Фармакологическое действие: Ингибитор обратной транскриптазы из группы нуклеозидных аналогов. Обладает избирательным противовирусным действием по отношению к вирусу иммунодефицита человека типов 1 и 2 (ВИЧ-1 и ВИЧ-2), включая штаммы ВИЧ-1, резистентные к зидовудину (принятое в РФ написание непатентованного международного наименования; непатентованное международное наименование, рекомендованное ВОЗ — цидовудин), ламивудину, зальцитабину, диданозину или невирапину. Исследования in vitro показали, что механизм действия абакавира заключается в ингибировании обратной транскриптазы ВИЧ, что приводит к обрыву цепи РНК и прекращению репликации вируса. In vitro выявлен синергизм действия при комбинации абакавира с невирапином и зидовудином. Абакавир обладает аддитивным действием в комбинации с диданозином, залцитабином, ламивудином и ставудином. In vitro были выделены штаммы ВИЧ-1, резистентные к абакавиру. Развитие резистентности связано с генотипическими изменениями в определенной кодонной области обратной транскриптазы (кодоны M184V, K65R, L74V и Y115F). Резистентность ВИЧ к абакавиру in vitro и in vivo развивается относительно медленно; необходимы множественные мутации для увеличения концентрации IC50 в 8 раз по сравнению с «диким» штаммом вируса, что может быть клинически значимым. У штаммов, резистентных к абакавиру, возможно снижение чувствительности к ламивудину, зальцитабину и/или диданозину, однако чувствительность к зидовудину и ставудину сохраняется. Маловероятно развитие перекрестной резистентности между абакавиром и ингибиторами протеазы или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Неэффективность начальной терапии абакавиром, ламивудином и зидовудином обусловлена главным образом мутацией исключительно M184V, поэтому данная комбинация предпочтительнее как вторая линия выбора.
В клинических исследованиях продемонстрировано, что лечение Зиагеном в комбинации с зидовудином и ламивудином сопровождалось выраженным и устойчивым снижением концентрации вируса и соответствующим увеличением числа клеток CD4+ у взрослых и детей.
У пациентов, которые ранее не получали антиретровирусных препаратов, Зиаген в комбинации с другими препаратами позволяет проводить высокоэффективную начальную терапию.
По имеющимся немногочисленным данным у пациентов, которые ранее получали антиретровирусную терапию, добавление Зиагена к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы приводит к дополнительному снижению концентрации вируса и повышает число клеток CD4+. В таких случаях эффективность Зиагена зависит от характера и длительности предшествующей терапии, которая может привести к образованию штаммов ВИЧ, обладающих перекрестной резистентностью к абакавиру.
Абакавир проникает через гемато-энцефалический барьер и снижает уровень РНК ВИЧ-1 в спинномозговой жидкости. В комбинации с другими антиретровирусными препаратами Зиаген может иметь определенное значение в предотвращении неврологических осложнений, связанных с ВИЧ-инфекцией, а также может замедлять развитие резистентности.
Фармакокинетика: Всасывание
После приема препарата внутрь абакавир быстро и хорошо абсорбируется из ЖКТ. У взрослых абсолютная биодоступность абакавира после приема внутрь составляет 83%. Сmax отмечается в среднем через 1.5 ч после приема таблеток и через 1 ч после приема внутрь раствора. Нет различий величины AUC для таблеток и раствора для приема внутрь. При назначении таблеток по 300 мг 2 раза/сут Сssmax составляет около 3 мкг/мл, а AUC0−12 равна приблизительно 6 мкг.ч/мл. При назначении раствора для приема внутрь Сssmax несколько выше, чем при назначении таблеток. Пища замедляет всасывание абакавира и снижает Сmax, но не влияет на AUC, поэтому Зиаген можно принимать независимо от приема пищи.
Распределение
После в/в введения Vd составляет около 0.8 л/кг; это свидетельствует о том, что абакавир легко проникает в ткани организма. Исследования у ВИЧ-инфицированных пациентов продемонстрировали, что абакавир хорошо проникает в спинномозговую жидкость: соотношение AUC в спинномозговой жидкости и плазме составляет 30−44%.
