Фармакологическое действие: Противоопухолевый препарат алкилирующего действия. Является бифункциональным соединением. Процесс алкилирования состоит в ковалентном связывании образующихся из двух бис-2−хлорэтильных групп углеродных промежуточных соединений с 7−азотом гуанина в ДНК и перекрестном связывании двух спиралей ДНК, что приводит к нарушению репликации клеток.
В проспективном рандомизированном исследовании у детей с запущенной нейробластомой с применением высоких доз раствора Алкерана для инъекций было продемонстрировано значительное увеличение безрецидивной выживаемости по сравнению с пациентами, которые не получали консолидирующей терапии.
При парентеральном введении Алкерана как в качестве первоначальной терапии прогрессирующего рака яичников, так и для закрепления эффекта стандартной циторедуктивной химиотерапии, полная ремиссия достигалась максимально у 50% пациентов вне зависимости от того, проводилась терапия под защитой аутологичного костного мозга или нет.
При парентеральном введении Алкерана в высоких дозах как в качестве первоначальной терапии, так и для закрепления эффекта стандартной циторедуктивной химиотерапии, полная ремиссия достигалась максимально у 50% пациентов с множественной миеломой вне зависимости от того, проводилась терапия под защитой аутологичного костного мозга или нет.
Фармакокинетика: Всасывание
Фармакокинетика мелфалана при в/в введении в стандартных и высоких дозах соответствует би-экспоненциальной двухкамерной модели.
При проведении фармакокинетических исследований в группе пациентов, принимавших мелфалан внутрь в дозе 0.6 мг/кг, абсорбция препарата была крайне вариабельна. Определяемая концентрация в плазме достигалась от 0 до 336 минут. Сmax составляла от 70 до 630 нг/мл.
Распределение
После инфузии Алкерана в течение 2 мин в дозе 5−23 мг/м2 (эквивалентно приблизительно 0.1−0.6 мг/кг) 10 пациентам с раком яичников или множественной миеломой Vd в равновесном состоянии и Vd в центральной камере составляли в среднем 29.1[+−]13.6 л и 12.2[+−]6.5 л соответственно.
У 11 пациентов с запущенной злокачественной меланомой после регионарной перфузии нижней конечности в условиях гипертермии (39[0]С) в дозе 1.75 мг/кг T1/2 Vd в равновесном состоянии и Vd в центральной камере составляли в среднем 2.87[+−]0.8 л и 1.01[+−]0.28 л соответственно.
Метаболизм
Мелфалан биотрансформируется в печени с образованием метаболитов моногидроксимелфалан и дигидроксимелфалан, время достижения их максимальных концентраций составляло соответственно 60 мин и 105 мин.
Выведение
При приеме внутрь T1/2 составил 90[+−]57 мин; 11% от принятой дозы выводилось с мочой в течение 24 ч.
У 8 пациентов после однократного болюсного введения Алкерана в дозе 0.5−0.6 мг/кг T1/2 начальной и терминальной фазы составляли соответственно 7.7[+−]3.3 мин. и 108[+−]20.8 мин.
После инфузии Алкерана в течение 2 мин в дозе 5−23 мг/м2 (эквивалентно приблизительно 0.1−0.6 мг/кг) 10 пациентам с раком яичников или множественной миеломой T1/2 начальной и терминальной фазы составлял соответственно 8.1[+−]6.6 мин и 76.9[+−]40.7 мин, а клиренс — 342.7[+−]96.8 мл/мин.
У 15 детей и 11 взрослых при в/в введении Алкерана в высоких дозах (140 мг/м2) на фоне форсированного диуреза T1/2 начальной и терминальной фазы составлял в среднем 6.5[+−]3.6 мин и 41.4[+−]16.5 мин соответственно.
У 11 пациентов с запущенной злокачественной меланомой после регионарной перфузии нижней конечности в условиях гипертермии (39[0]С) в дозе 1.75 мг/кг T1/2 начальной и терминальной фазы составляли 3.6[+−]1.5 мин и 46.5[+−]17.2 мин соответственно, а клиренс — 55.0[+−]9.4 мл/мин.
Дозировка: Алкеран должен применяться только врачами, которые имеют опыт лечения злокачественных новообразований цитотоксическими препаратами.
Во время проводимой терапии следует регулярно контролировать картину периферической крови и при необходимости корректировать дозу препарата.
