринит, рвоту, артериальную гипотензию, боли в месте локализации опухоли (как правило, эти реакции возникают в пределах 30 мин-2 ч после начала первой инфузии и исчезают после замедления или прерывания введения и проведения поддерживающих мероприятий: в/в введение физиологического раствора, дифенгидрамина и парацетамола). Частота таких реакций при первой инфузии — 80% (из них 7% — 3 и 4 степени тяжести), при последующих инфузиях — до 40% (5−10% — 3 и 4 степени тяжести).
У 32 (10%) больных отмечалась легкая и умеренная артериальная гипотензия (требовавшая прерывания инфузии препарата с возможным последующим в/в введением физиологического раствора); ангионевротический отек — у 41 (13%) пациента (у 1 — в тяжелой форме); бронхоспазм — у 24 (8%) больных (у четверти потребовались бронходилататоры).
Иммунологические реакции: истощение пула B-клеток (70−80%) и уменьшение концентрации иммуноглобулинов в сыворотке у небольшого числа пациентов без возрастания частоты инфекций. В ходе лечения у 50 больных в пробном исследовании развилось 68 инфекционных эпизодов (3 степени тяжести — 6, или 9%, 4 степени тяжести  — ни одного). Ни одно из 6 серьезных инфекционных осложнений не сопровождалось нейтропенией.
При проведении повторных курсов терапии процентное соотношение количества больных с нежелательными явлениями было таким же, как и в ходе первого курса лечения. Чаще отмечались следующие явления: астения, раздражение глотки, приливы, тахикардия, анорексия, лейкопения, тромбоцитопения, анемия, периферические отеки, головокружение, депрессия, симптомы со стороны дыхательной системы, усиление пототделения (по ночам), зуд.
Со стороны системы кроветворения: в ходе терапии (до 30 дней после последнего введения препарата) тяжелая тромбоцитопения и нейтропения (у 1.3% и 1.9% больных, соответственно), тяжелая анемия — у 1% больных. После лечения ритуксимабом описан 1 случай транзиторной апластической анемии (аплазия только эритроцитарного ростка) и 2 случая гемолитической анемии.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмии (тригеминия и аритмичный пульс) у 4 больных (во время инфузии), из них у 1 — желудочковая и суправентрикулярная тахикардия, потребовавшая прекращения терапии. Описаны случаи стенокардии во время инфузии и инфаркта миокарда через 4 дня после инфузии (у 1 пациента с инфарктом миокарда в анамнезе).
В таблице представлены нежелательные явления, возникшие у [>=]5% больных (из 315, получавших ритуксимаб в клинических исследованиях).
Нежелательные явленияЧастота нежелательных явлений любой степени (%)
Любое нежелательное явление87
Cо стороны организма в целом
лихорадка49
озноб32
астения16
головная боль14
раздражение глотки6
боли в животе6
Со стороны сердечно-сосудистой системы
артериальная гипотензия10
Со стороны пищеварительной системы
тошнота18
рвота7
Со стороны системы кроветворения
лейкопения11
тромбоцитопения8
нейтропения7
Аллергические реакции
ангионевротический отек13
крапивница8
Со стороны костно-мышечной системы
боли в мышцах7
Со стороны нервной системы
головокружение7
Со стороны дыхательной системы
ринит8
бронхоспазм8
Дерматологические реакции
зуд10
сыпь10
Тяжелые и угрожающие жизни (3 и 4 степени тяжести) нежелательные явления отмечались у 10% (32 из 315) больных: нейтропения (1.9%), озноб (1.6%), лейкопения и тромбоцитопения (по 1.3%), артериальная гипотензия, анемия, бронхоспазм, крапивница (по 1%), головная боль, боли в животе, аритмия (по 0.6%), астения, артериальная гипертензия, тошнота, рвота, нарушения свертывания крови, ангионевротический отек, боли в суставах, ринит, кашель, одышка, облитерирующий бронхиолит, гипоксия, астма, зуд и сыпь (каждое — у одного больного, или 0.3%).
Симптомы быстрого лизиса опухоли: гиперурикемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, острая почечная недостаточность, повышение активности ЛДГ совпадают с синдромом лизиса опухоли и возникают в пределах 1−2 ч после первой инфузии ритуксимаба у больных с большим числом циркулирующих злокачественных лимфоцитов.
Другие нежелательные явления, возникавшие у [>=]1% больных
Со стороны организма в целом: боли в пояснице, боли в грудной клетке, недомогание, увеличение живота, боли в месте инфузии.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия, брадикардия, тахикардия, ортостатическая гипотензия, аритмии, периферические отеки.