После многократного приема препарата внутрь в дозе 300 мг 2 раза/сут значительной аккумуляции препарата не отмечается.
Связывание с белками плазмы незначительное.
Метаболизм и выведение
Биотрансформация абакавира происходит преимущественно в печени. Метаболизм абакавира в организме человека связан преимущественно с действием алкогольдегидрогеназы и образованием глюкуронидных конъюгатов (5'−карбоновая кислота и 5'−глюкуронид).
Около 2% от принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде, T1/2 составляет приблизительно 1.5 ч. Около 83% от принятой дозы выводится с мочой в виде метаболитов и неизмененного препарата, остальная часть выводится с фекалиями.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Фармакокинетические показатели абакавира не отличаются у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности и у пациентов с нормальной функцией почек.
У детей абакавир быстро и хорошо всасывается после приема в виде раствора для приема внутрь. В целом фармакокинетические параметры абакавира у детей сходны с таковыми у взрослых, однако показатели плазменных концентраций у детей несколько более вариабельны. При назначении абакавира детям в возрасте от 3 мес до 12 лет в рекомендуемых дозах (8 мг/кг массы тела 2 раза/сут) средние концентрации препарата в плазме несколько выше, чем у взрослых, что обеспечивает в большинстве случаев достижение терапевтических концентраций, соответствующих таковым у взрослых при приеме 300 мг абакавира 2 раза/сут.
Дозировка: Зиаген можно принимать независимо от приема пищи.
Назначать Зиаген должны специалисты, имеющие опыт лечения ВИЧ-инфекции.
Взрослым и подросткам старше 12 лет препарат назначают по 300 мг 2 раза/сут.
Детям в возрасте от 3 мес до 12 лет дозу рассчитывают исходя из 8 мг/кг массы тела, но не более 600 мг/сут. Кратность приема 2 раза/сут.
В настоящее время нет данных по применению Зиагена у детей в возрасте до 3 мес.
В настоящее время нет необходимых клинических данных по применению препарата у пациентов с нарушением функции печени. В связи с тем, что абакавир метаболизируется преимущественно в печени, в настоящее время проводится исследование, изучающее влияние нарушений функции печени различной степени тяжести на фармакокинетику абакавира с целью разработать рекомендации по режиму дозирования у этой категории пациентов.
Пациентам с нарушением функции почек специального подбора дозы не требуется.
При назначении препарата лицам пожилого возраста следует учитывать более высокую частоту случаев снижения функции печени, почек и сердца, наличие сопутствующих заболеваний и прием других лекарственных препаратов.
Передозировка: В клинических исследованиях пациенты получали однократные дозы абакавира до 1200 мг и суточные дозы до 1800 мг. Сообщений о неожиданных побочных реакциях не было. Действие более высоких доз абакавира неизвестно.
В случае передозировки необходимо следить за состоянием пациента с целью выявления признаков интоксикации и при необходимости проводить поддерживающую терапию. Нет данных о возможности выведения абакавира с помощью гемодиализа и перитонеального диализа.
Лекарственное взаимодействие: Результаты исследований in vitro и данные об основных путях метаболизма абакавира свидетельствуют о низкой вероятности лекарственных взаимодействий с участием абакавира. Абакавир не угнетает процессы метаболизма с участием фермента P450 3A4 системы цитохрома. В ходе исследований in vitro было установлено, что абакавир не взаимодействует с препаратами, которые метаболизируются ферментами CYP3A4, CYP2C9 или CYP2D6. В ходе клинических исследований не было выявлено усиления печеночного метболизма под действием препарата. Следовательно, маловероятно взаимодействие абакавира с антиретровирусными ингибиторами протеазы и другими препаратами, метаболизируемыми ферментами системы цитохрома P450.
Клинические исследования не выявили клинически значимых взаимодействий между абакавиром, зидовудином и ламивудином.