При множественной миеломе Алкеран назначается в/в в интермиттирующем режиме как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими цитотоксическими средствами, в диапазоне доз от 8 до 30 мг/м2 площади поверхности тела, с интервалами от 2 до 6 недель. В некоторые схемы лечения дополнительно включается преднизолон. При монотерапии Алкераном средняя доза составляет 0.4 мг/кг массы тела (16 мг/м2). Повторные введения проводятся с соответствующими интервалами (например, однократно каждые 4 недели) при условии восстановления за этот период показателей периферической крови. При применении в режиме высокодозной терапии препарат вводят однократно в дозе от 100 до 200 мг/м2 площади поверхности тела (приблизительно от 2.5 до 5.0 мг/кг массы тела). После применения препарата в дозах, превышающих 140 мг/м2, необходима пересадка аутологичного костного мозга. В связи с возможностью развития выраженной миелосупрессии после введения высоких доз Алкерана лечение должно проводиться только опытными специалистами в специализированных центрах. Средняя доза Алкерана для приема внутрь составляет 0.15 мг/кг/сут в несколько приемов в течение 4 дней. Интервал между курсами составляет 6 недель. Продолжение лечения более 1 года у пациентов, отвечающих на проводимую терапию, вероятно, не приводит к улучшению результатов лечения.
В случае почечной недостаточности доза препарата должна быть уменьшена на 50%.
При аденокарциноме яичников Алкеран применяют в/в в качестве монотерапии в дозе 1 мг/кг (приблизительно 40 мг/м2) с интервалом в 4 недели. При применении в составе комбинированной цитотоксической терапии рекомендуемые дозы составляют от 0.3 до 0.4 мг/кг массы тела (от 12 до 16 мг/м2 площади поверхности тела) с интервалом в 4−6 недель. Внутрь препарат назначают из расчета 0.15 мг/кг массы тела (6 мг/м2 площади поверхности тела) в сутки в течение 5 дней с интервалом в 6 недель.
При злокачественной меланоме Алкеран применяют в виде гипертермической регионарной перфузии в качестве адьювантной терапии на ранней стадии заболевания, а также в качестве паллиативного лечения на поздних стадиях, но только при локализованной форме. Доза препарата определяется принятой методикой и схемой терапии.
При саркоме мягких тканей Алкеран применяют в виде гипертермической регионарной перфузии при локализованной форме саркомы мягких тканей, обычно в комбинации с хирургическим лечением, на всех стадиях заболевания. Алкеран также назначается в сочетании с актиномицином D. Доза препарата определяется принятой методикой и схемой терапии.
При запущенной нейробластоме у детей Алкеран применяют в/в в дозах от 100 до 240 мг/м2 площади поверхности тела (иногда дозу вводят в 3 приема в течение трех последовательных дней), как в режиме монотерапии, так и в комбинации с лучевой или цитостатической химиотерапией под защитой аутологичного костного мозга.
При запущенной карциноме молочной железы Алкеран назначают внутрь в суточной дозе из расчета 0.15 мг/кг или 6 мг/м2 в течение 5 дней с интервалами в 6 недель.
При истинной полицитемии для индукции ремиссии средняя доза составляет внутрь 6−10 мг/сут в течение 5−7 дней, затем 3−4 мг до достижения эффекта. Доза препарата при поддерживающей терапии составляет 2−6 мг в неделю.
Алкеран часто используют в стандартных дозах у лиц пожилого возраста, однако специальной информации по применению препарата у пациентов этой возрастной группы нет. Опыт применения высоких доз Алкерана у пациентов пожилого возраста ограничен. Поэтому перед применением Алкерана в режимах высокодозной терапии у пациентов пожилого возраста следует убедиться в адекватности общего состояния и функции внутренних органов.
При нарушении функции почек клиренс Алкерана снижается. В тех случаях, когда раствор Алкерана для инъекций применяется в стандартных дозах (8−40 мг/м2 площади поверхности тела), у пациентов с умеренной или выраженной почечной недостаточностью рекомендуется уменьшить первоначальную дозу на 50%, а в последующем подбирать дозу в зависимости от степени угнетения функции костного мозга.
В тех случаях, когда раствор Алкерана в режимах высокодозной терапии (100- 240 мг/м2 площади поверхности тела), необходимость снижения дозы зависит от степени нарушения функции почек, от того, осуществляется ли инфузия аутологичных стволовых клеток костного мозга, и от лечебных целей. При умеренной и выраженной почечной недостаточности (клиренс ЭДТА составляет 30−50 мл/мин) дозу препарата снижают на 50%. Также необходимо вводить достаточное количество жидкости и проводить форсированный диурез. Пациентам с более тяжелой степенью нарушения функции почек (клиренс ЭДТА менее 30 мл/мин) назначать высокие дозы Алкерана не рекомендуется.
Таблетки Алкерана проглатывают целиком; их нельзя дробить.
Правила приготовления раствора для инъекций
Раствор готовится при комнатной температуре путем смешивания лиофилизированного порошка с растворителем, который прилагается к флакону с Алкераном.