Со стороны пищеварительной системы: диарея, диспепсия, анорексия.
Со стороны системы кроветворения: лимфаденопатия.
Со стороны костно-мышечной системы: боли в суставах, гипертонус мышц.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: тревога, депрессия, парестезии, гипестезии, возбуждение, нарушения сна, нервозность, нарушения слезоотделения, конъюнктивит, нарушение вкусовых ощущений.
Со стороны дыхательной системы: усиление кашля, синусит, бронхит.
Прочие: гипергликемия, повышение активности ЛДГ, гипокальциемия, повышенное потоотделение (в т.ч. по ночам), герпетические инфекции.
В рамках непрерывного мониторинга безопасности ритуксимаба в условиях повседневной практики были отмечены следующие тяжелые нежелательные явления.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердечная недостаточность, инфаркт миокарда (в основном на фоне инфузионных реакций у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе и/или получивших кардиотоксическую химиотерапию).
Со стороны системы кроветворения: редкие случаи панцитопении.
Со стороны дыхательной системы: острая дыхательная недостаточность, легочные инфильтраты, гипоксия, интерстициальные инфильтраты или отек легких, визуализирующиеся на рентгенограмме грудной клетки.
Дерматологические реакции: редко — тяжелые буллезные реакции (в т.ч. случаи токсического эпидермального некролиза с летальным исходом).
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: редко — поражения ЧМН (выраженное снижение остроты зрения, слуха, поражение других органов чувств, паралич лицевого нерва развивались в различные периоды — вплоть до нескольких мес — после завершения курса лечения ритуксимабом), периферическая невропатия.
Общие указания: Тяжелые инфузионные реакции могут быть клинически неотличимы от реакций гиперчувствительности или синдрома высвобождения цитокинов. Обычно они обратимы после прерывания инфузии. Для купирования симптомов рекомендуют применять дифенгидрамин и парацетамол. Кроме того, может потребоваться назначение бронходилататоров или в/в введение физиологического раствора. В большинстве случаев после полного исчезновения симптомов инфузию можно возобновить со скоростью, составляющей 50% от предшествующей (например, 50 мг/ч вместо 100 мг/ч). У большинства больных с инфузионными реакциями, не угрожающими жизни, курс лечения ритуксимабом удалось полностью завершить. С острожностью следует проводить инфузию Мабтеры пациентам с легочной недостаточностью или легочными инфильтратами.
Больным с большим числом циркулирующих злокачественных клеток ([>]25 000 в 1 мкл) или высокой опухолевой нагрузкой, у которых риск тяжелых инфузионных реакций может быть особенно высок, терапию Мабтерой проводят с крайней осторожностью и лишь при неэффективности всех других методов лечения. При развитии тяжелых реакций со стороны легких инфузию следует немедленно прекратить и начать интенсивную симптоматическую терапию. В ограниченном числе случаев после купирования и полного разрешения симптомов быстрого лизиса опухоли терапия ритуксимабом возобновлялась в сочетании с профилактикой этого синдрома и редко приводила к повторным тяжелым инфузионным реакциям. Поскольку первоначальное улучшение клинической симптоматики может смениться ухудшением, больных следует тщательно наблюдать до устранения или исключения синдрома лизиса опухоли и рассасывания легочных инфильтратов. Продолжение лечения больных после полного купирования симптомов редко приводило к повторному возникновению тяжелого синдрома высвобождения цитокинов.
Поскольку после в/в введения белковых препаратов описаны случаи анафилаксии и другие реакции гиперчувствительности, следует иметь наготове средства для купирования подобных реакций (в т.ч. норадреналин, ГКС).
Пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе следует тщательно наблюдать во время проведения терапии. Из-за возможности транзиторной гипотензии во время инфузии Мабтерой необходимо подумать об отмене антигипертензивных препаратов за 12 ч до начала и на протяжении всего времени инфузии Мабтеры.
Хотя Мабтера не оказывает миелосупрессивного действия, необходимо с осторожностью подходить к назначению препарата больным с числом нейтрофилов [
Условия хранения: Препарат следует хранить в защищенном от прямого солнечного света месте при температуре от 2[0] до 8[0]C.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.
Состав и форма выпуска: Концентрат для инфузий: 10 мл во флаконе.
1 мл1 фл.
ритуксимаб10 мг100 мг
Концентрат для инфузий: 50 мл во флаконе.
1 мл1 фл.
ритуксимаб10 мг500 мг
{PRING}натрия цитрат, полисорбат 80, натрия хлорид, вода для инъекций, буфер (соляная кислота или натрия гидроксид до рН 6.5)