Фармакологическое действие: Недеполяризующий миорелаксант средней продолжительности действия, является производным бензилизохинолина. Цисатракурий безилат связывается с холинергическими рецепторами двигательных окончаний и выступает в роли антагониста действия ацетилхолина, вызывая конкурентную блокаду нервно-мышечной передачи. Этот эффект быстро устраняется антихолинэстеразными средствами типа неостигмина и эдрофония.
Цисатракурий безилат вызывает паралич дыхательных мышц, а также других скелетных мышц, однако не оказывает влияния на сознание и порог болевой чувствительности.
Цисатракурий безилат не обладает существенными ваголитическими или ганглиоблокирующими свойствами. Соответственно Нимбекс не оказывает клинически значимого действия на ЧСС и не устраняет брадикардию, развивающуюся под действием многих средств для анестезии или под влиянием стимуляции блуждающего нерва во время операций.
ED95 (доза, необходимая для подавления сокращения приводящей мышцы большого пальца при стимуляции локтевого нерва на 95%) цисатракурия безилата составляет 50 мкг/кг во время анестезии с применением опиоидных анальгетиков (тиопентон/фентанил/мидазолам).
ED95 цисатракурия безилата у детей во время анестезии галотаном составляет 40 мкг/кг.
В экспериментальных исследованиях на животных при высокой концентрации лауданозина (метаболита цисатракурия безилата) наблюдалась гипотония, а у некоторых видов — возбуждение головного мозга. Однако нет сведений о том, что лауданозин дает такие эффекты у человека, даже после длительной инфузии цисатракурия безилата больным отделений интенсивной терапии (ОИТ) с недостаточностью функций органов.
Фармакокинетика: Некомпартментная фармакокинетика цисатракурия безилата не зависит от дозы (в диапазоне доз от 100 мкг/кг до 200 мкг/кг). Моделирование популяционной фармакокинетики подтверждает эти данные и позволяет их распространить на дозы до 400 мкг/кг.
Метаболизм
Цисатракурий безилат метаболизируется в организме при физиологических значениях рН и температуры путем элиминации Хофманна (химический процесс) с образованием лауданозина и моночетвертичного акрилатного метаболита. Последний подвергается гидролизу под действием неспецифических эстераз плазмы с образованием моночетвертичного алкогольного метаболита. Метаболиты не обладают миорелаксирующей активностью.
Выведение
Выведение цисатракурия безилата является в основном органонезависимым, однако печень и почки являются первичными путями клиренса его метаболитов.
В таблице приведены параметры фармакокинетики Нимбекса в дозах 100 мкг/кг и 200 мкг/кг у здоровых взрослых хирургических пациентов.
ПараметрыДиапазон средних значений
Плазменный клиренс4.7−5.7 мл/мин/кг
Объем распределения в равновесном состоянии121−161 мл/кг
T1/222−29 мин
Фармакокинетика цисатракурия безилата при инфузии Нимбекса и его однократном введении в виде болюса сходная.
У терапевтически здоровых взрослых хирургических пациентов, которые получали Нимбекс в начальной дозе 100 мкг/кг в виде болюса, а затем в виде инфузии для поддержания подавления Т1a (период, который требуется для супрессии и спонтанного восстановления одиночного сокращения, а также первого компонента реакции приводящей мышцы большого пальца после супрамаксимальной электрической стимуляции локтевого нерва) на уровне 89−99%, средний клиренс цисатракурия безилата составлял 6.9 мл/кг/мин, а T1/2 — 28 мин. Характер выведения после инфузии Нимбекса не зависел от длительности инфузии и был сопоставимым с таковым после однократного введения в виде болюса.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Клинически значимых различий фармакокинетики цисатракурия безилата у пожилых и молодых взрослых людей нет. В сравнительном исследовании плазменный клиренс не зависел от возраста. Незначительные различия объема распределения (+17%) и T1/2 (+4 мин) не влияли на характер выведения.
Клинически значимых различий фармакокинетики цисатракурия безилата у больных с терминальной стадией почечной недостаточности и здоровых взрослых людей нет. В сравнительном исследовании статистически достоверных или клинически значимых различий параметров фармакокинетики цисатракурия безилата не выявлено. Характер выведения цисатракурия безилата не менялся при наличии почечной недостаточности.
Клинически значимых различий фармакокинетики цисатракурия безилата у больных с терминальной стадией заболевания печени и здоровых взрослых нет. В сравнительном исследовании у больных, которым проводилась трансплантация печени, и здоровых людей выявлены небольшие различия объема распределения (+21%) и плазменного клиренса (+16%), в то время как T1/2 цисатракурия безилата не отличался. Характер выведения цисатракурия безилата не менялся.