Во флакон с лиофилизированным порошком следует добавить 10 мл растворителя (одномоментно) и энергично встряхивать до полного растворения. Полученный раствор содержит 5 мг безводного мелфалана в 1 мл и имеет pH около 6.5.
Раствор для инъекций имеет ограниченную стабильность и должен быть приготовлен непосредственно перед применением; его нельзя хранить в холодильнике, т.к. при этом образуется осадок. Неиспользованный раствор следует уничтожить.
Правила введения раствора для инъекций
Раствор для инъекций применяется только для в/в введения, за исключением случаев, когда показано проведение регионарной артериальной перфузии.
Раствор вводится в/в медленно через специальный закрывающийся доступ в инфузионной системе на фоне быстрой инфузии другого раствора.
Если такое введение в инфузионную систему невозможно, раствор Алкерана разводят в любой емкости для инфузии, используя только 0.9% раствор натрия хлорида для инъекций. Нельзя смешивать с инфузионными растворами, содержащими декстрозу.
Стабильность раствора Алкерана для инъекций снижается при его дальнейшем разведении в инфузионном растворе, а также при повышении температуры окружающей среды. При комнатной температуре (приблизительно 25[0]С) общее время от момента приготовления раствора Алкерана для инъекций до завершения его инфузии не должно превышать 1.5 ч.
Если в приготовленном или разбавленном растворе Алкерана появится помутнение или кристаллизация, его следует уничтожить.
Необходимо соблюдать осторожность во избежание возможного введения Алкерана не в вену, а в окружающие ткани. В случае затрудненного доступа к периферическим венам следует рассмотреть возможность введения препарата в центральные вены. Введение препарата через центральные вены рекомендуется в тех случаях, когда Алкеран назначается в высоких дозах, вне зависимости от того, производится или нет аутологичная трансплантация костного мозга.
При использовании препарата для регионарной артериальной перфузии применяемая методика зависит от выбранной схемы терапии.
Передозировка: Симптомы: тошнота, рвота, диарея (иногда геморрагического типа). Основное токсическое действие мелфалана заключается в подавлении функции костного мозга с развитием лейкопении, тромбоцитопении и анемии.
Лечение: при необходимости проводят общую поддерживающую терапию совместно с переливанием компонентов крови и тромбоцитарной массы; следует решить вопрос о госпитализации пациента, назначении антибактериальной терапии и применении гемопоэтических факторов роста. Специфического антидота не существует. Необходимо тщательно контролировать гематологические показатели в течение не менее 4 недель, пока не будет отмечено признаков их нормализации.
Лекарственное взаимодействие: В/в введение высоких доз мелфалана одновременно с назначением налидиксовой кислоты приводило к летальному исходу у детей вследствие развития геморрагического энтероколита.
У пациентов, которым перед трансплантацией костного мозга вводили высокие дозы мелфалана в/в и в последующем назначали циклоспорин с целью предотвращения реакции «трансплантат против хозяина», описаны случаи развития почечной недостаточности.
Показания: локализованная форма злокачественной меланомы конечностей и локализованная форма саркомы мягких тканей конечностей (для проведения регионарной артериальной перфузии);
множественная миелома (для в/в введения как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими цитотоксическими препаратами, при проведении высокодозной терапии и для приема внутрь);
прогрессирующий рак яичников (для в/в введения как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими цитотоксическими препаратами и для приема внутрь);
запущенная нейробластома у детей (для в/в введения при проведении высокодозной терапии под защитой аутологичного костного мозга применялся как в виде монотерапии, так и в комбинации с лучевой терапией и/или другими цитотоксическими препаратами, для закрепления эффекта стандартной терапии);
истинная полицитемия (для приема внутрь);
рак молочной железы (в качестве монотерапии или в составе комбинированной цитостатической терапии, адъювантная химиотерапия после оперативного лечения).
Противопоказания: повышенная чувствительность к препарату.
Беременность и лактация: Препарат не рекомендуют применять в I триместре беременности. При применении во II и III триместрах следует соотнести предполагаемую пользу для матери и потенциальный риск для плода. При необходимости назначения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
Как и при применении любых цитотоксических препаратов, при лечении Алкераном пациентам детородного возраста следует применять надежные методы контрацепции.
Возможное тератогенное действие Алкерана не изучено. В связи с мутагенными свойствами препарата и его структурным сходством с известными тератогенными веществами предполагают, что мелфалан способен вызывать врожденные дефекты у детей, родившихся у пациентов, которым проводилось лечение этим препаратом.
Побочное воздействие: Со стороны системы кровообращения: наиболее часто – лейкопения, тромбоцитопения.