Этанол изменяет метаболизм абакавира, в результате чего AUC абакавира увеличивается приблизительно на 41%. Учитывая профиль безопасности абакавира, эти изменения можно считать клинически незначимыми. Абакавир не влияет на метаболизм этилового спирта.
В фармакокинетическом исследовании совместное назначение абакавира в дозе 600 мг 2 раза/сут и метадона приводило к снижению Cmax на 35% и увеличению времени ее достижения на 1 ч. При этом величина AUC не изменялась. Полагают, что эти данные не имеют клинического значения. В этом исследовании абакавир увеличивал средний системный клиренс метадона на 22%. Для большинства пациентов эти изменения не являются клинически значимыми, однако иногда может потребоваться дальнейшее увеличение дозы метадона.
Ретиноиды, например изотретиноин, инактивируются под воздействием алкогольдегидрогеназы. Взаимодействие с абакавиром возможно, однако специальных исследований не проводилось.
Показания: лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей (в составе комбинированной антиретровирусной терапии).
Противопоказания: повышенная чувствительность к компонентам препарата.
Беременность и лактация: В настоящее время не установлена степень безопасности применения абакавира при беременности. В экспериментальных исследованиях на лабораторных животных показано, что абакавир и/или его метаболиты могут проникать через плацентарный барьер. Абакавир оказывал токсическое действие на развитие эмбриона и плода только у крыс в дозах, токсичных для беременных самок (500 мг/кг массы тела и более). Эти дозы в 32−35 раз превышают терапевтические дозы для человека. К числу выявленных нарушений относились отеки и аномалии развития плода, резорбция, снижение массы тела плода и увеличение числа мертворожденных плодов. Доза, не оказывающая неблагоприятного влияния на пре- и постнатальное развитие, составляла 160 мг/кг массы тела в сут. Эта доза приблизительно в 10 раз превышает дозу для человека. Указанные изменения не были обнаружены у кроликов.
Исследование у крыс показало, что абакавир в дозах до 500 мг/кг не влиял на фертильность самцов и самок.
Результаты исследований у животных не всегда прогностичны для человека, поэтому абакавир следует назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.
Абакавир и его метаболиты проникают в молоко лактирующих крыс. Можно предположить, что они также проникают в грудное молоко кормящих женщин, но подтверждений этому в настоящее время нет. Данных по безопасности применения абакавира у детей младше 3 месяцев нет. Специалисты рекомендуют ВИЧ-инфицированным женщинам воздерживаться от грудного вскармливания во избежание заражения ребенка ВИЧ. Поэтому женщинам, принимающим абакавир, кормить ребенка грудью не рекомендуется.
Побочное воздействие: Аллергические реакции: в клинических исследованиях развивались приблизительно у 3% пациентов и в редких случаях приводили к летальному исходу. Симптомы, которые свидетельствовали о полиорганных/системных поражениях, обычно развиваются в течение первых 6 недель лечения препаратом (в среднем через 11 дней после начала лечения). Чаще всего проявляются лихорадкой, нарушениями со стороны пищеварительной системы (тошнотой, рвотой, диареей или болями в животе), сыпью, сонливостью и общим недомоганием. Также могут отмечаться миалгии, миолиз (редко), артралгии, отеки, одышка, кашель, боли в горле, головная боль, парестезии. При осмотре может выявляться лимфаденопатия, изредка — поражение слизистых оболочек (конъюнктивит и изъязвления слизистой оболочки полости рта), артериальная гипотензия. Сыпь вариабельна и в ряде случаев может отсутствовать; чаще сыпь бывает макуло-папулезной или уртикарной. Изменения лабораторных показателей включают повышение активности печеночных ферментов, КФК и креатинина, а также лимфопению. Имеются сообщения о развитии почечной недостаточности и анафилактических реакций.
В отношении многих других побочных эффектов не ясно, вызваны ли они Зиагеном, другими лекарственными препаратами или являются осложнениями самой ВИЧ-инфекции.
Следующие побочные эффекты могли быть связаны с приемом абакавира (большинство из них не требовали отмены препарата).
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея и снижение аппетита. Имеются сообщения о развитии панкреатита, однако связь с приемом абакавира не установлена.
