Бетаксолол в лечении глаукомы

Несмотря на прогресс офтальмологии, лечение глау­комы остается одной из важнейших проблем этой области медицины. Традиционно главное место в лечении глаукомы занимает медикаментозная терапия. Благодаря прогрессу фармакологии арсенал противоглаукомных средств значительно пополнился. Однако боль­шой выбор препаратов создает определенные трудности для практического врача: становится все сложнее разо­браться в огромном потоке научной и рекламной инфор­мации о новых лекарственных средствах. Настоящий об­зор имеет целью суммировать результаты наиболее важ­ных экспериментальных и клинических исследований, по­священных бетаксололу — одному из самых эффективных средств для лечения глаукомы.

Бетаксолол был впервые синтезирован фирмой Synthelabo для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Затем он начал применяться в офтальмологии в виде глаз­ных капель для лечения первичной открытоугольной глау­комы и глазной гипертензии. Производителем офтальмоло­гических лекарственных форм бетаксолола под коммерче­скими названиями «Бетоптик» и «Бетоптик С» является фирма Alcon (США). С точки зрения фармацевтики, Бетоп­тик и Бетоптик С представляют собой две различные лекар­ственные формы. Бетоптик является 0,5% водным раство­ром бетаксолола гидрохлорида. Бетоптик С является 0,25% офтальмологической суспензией бетаксолола гидро­хлорида. С точки зрения практического врача, эти два препарата взаимозаменяемы, поскольку их эффективность в плане гипотензивного действия и других эффектов одинако­вы. Одинаковая, несмотря на различную концентрацию, эффективность Бетоптика С (0,25% суспензии) по сравне­нию с Бетоптиком (0,5% водным раствором) обусловлена применением в Бетоптике С специальных полимерных тех­нологий, повышающих биодоступность препарата. По­мимо этого, использование особого полимерного носителя повышает комфортность использования препарата и умень­шает риск развития побочных эффектов.

По своим фармакологическим свойствам бетаксолол является избирательным блокатором f₁−адренорецепторов. Он не обладает внутренней симпатомиметической ак­тивностью и мембраностабилизирующим (местноанестезирующим) действием. Как и другие |3−блокаторы, от снижает внутриглазное давление (ВГД) за счет уменьше­ния продукции внутриглазной жидкости, однако точ­ные механизмы этого эффекта до сих пор не изучены окончательно. Помимо этого, наблюдается некоторое улучшение оттока водянистой влаги, хотя в большинстве исследований изменение оттока оказывается статистиче­ски недостоверным. Разные исследователи указывают примерно одинаковую эффективность бетаксолола в пла­не снижения ВГД. Независимо от лекарственной формы (Бетоптик или Бетоптик С), препарат снижает ВГД до не­обходимого уровня у 85−88% пациентов. Сравнивая гипотензивное действие бетаксолола и тимолола, исследо­ватели приводят разноречивые результаты. Одни считают, что он снижает ВГД слабее, чем тимолол, другие указы­вают на отсутствие статистически достоверной разницы в гипотензивном действии двух препаратов. Но и те, и другие сходятся во мнении, что бетаксолол превосходит тимолол по своей способности сохранять зрительные функции у больных глаукомой.

Впервые более выраженное, чем у тимолола, положи­тельное действие бетаксолола на поля зрения у больных глаукомой было отмечено в конце 80−х — начале 90−х го­дов, когда независимо друг от друга появилось несколько работ, подтверждающих это положение. Несмо­тря на то, что схемы построения эксперимента и методики обработки полученных данных в разных работах сущест­венно отличались друг от друга, авторы получили очень похожие результаты. Так, в работе Colignon-Brach прово­дилось сравнение действия бетаксолола и тимолола на ВГД и чувствительность сетчатки у больных с первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ) и глазной гипертензией в течение 2 лет. ВГД определялось с помощью тоно­метра Гольдмана, чувствительность сетчатки в централь­ном поле зрения (30°) — с помощью автоматизированного периметра Octopus. Было показано, что несмотря на более слабое гипотензивное действие бетаксолола по сравнению с тимололом, после 12 месяцев терапии средняя чувстви­тельность сетчатки у получавших его больных статисти­чески достоверно повысилась, тогда как у больных, полу­чавших тимолол, она снизилась. Продление исследования до четырех лет показало, что такая тенденция полностью сохраняется: средняя чувствительность сетчатки у боль­ных, получающих бетаксолол, статистически достоверно выше, чем у получающих тимолол.

С исследованием Colignon-Brach хорошо согласуются результаты еще одного четырехлетнего исследования, опубликованные в 1996 г. В этом исследовании также про­водилось сравнение действия бетаксолола и тимолола на ВГД и поля зрения у больных ПОУГ. Авторы указывают, что гипотензивный эффект бетаксолола несколько мень­ше, чем у тимолола, но эта разница статистически недосто­верна. И напротив, наблюдалась статистически достовер­ная разница в действии двух препаратов на среднюю чув­ствительность сетчатки (СЧС) на протяжении всех 4 лет наблюдения. СЧС в группе больных, получавших бетаксолол, увеличивалась в самом начале наблюдения и сохраня­лась выше исходного уровня до самого конца исследова­ния. В то же время в группе больных, получавших тимолол, СЧС снижалась после 18 месяца наблюдения и до конца исследования оставалась ниже исходного уровня. Интересно отметить, что в группе, получавшей тимолол, трем пациентам была выполнена трабекулэктомия вслед­ствие значительного сужения полей зрения на фоне ком­пенсации ВГД.