Со стороны пищеварительной системы: при применении Алкерана в стандартных дозах редко — стоматит. При применении высокодозной терапии (под защитой аутологичного костного мозга) диарея, рвота и стоматит являются дозолимитирующими факторами токсичности.
Аллергические реакции: как после введения первой дозы, так и при последующем лечении редко — крапивница, отек, сыпь и анафилактический шок (главным образом при в/в введении Алкерана); в редких случаях остановка сердца ассоциировалась с данными реакциями. Изредка — макуло-папулезная сыпь, зуд.
Прочие: в отдельных случаях — легочный фиброз с летальным исходом, гемолитическая анемия, алопеция (нехарактерная при введении препарата в стандартных дозах). Приблизительно у 2/3 пациентов с гемобластозами, получавших Алкеран в высоких дозах путем введения в центральные вены, описано субъективное преходящее ощущение жара и/или покалывания.
Общие указания: Алкеран является цитотоксическим средством и предназначен для использования только под контролем врачей, имеющих опыт применения подобных препаратов.
Учитывая известный риск, возникающий при лечении препаратом, и необходимость вспомогательной терапии, применение раствора Алкерана в высоких дозах должно проводиться в специализированных центрах, имеющих соответствующие условия, и только опытными специалистами. У пациентов, получающих высокие дозы Алкерана, необходимо решить вопрос о профилактическом назначении антибактериальных средств, использовании при необходимости препаратов компонентов крови и поддержании обильного диуреза непосредственно после введения Алкерана (путем применения гидратации и форсированного диуреза).
Перед введением высоких доз Алкерана следует убедиться в адекватности общего состояния пациента и функции внутренних органов. При использовании Алкерана следует выполнять рекомендации по применению цитотоксических препаратов.
Раствор Алкерана в случае попадания его в окружающие сосуд ткани может приводить к локальному повреждению тканей.
Алкеран следует применять с осторожностью у пациентов, недавно прошедших курс лучевой терапии или химиотерапии, в связи с возможностью усиления токсического действия на костный мозг.
У пациентов с почечной недостаточностью возможно подавление функции кроветворения на фоне уремии.
У пациентов с миеломой и нарушением функции почек на ранних этапах лечения мелфаланом наблюдалось временное выраженное повышение уровня мочевины крови.
Мелфалан угнетает функцию яичников у женщин в пременопаузе, приводя к аменорее у значительного количества пациенток. По данным исследований у животных, мелфалан может оказывать неблагоприятное действие на сперматогенез. Поэтому допускается, что мелфалан может вызывать временную или стойкую стерильность у пациентов мужского пола.
У пациентов, которым проводилось лечение мелфаланом, были отмечены хромосомные аберрации.
Мелфалан, как и другие алкилирующие средства, может оказывать лейкозогенное действие у человека. Имеются сообщения о развитии острого лейкоза после длительного лечения мелфаланом таких заболеваний как амилоидоз, злокачественная меланома, множественная миелома, макроглобулинемия, синдром холодовой гемагглютинации и рак яичников. Было показано, что у пациентов с раком яичников применение алкилирующих средств, включая мелфалан, значительно повышало заболеваемость острым лейкозом по сравнению с пациентами, которым не проводилось лечение алкилирующими препаратами. При решении вопроса о назначении мелфалана следует сопоставить риск проявления лейкозогенного действия и потенциальный терапевтический эффект препарата.
Контроль лабораторных показателей
Необходимо регулярно контролировать гематологические показатели во избежание возможного развития выраженной миелосупрессии и риска необратимой аплазии костного мозга. Количество клеток крови может продолжать снижаться и после отмены препарата, поэтому при первых признаках чрезмерного снижения количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение должно быть временно прекращено.
Использование в педиатрии
Раствор Алкерана для инъекций в высоких дозах под защитой аутологичного костного мозга применяется у детей с нейробластомой.
Алкеран в стандартных дозах показан детям лишь в редких случаях, поэтому данные по рекомендуемым дозам не могут быть приведены.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Данных о влиянии Алкерана на способность к занятиям потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания, нет.
Условия хранения: Препарат следует хранить в защищенном от света, недоступном для детей месте при температуре не выше 30[0]С. Срок годности — 3 года. Не использовать препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Неиспользованный раствор для инъекций следует уничтожить в соответствии с правилами утилизации цитотоксических препаратов.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.
Состав и форма выпуска: Таблетки: в упаковке 25 шт.
1 таб.
мелфалан2 мг
-«-5 мг
Лиофилизированный порошок для инъекций: в ампулах в комплекте с растворителем.
1 амп.
мелфалан50 мг