Фармакокинетические параметры у пациентов отделений интенсивной терапии (ОИТ), получавших длительные инфузии Нимбекса, сопоставимы с фармакокинетикой здоровых взрослых хирургических пациентов, которым препарат вводили в виде инфузии или однократно в виде болюса. Средний клиренс цисатракурия безилата составил 7.5 мл/кг/мин, T1/2 — 27 мин. Характер выведения цисатракурия безилата у таких пациентов не зависит от длительности инфузии.
Концентрации метаболитов цисатракурия безилата у больных с недостаточностью функций органов выше, чем у здоровых хирургических пациентов.
Дозировка: При применении Нимбекса рекомендуется мониторирование нервно-мышечной функции с целью определения необходимой индивидуальной дозы. Изменения нервно-мышечной функции под влиянием препарата характеризуются периодом, который требуется для супрессии и спонтанного восстановления одиночного сокращения, а также первого компонента реакции приводящей мышцы большого пальца после супрамаксимальной электрической стимуляции локтевого нерва (T1a).
Взрослым для интубации трахеи рекомендуемая доза Нимбекса при введении в виде болюса составляет 150 мкг/кг. Эта доза создает оптимальные условия для интубации в течение 120 сек после инъекции. При введении препарата в более высоких дозах нервно-мышечная блокада наступает быстрее.
Для поддержания миоплегии Нимбекс применяют в поддерживающей дозе, которая составляет 30 мкг/кг. Эта доза обеспечивает сохранение дополнительной клинически эффективной нервно-мышечной блокады в течение примерно 20 мин во время анестезии опиоидами или пропофолом. Дальнейшее введение препарата в поддерживающей дозе не приводит к нарастающему увеличению длительности эффекта.
Скорость спонтанного восстановления после нервно-мышечной блокады не зависит от введенной дозы Нимбекса. Во время анестезии опиоидами или пропофолом среднее время восстановления от 25 до 75% и от 5 до 95% составляет примерно 13 и 30 мин соответственно.
Нервно-мышечная блокада, развивающаяся при введении Нимбекса, легко обратима под действием антихолинэстеразных средств в стандартных дозах. Среднее время восстановления от 25 до 75% и до полного восстановления составляет примерно 4 и 9 мин соответственно после введения антихолинэстеразного препарата.
У детей в возрасте от 1 мес до 12 лет продолжительность клинически эффективной блокады при введении Нимбекса меньше, а спонтанное восстановление происходит быстрее, чем у взрослых при сходной анестезии. Выявлены незначительные различия показателей фармакодинамики Нимбекса у детей в возрасте 1−11 мес и у детей в возрасте 1−12 лет.
Для интубации трахеи рекомендуемая начальная доза Нимбекса, как и у взрослых, составляет 150 мкг/кг, препарат вводят быстро (в течение 5−10 сек). При этой дозе создаются оптимальные условия для интубации в течение 120 сек после инъекции. Для обеспечения нервно-мышечной блокады меньшей продолжительности рекомендуемая начальная доза Нимбекса составляет 100 мкг/кг; в этом случае адекватные условия для интубации трахеи создаются в течение 120−150 сек после введения препарата. Галотан может увеличивать продолжительность клинически эффективного нервно-мышечной блокады, индуцированной Нимбексом, максимально на 20%. Информации о применении Нимбекса у детей во время анестезии изофлураном или энфлураном нет, однако можно ожидать, что данные средства для ингаляционного наркоза также способны увеличивать продолжительность клинически эффективной нервно-мышечной блокады, индуцированной Нимбексом, максимально на 20%.
Для поддержания миоплегии Нимбекс применяют в поддерживающих дозах. При анестезии галотаном Нимбекс в дозе 20 мкг/кг обеспечивает дополнительную клинически эффективной нервно-мышечной блокады продолжительностью приблизительно 9 мин.
Во время анестезии опиоидами или галотаном среднее время восстановления от 25 до 75% и от 5 до 95% составляет приблизительно 11 мин и 25 мин соответственно.
Нервно-мышечная блокада, развивающаяся при введении Нимбекса, легко обратима под действием антихолинэстеразных средств в стандартных дозах. Среднее время восстановления от 25% до 75% и до полного клинического восстановления составляет примерно 2 мин и 5 мин соответственно после введения антихолинэстеразного препарата.
Взрослым и детям в возрасте от 2 до 12 лет для поддержания миоплегии Нимбекс можно вводить в виде инфузии. Для восстановления T1a супрессии на 89−99% после появления признаков спонтанного восстановления рекомендуемая начальная скорость инфузии составляет 3 мкг/кг/мин (180 мкг/кг/ч). После начального периода стабилизации нервно-мышечной блокады для ее поддержания в большинстве случаев скорость инфузии должна составлять 1−2 мкг/кг/мин (60−120 мкг/кг/ч).