Со стороны ЦНС: головная боль, сонливость, быстрая утомляемость
Другие: лихорадка, сыпь (не сопровождавшаяся системными проявлениями).
В клинических исследованиях изменения лабораторных показателей наблюдались редко; не отмечалось существенных различий в частоте изменения лабораторных показателей между пациентами основной и контрольной групп.
Общие указания: Реакции повышенной чувствительности развивались приблизительно у 3% пациентов, принимавших абакавир, и в редких случаях приводили к летальному исходу. Эти реакции проявляются симптомами, которые свидетельствуют о полиорганных поражениях, и, как правило, развиваются в течение первых 6 недель от начала терапии. Пациент должен быть проинформирован о том, что необходимо немедленно обратиться к врачу при появлении лихорадки, тошноты, рвоты, диареи или болями в животе, нарушений со стороны дыхательной системы (одышка, кашель, боли в горле). При подтверждении, что данное состояние вызвано реакциями повышенной чувствительности, Зиаген необходимо немедленно отменить. В последующем Зиаген никогда не следует назначать, т.к. наиболее тяжелые симптомы, в том числе угрожающая жизни артериальная гипотензия, возобновляются в течение нескольких часов и могут привести к летальному исходу.
Симптомы усиливаются при продолжении терапии абакавиром и обычно исчезают после отмены препарата. Факторы риска, предрасполагающие к развитию реакций повышенной чувствительности или определяющие их тяжесть, не установлены.
У некоторых пациентов реакции повышенной чувствительности первоначально расценивались как заболевания органов дыхания (пневмония, бронхит, фарингит) или гриппоподобные заболевания. Несвоевременная диагностика приводила к продолжению или возобновлению лечения препаратом, что вызывало развитие еще более тяжелых реакций или летальный исход. Поэтому при появлении симптомов заболеваний органов дыхания следует учитывать возможность развития подобных реакций.
Специальная карточка для пациентов с информацией о реакциях повышенной чувствительности вкладывается в упаковку Зиагена.
У ВИЧ-инфицированных пациентов (преимущественно женщин), принимавших антиретровирусные препараты из группы аналогов нуклеозидов в качестве монотерапии или в составе комплексной терапии, включающей абакавир, описаны редкие случаи молочно-кислого ацидоза и выраженной гепатомегалии с жировой дистрофией печени (в т.ч. с летальным исходом.) Следует соблюдать осторожность при лечении Зиагеном, особенно при наличии у пациентов факторов риска возникновения заболеваний печени. В случае появления клинических или лабораторных признаков молочно-кислого ацидоза или нарушения функции печени прием Зиагена следует прекратить.
Несмотря на прием Зиагена или других антиретровирусных препаратов, у пациентов могут развиваться инфекции, вызываемые условно-патогенными микроорганизмами, и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому пациенты должны находиться под постоянным наблюдением врачей, имеющих опыт лечения ВИЧ-инфекции. Пациентов следует проинформировать о том, что лечение антиретровирусными препаратами (в т.ч. абакавиром) не предотвращает риск передачи ВИЧ другим людям при половых контактах или переливании крови, поэтому пациенты должны соблюдать соответствующие меры предосторожности.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Нет данных, подтверждающих влияние абакавира на способность заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания.
Условия хранения: Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30[0]C. Срок годности — 2 года. Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
Зиаген отпускается по рецепту.
Состав и форма выпуска: Таблетки, покрытые оболочкой: в упаковке 60 шт.
1 таб.
абакавир (в форме сульфата)300 мг
{PRING}микрокристаллическая целлюлоза, натрия крахмала гликолат, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, опадрай желтый.
Раствор для приема внутрь: 240 мл во флаконе в комплекте с дозирующим шприцем и адаптером для шприца.
5 мл
абакавир (в форме сульфата)100 мг
{PRING}сорбитол, натрия сахарин, натрия цитрат, кислота лимонная, метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, пропиленгликоль, ароматизаторы с запахом банана и клубники, вода очищенная.