Исследования Tasindi, Colignon-Brach, Flammer, Kaiser и др. заставляют предположить, что несмотря на бо­лее слабое гипотензивное действие, бетаксолол обладает какими-то дополнительными свойствами, которые позво­ляют ему более эффективно сохранять зрительные функ­ции, чем тимолол. Однако ни одно из рассмотренных ис­следований не дает ответа на вопрос о том, какие же это свойства. В этой связи представляет интерес работа Turacli и et al. Авторы сопоставили гипотензивное действие бетаксолола, его влияние на поля зрения, кровоток в a. ophthalmica, a. retinalis centralis, aa. ciliares posteriores, измеренный ультразвуковым допплеровским мето­дом, уровень фибриногена плазмы крови и скорость оседа­ния эритроцитов. Исследование выявило, что наряду с улучшением результатов компьютерной периметрии, под действием бетаксолола уменьшается сосудистое сопротив­ление кровотоку в a.ophthalmica. Эти изменения оказались статистически достоверными. Кроме того, снизилось сосу­дистое сопротивление в центральной артерии сетчатки и задних цилиарных артериях (статистически недостовер­но). Авторы делают вывод, что положительное действие на поля зрения может быть обусловлено сосудистыми эф­фектами бетаксолола.

Данных литературы о сосудистых эффектах бетаксо­лола накоплено достаточно большое количество. В насто­ящем обзоре будут рассмотрены лишь наиболее важные работы. Действие бетаксолола на глазной кровоток и раз­личные сосуды глаза изучалось различными методами: пу­тем измерения пульсового глазного кровотока, с помо­щью ультразвукового допилера, в экспериментах in vitro. Суммируя результаты этих исследований, можно сделать следующие выводы. Во-первых, бетаксо­лол увеличивает скорость линейного кровотока в сосудах сетчатки и диска зрительного нерва (ДЗН). Во-вторых, бетаксолол расширяет мелкие артерии и артериолы сетчатки и ДЗН животных и человека. В совокупности это приводит к улучшению кровотока в сет­чатке и зрительном нерве, что является весьма актуаль­ным, так как у больных глаукомой микроциркуляция, как правило, нарушена.

Сосудорасширяющее действие бетаксолола невозмож­но объяснить, если рассматривать это вещество только как B-блокатор. Более того, традиционные B-блокаторы вызы­вают вазоспазм вследствие своего неселективного действия на B₂ рецепторы сосудов. Эта ситуация хорошо известна во внутренней медицине, и для неселективных B-блокаторов, назначаемых per os, вазоспазм является известным побоч­ным эффектом и противопоказанием для применения. Та­кие же данные получены и в офтальмологии. Так, при ин­сталляции в глаз неселективный B_1,2 адреноблокатор тимолол вызывает спазм артериол в экспериментах in vivo. Это противоречие легко разрешается данными ряда работ, показывающими, что бетаксолол обладает еще и свойства­ми блокатора кальциевых каналов. Как известно, кальций необходим для мышечного сокращения, в том числе и глад­кой мускулатуры сосудистой стенки. Он депонируется в саркоплазматическом ретикулуме и поступает в клетку из межклеточного пространства, в котором его концентрация значительно выше. Открывая или блокируя каналы, по ко­торым кальций входит в клетку, можно влиять на процесс мышечного сокращения. Поэтому препараты этой группы, такие как, например, нифедипин, давно используются в кардиологии для снижения артериального давления. Спо­собность бетаксолола проявлять свойства блокаторов каль­циевых каналов в офтальмологии показана на сосудах микроциркуляторного русла глаз у крыс, свиней, круп­ного рогатого скота и человека. Препарат препят­ствует входу кальция внутрь клетки и тем самым нарушает процесс мышечного сокращения. Это, в свою очередь, при­водит к расширению сосудов и улучшению микроциркуля­ции в тканях глаза. Важно отметить, что бетаксолол оказы­вает это действие в таких же концентрациях, в каких он на­ходится в тканях глазного дна при закапывании в терапев­тических дозах.

Способность бетаксолола блокировать вход кальция внутрь клетки обусловливает еще одно свойство этого препарата — его нейропротекторное действие. Под нейропротекцией понимают способность вещества защищать нейроны от воздействия повреждающих факторов. Услов­но ее можно разделить на прямую и непрямую (опосредо­ванную). К непрямой нейропротекции можно отнести любые воздействия, которые улучшают условия сущест­вования нервных клеток: снижение ВГД, улучшение кровотока и пр. Большой интерес представляет прямая нейропротекция, то есть воздействие вещества прямо на нейрон. Так, в иммуно-гистологических экспериментах показано, что бетаксолол предотвращает гибель ганглиозных клеток, вызванную ишемией у крыс, кроликов и приматов. Этот эффект обусловлен действием бетаксолола на L-тип кальциевых каналов и связан с метаболизмом возбуждаю­щих аминокислот, прежде всего глютамата.

Таким образом, суммируя данные литературы, можно сделать следующие выводы. Наряду с гипотензивным дей­ствием бетаксолол (Бетоптик и Бетоптик С) обладает свойствами блокатора кальциевых каналов. Это приводит к улучшению микроциркуляции сетчатки и диска зри­тельного нерва. В дополнение к этому, способность блоки­ровать вход кальция внутрь клетки обусловливает нейро­протекторное действие бетаксолола, которое проявляется в повышении устойчивости ганглиозных клеток к ише­мии. Все перечисленное объясняет высокую эффектив­ность бетаксолола в сохранении полей зрения у больных глаукомой  и позволяет рекомендовать бетаксолол (Бетоптик и Бетоптик С) для широкого применения у больных с первичной открытоугольной глаукомой, как средство выбора среди других В-блокаторов.