При введении Нимбекса во время анестезии изофлураном или энфлураном может потребоваться снижение скорости инфузии на 40%.
Скорость инфузии зависит от концентрации цисатракурия безилата в растворе для инфузии, необходимой степени нервно-мышечной блокады и массы тела больного.
В таблице приведены значения скорости инфузии неразбавленного раствора Нимбекса (мл/ч) в зависимости от массы тела пациента и дозы препарата.
Масса тела (кг)Доза (мкг/кг/мин)~
11.523
200.60.91.21.8
702.13.24.26.3
10034.569
Непрерывное введение Нимбекса не сопровождается нарастающим увеличением или снижением нервно-мышечной блокады.
После прекращения инфузии Нимбекса спонтанное восстановление нервно-мышечной блокады происходит со скоростью, сопоставимой с таковой после однократного введения препарата в виде болюса.
Во время операций аортокоронарного шунтирования Нимбекс вводят в виде болюса в дозах до 100 мкг/кг, что не сопровождалось клинически значимыми изменениями функций сердечно-сосудистой системы.
В комбинации с седативными средствами для обеспечения ИВЛ в ОИТ Нимбекс можно вводить в виде болюса и/или инфузии. Для взрослых рекомендуемая начальная скорость инфузии Нимбекса составляет 3 мкг/кг/мин. Необходимая доза варьирует в широких пределах, со временем ее можно увеличивать или уменьшать. В клинических исследованиях средняя скорость инфузии составляла 3 мкг/кг/мин.
Среднее время полного спонтанного восстановления после длительной (до 6 дней) инфузии Нимбекса у больных ОИТ составляет около 50 мин. Восстановление после инфузии Нимбекса у больных ОИТ не зависит от длительности инфузии.
У пациентов с миастенией и другими формами нервно-мышечных заболеваний, при которых значительно повышена чувствительность к недеполяризующим миорелаксантам, рекомендуемая начальная доза Нимбекса не должна превышать 20 мкг/кг.
Передозировка: Симптомы. При передозировке ожидаемые симптомы обусловлены длительным параличом скелетной и дыхательной мускулатуры и его последствиями.
Лечение. Для восстановления адекватного спонтанного дыхания очень важно поддерживать вентиляцию легких и оксигенацию крови. Нимбекс не влияет на сознание, поэтому пациент должен находиться под воздействием седативных средств. При появлении признаков спонтанного восстановления его можно ускорить путем введения антихолинэстеразных средств.
Лекарственное взаимодействие: Действие Нимбекса усиливается при сочетанном применении со средствами для анестезии (в т.ч. с энфлураном, изофлураном, галотаном, кетамином); другими недеполяризующими миорелаксантами; антибиотиками (в т.ч. с аминогликозидами, полимиксинами, спектиномицином, тетрациклинами, линкомицином и клиндамицином); антиаритмическими средствами (в т.ч. с пропранололом, блокаторами кальциевых каналов, лидокаином, прокаинамидом и хинидином); диуретиками (в т.ч. с фуросемидом, и, возможно, тиазидами, маннитолом и ацетазоламидом); солями магния; солями лития; ганглиоблокирующими средствами (в т.ч. триметафаном, гексаметонием).
В редких случаях различные антибиотики, бета-адреноблокаторы (пропранолол, окспренолол), антиаритмические средства (прокаинамид, хинидин), антиревматические средства (хлорохин, D-пеницилламин), триметафан, хлорпромазин, стероиды, фенитоин и литий могут вызывать нарастание или проявление латентной myasthenia gravis или на самом деле вызывают миастенический синдром; в результате может наблюдаться повышенная чувствительность к Нимбексу.
Действие Нимбекса уменьшается в случаях предшествующего длительного применения фенитоина или карбамазепина.
Предшествующее применение суксаметония не оказывает влияния на длительность нервно-мышечной блокады после введения Нимбекса в виде болюса и не требует изменения скорости инфузии препарата. Введение суксаметония с целью увеличения длительности действия недеполяризующих миорелаксантов может привести к длительной или сложной блокаде, которую бывает трудно устранить с помощью антихолинэстеразных средств.
Фармацевтическое взаимодействие
Разведенный раствор Нимбекса физически и химически стабилен в течение по крайней мере 12 ч при температуре 5[0]C и в концентрациях 1−2 мг/мл при температуре 25[0]C в следующих растворах (в контейнерах из поливинилхлорида или полипропилена): раствор натрия хлорида (0.9 вес./об.%) для в/в введения; раствор глюкозы (5 вес./об.%) для в/в введения; раствор натрия хлорида (0.18 вес./об.%) и глюкозы (4 вес./об.%) для в/в введения; раствор натрия хлорида (0.45 вес./об.%) и глюкозы (2.5 вес./об.%) для в/в введения.
