Фармакологическое действие: Противоопухолевый антимитогенный препарат растительного происхождения. Паклитаксел стимулирует сборку дефектных микротрубочек из тубулиновых димеров и препятствует деполимеризации, сдвигая равновесие между димерами и полимерами тубулина в сторону полимеров. В результате нарушается процесс формирования митотического веретена и опухолевая клетка утрачивает способность к делению. Кроме того, нарушается подвижность клетки, внутриклеточный транспорт, что приводит в дальнейшем к гибели опухолевой клетки.
Фармакокинетика: Фармакокинетические свойства паклитаксела изучались при проведении 3−часовых инфузий препарата в дозах 135−175 мг/м2.
Всасывание
После в/в введения паклитаксела динамика концентрации его в плазме описывается двухфазной кривой.
Распределение
Исследования in vitro показали, что связывание с белками плазмы крови составляет 89−98%. Средний Vd в стационарном состоянии варьирует от 198 до 688 л/м2. С повышением дозы препарата при 3−часовой продолжительности инфузии его фармакокинетика приобретает нелинейный характер. При увеличении дозы на 30% (с 135 до 175 мг/м2) значения максимальной концентрации и AUC возрастают соответственно на 75% и 81%. Не отмечено признаков кумуляции при проведении повторных курсов лечения.
Метаболизм
Имеются данные, что основной метаболизм паклитаксела осуществляется в печени.
Выведение
Пути выведения паклитаксела из организма до конца не определены. Показано, что 1.3−12.6% паклитаксела выводится почками.
Средняя продолжительность терминального T1/2 составляет 3−52.7 ч, а средние значения системного клиренса — 11.6−24 л/ч/м2.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Проведение премедикации циметидином, ранитидином, дексаметазоном и/или дифенгидрамином не влияет на связывание паклитаксела с белками плазмы крови.
Влияние нарушений функции печени и почек на метаболизм паклитаксела при 3−часовой инфузии не изучалось.
Дозировка: Рекомендуемая стандартная доза паклитаксела составляет 175 мг/м2, которая вводится путем 3−часовой инфузий 1 раз в три недели при условии, что количество тромбоцитов в крови равно или выше 100 000/мм3 и абсолютное число нейтрофилов (АЧН) равно или выше 1500/мм3; в противном случае очередной курс лечения откладывается до восстановления показателей крови. Если после предыдущего курса лечения у больного развилась глубокая нейтропения (АЧН менее 500/мм3), продолжавшаяся 7 дней и более, либо сопровождавшаяся развитием инфекционных осложнений, а также тяжелая периферическая невропатия, то доза препарата при последующих введениях должна быть уменьшена на 20%.
Перед применением паклитаксела всем больным должна быть проведена премедикация для предотвращения возможных реакций повышенной чувствительности. Премедикация включает в себя введение глюкокортикоидов (дексаметазон 20 мг или его эквивалент в/м или внутрь за 12 и 6 ч до инфузии), антигистаминные препараты (дифенгидрамин 50 мг в/в струйно за 30 мин до инфузии), блокаторы гистаминовых Н2−рецепторов (циметидин 300 мг или ранитидин 50 мг в/в за 30 мин до инфузии).
Передозировка: Возможные симптомы: угнетение функции костного мозга, периферическая нейротоксичность.
Лечение: специфический антидот неизвестен. При необходимости проводят симптоматическую терапию.
Лекарственное взаимодействие: Результаты лабораторных исследований пациентов, получавших последовательные инфузии Паклитаксела-Эбеве и цисплатина, показали более выраженную миелосупрессию в тех случаях, когда Паклитаксел-Эбеве вводили после цисплатина; при этом средние значения общего клиренса паклитаксела снижались примерно на 20%. Предшествующий прием циметидина не влияет на средние значения общего клиренса паклитаксела.
На основании данных, полученных in vivo и in vitro возможно предположить подавление метаболизма паклитаксела у пациентов, получавших кетоконазол. Следовательно, при лечении Паклитакселом-Эбеве пациентов, получающих одновременно кетоконазол, следует соблюдать осторожность.
Показания: рак яичников (в качестве химиотерапии второй линии после терапии производными платины);
рак молочной железы (после терапии препаратами антрациклинового ряда);
немелкоклеточный рак легких.
Противопоказания: повышенная чувствительность к компонентам препарата;
количество тромбоцитов менее 100 000/мм3 и абсолютное число нейтрофилов менее 1500/мм3;
нарушение функции печени;
инфекции, вызываемые вирусом Herpes simplex и Varicella zoster;
угнетение костномозгового кроветворения после химиотерапии или лучевой терапии;
сердечно-сосудистые заболевания (в т.ч. аритмия, ИБС);
беременность;
лактация (грудное вскармливание).
Беременность и лактация: Препарат противопоказан к применению при беременности.
При необходимости назначения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
Установлено, что препарат оказывает эмбриотоксическое и тератогенное действие.
Побочное воздействие: Со стороны системы кроветворения: дозолимитирующей токсичностью при введении препарата является угнетение кроветворения, главным образом гранулоцитарного ростка. Снижение уровня нейтрофилов обычно наступает на 8−11 день, к 22 дню, как правило, происходит нормализация числа нейтрофилов. Нейтропения IV степени наблюдается у 27% больных, однако, как правило, носит кратковременный характер и не сопровождается развитием инфекционных осложнений; у 1% больных продолжительность глубокой нейтропении (IV ст.) превышает 7 дней. Тяжелая тромбоцитопения и анемия наблюдается обычно у больных со сниженными резервами кроветворения (множественные метастазы в кости, многократные курсы химиотерапии в анамнезе).
Аллергические реакции: одышка, снижение АД, боль в груди (как правило, в первые 3−10 мин инфузии).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия (3%), артериальная гипотензия (22%), реже — артериальная гипертензия (эти побочные эффекты, как правило, не требуют терапии или прекращения инфузии); возможны тахикардия, AV блокада, тромбофлебит.
Со стороны периферической нервной системы: периферическая невропатия, проявляющаяся в виде парестезии (64%), которая носит умеренный характер и нарастает при увеличении суммарной дозы паклитаксела. Степень выраженности обычно уменьшается вплоть до полного исчезновения после отмены препарата.
Прочие: артралгия или миалгия (60%); алопеция (практически у всех больных).
Общие указания: Следует учитывать, что для раннего выявления первых признаков реакции повышенной чувствительности необходим контроль АД, частоты пульса и дыхания на протяжении всего периода инфузии.
Для профилактики возможных нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы необходим тщательный ЭКГ-контроль до и в процессе лечения Паклитакселом-Эбеве.
Введение препарата следует осуществлять с помощью встроенного в инфузионную систему мембранного фильтра с порами, размер которых не превышает 0.22 мкм. При этом следует пользоваться только тем оборудованием, которое не содержит деталей из ПВХ.
Контроль лабораторных показателей
Для профилактики побочных реакций со стороны системы кроветворения в процессе лечения необходим еженедельный контроль показателей крови (АЧН и количество тромбоцитов) и уменьшение дозы препарата по показаниям.
Условия хранения: Препарат следует хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25[0]C. Срок годности — 2 года.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.
Состав и форма выпуска: Концентрат для инфузий: 5 мл во флаконе.
1 мл1 фл.
паклитаксел6 мг30 мг
Концентрат для инфузий: 35 мл во флаконе.
1 мл1 фл.
паклитаксел6 мг210 мг