Циклоспорин в иммунносупрессивной терапии увеитов.

     По современным представлениям в патогенезе увеитов различной этиологии ведущее значение принадлежит иммунным факторам, связанным с формированием тканеспецифических аутоиммунных реакций  и межорганной аутоиммуннизации. В связи с этим основное место в медикаментозном лечении увеитов занимают иммуносупрессивные препараты. Следует отметить, что для успешного лечения увеитов важное значение имеет  выбор  препарата, доза и длительность его применения, выраженность побочных эффектов и способы применения при различной локализации и   степени  тяжести воспалительного процесса.

      На сегодняшний день основное место  в терапии увеитов занимают кортикостероиды (КС), обладающие выраженным противовоспалительным и иммуносупрессивным действием. Более  чем 50−летний опыт применения  КС в офтальмологии,  в том числе в терапии увеитов, показал, что они являются универсальными противовоспалительными препаратами, влияя на все звенья патогенеза увеитов, оказывая выраженный  местный и системный лечебный эффект.

       В последние годы   распространение  при тяжелых  неинфекционных и системных панувеитах  получает лечение ударными дозами КС- пульстерапия. С этой целью внутривенно капельно (в 400−500 мл физ. р-ра) вводится метипред в дозе 500−1000 мг по различным схемам:  ежедневно   в течение 3−4 дней или через день  при двукратном снижении дозировок в течение 1−3−х недель с последующим переходом на таблетированные формы КС  в дозе 0,5−0,25 мг/кг 24 часа. Высокие дозы КС оказывают быстрый  противовоспалительный эффект, способствуя  рассасыванию в начальной стадии экссудативных очагов  и в последующем  формированию пролиферативных изменений. Применение пульс терапии при увеитах в определенной степени способствует улучшению их прогноза  и  сокращению длительности лечения. Широкое  использование КС при данных заболеваниях изменило их клиническое течение, привело к снижению   тяжелых исходов и постувеальных осложнений. Однако,  по-прежнему серьезным остается вопрос  о выраженном побочном действии КС, особенно  при  длительном лечении, о развитии стероидорезистентности и стероидозависимости. В связи с этим  настоящее время  большие надежды возлагаются на  применение в  лечении увеитов  селективных иммуносупрессивных препаратов, к которым  прежде всего  относится  Циклоспорин А  (ЦА).  Он  представляет собой циклический полипептид, выделенный впервые в 1970 году  из штаммов плесневых грибов. Обладая слабой противогрибковой активностью, основное  влияние ЦА  оказывает на иммунную систему. В отличие от классических иммуносупрессантов, он не оказывает общего цитотоксического действия, а избирательно действует  на отдельные звенья иммунного ответа, прежде всего, активность Т-хелперов, продукцию ИЛ- 2, цитотоксических Т-клеток,  подавляя в итоге преимущественно клеточные иммунные реакции.

       Известны два препарата ЦА — Сандиммун и Сандиммун Неорал (фирма Novartis, Pharma, Швейцария ).  Сандиммун  Неорал представляет собой микроэмульсионную лекарственную форму с улучшенными фармакокинетическими показателями. Выпускается в виде желатиновых капсул, содержащих по 25, 50 и 100 мг препарата и во флаконах по 50 мл, содержащих по 100 мг ЦА в каждом флаконе. После перорального приема ЦА максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1−3 часа и двукратный прием препарата с 12 – часовым интервалом достаточен для поддержания его в крови в терапевтической концентрации. По сравнению с другими иммуносупрессивными препаратами ЦА дает значительно меньше побочных действий, которые, как правило, обратимы при снижении дозировок. Чаще всего побочные эффекты  проявляются при применении больших доз ЦА — до 10−15 мг/кг / 24 часа. Специфическим  осложнением   терапии ЦА является  нефротоксичность, которая приводит к увеличению уровня креатинина в сыворотке крови. Среди других побочных эффектов возможны   гипертензия, гипертрихоз, гиперплазия десен, тремор, головная боль, которые обычно проходят   после  отмены препарата.

      Опыт применения ЦА, начиная с 1983 года, при лечении тяжелых задних увеитов или  панувеитов – при болезни Бехчета, синдроме Фогт-Койанаги- Харада, симпатической офтальмии и др. показал его эффективность  почти у 50% больных со  стероидорезистентныи формами. Первоначально ЦА применяли в высоких дозах- 10 мг/кг/24 часа, что сопровождалось развитием у ряда больных осложнений. В связи с этим  в последующем ЦА стали применять в более низких дозах, не превышающих 4−5 мг/кг/24часа, что способствовало  снижению частоты побочных эффектов.

     Судя на публикациям, наибольший опыт применения ЦА при лечении увеитов  накоплен нашем институте    при лечении тяжелых панувеитов и задних увеитов  у взрослых и детей — при болезни Бехчета, идиопатических увеитах, синдроме Фогт-Койанаги-Харада,  увеитах ревматической этиологии, симпатической офтальмии и др.  стероидорезистентных  неинфекционных увеитах ( Ермакова Н.А.,1996, Танковский В.Э.,1999,КатаргинаЛ.А.., 2000), свидетельствующий о положительном эффекте у 2/3  больных  при раннем назначении.

      Мы применяли  ЦА у 6 больных с симпатическим панувеитом. Сандиммун  назначали в средних дозах – начальная доза  составила 3,0−3.5 мг/кг/24 часа. Давность воспалительного процесса колебалась от 2- мес. до 3−х лет.  Имеющийся у нас опыт применения у  6 больных с тяжелыми стероидорезистентными или стероидозависимыми формами симпатического панувеита свидетельствует об эффективности использования ЦА в данной группе больных.

      На основании собственного опыта применения и имеющихся  отечественных и  зарубежных публикаций можно было бы определить   тактику  назначения ЦА при увеитах. Показаниями к назначению ЦА служат тяжелые неинфекционные увеиты и панувеиты  или часто рецидивирующие  стреоидорезистентные увеиты. ЦА назначается в дозе 3,0 – 3,5 мг/кг/ 24 часа с контролем уровня креатинина через каждые 2−4 недели. Как правило, в начальной стадии проводится комбинированное лечение в сочетании с КС в дозе 0,5 мг/кг 24 часа. При положительном эффекте  лечение продолжается в течение 3−6 мес. с постепенным снижением дозы КС и последующим переходом на монотерапию  в течение нескольких месяцев. Средняя  продолжительность лечения обычно составляет от 6 до 24 мес.  При клинической ремиссии  осуществляется снижение  дозировок в среднем на 0,5мг/кг/24 часа через каждые 2−2,5 мес.
        Наш опыт применения ЦА а также обзор литературных данных показывают,  что ЦА является эффективным иммуносупрессивным препаратом,  практически безопасным при использовании умеренных дозировок, расширяющим возможности патогенетического лечения задних форм  увеитов.