При разведении раствором Рингер-лактат Нимбекс химически нестабилен.
Нимбекс совместим со следующими препаратами, обычно используемыми в периоперационном периоде: альфентанила гидрохлорид, дроперидол, фентанила цитрат, мидазолама гидрохлорид и суфентанила цитрат. При введении препаратов через ту же иглу или канюлю, через которые вводили раствор Нимбекса, их рекомендуется промыть адекватным количеством совместимого раствора для в/в введения — раствором натрия хлорида (0.9 вес./об.%).
Нимбекс стабилен только в кислых растворах, поэтому его не следует смешивать в том же шприце или вводить одновременно через одну иглу или канюлю со щелочными растворами, например натрия тиопентоном.
Нимбекс несовместим с кеторолаком, трометамолом или эмульсией пропофола.
Показания: для расслабления мышц и поддержания миоплегии при проведении общей анестезии во время хирургических операций (в т.ч. для интубации трахеи);
для обеспечения ИВЛ в ОИТ (в комбинации с седативными средствами).
Противопоказания: повышенная чувствительность к цисатракурию безилату;
повышенная чувствительность к атракурию безилату;
повышенная чувствительность к бензенсульфоновой кислоте.
Беременность и лактация: Применение Нимбекса при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
При необходимости применения препарата в период лактации следует соотнести предполагаемую пользу для матери и возможный риск для ребенка, поскольку неизвестно, выделяется ли цисатракурий безилат или его метаболиты с грудным молоком у человека.
В экспериментальных исследованиях показано, что препарат не оказывает тератогенного действия.
Влияние Нимбекса на репродуктивную функцию не изучалось.
Побочное воздействие: Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, артериальная гипотензия, приливы.
Аллергические реакции: кожная сыпь, бронхоспазм.
Частота приведенных побочных реакций, связь которых с применением препарата была возможной, составляла менее 0.5%.
Во время клинических исследований побочные реакции, которые можно было бы обоснованно связать с применением Нимбекса, не наблюдались.
Общие указания: Эффективность и безопасность применения Нимбекса у пациентов, которым проводят операции на сердце в условиях гипотермии (25−28[0]C), не изучены. Скорость инфузии препарата, необходимая для поддержания адекватной миорелаксации в этих условиях, может быть значительно ниже.
Нимбекс должен вводить анестезиолог или другой специалист, имеющий опыт применения миорелаксантов и изучивший их действие. При этом необходимо иметь условия для проведения неотложной интубации трахеи, ИВЛ и адекватной оксигенации крови.
Особую осторожность следует соблюдать при введении Нимбекса пациентам с аллергическими реакциями в анамнезе на другие миорелаксанты, учитывая возможность перекрестных реакций.
У пациентов с выраженными нарушениями КЩР и/или электролитного баланса возможны изменения чувствительности к миорелаксантам, влияющим на нервно-мышечную передачу.
Эффективность и безопасность применения Нимбекса у пациентов со злокачественной гипертермией в анамнезе не изучены.
Цисатракурий безилат не изучали у пациентов с ожогами. При применении у таких больных Нимбекса, как и других недеполяризующих миорелаксантов, следует учитывать возможность увеличения необходимой дозы и сокращения длительности действия.
Пациентам с почечной недостаточностью изменения дозы не требуется. У таких пациентов профиль фамакодинамики Нимбекса сходен с таковым у пациентов с нормальной функцией почек, однако, действие препарата может начаться несколько быстрее.
Пациентам с печеночной недостаточностью в терминальной стадии заболевания печени изменения дозы не требуется. У таких пациентов профиль фармакодинамики Нимбекса сходен с таковым у пациентов с нормальной функцией печени, однако, действие препарата может начаться несколько быстрее.
Пациентам пожилого возраста изменение дозы не требуется. У таких пациентов профиль фармакодинамики Нимбекса сходен с таковым у пациентов молодого возраста, однако действие препарата, как и других миорелаксантов, может начаться несколько позднее.
Нимбекс не содержит противомикробных консервантов, поэтому его следует разводить непосредственно перед применением и затем вводить как можно быстрее. Неиспользованный разведенный раствор или раствор для инъекций, оставшийся во вскрытом флаконе или ампуле, следует вылить.
Результаты экспериментальных исследований
Исследования Нимбекса на канцерогенность не проводились.
Риск мутагенного действия при применении Нимбекса считают незначительным.
Экспериментальные исследования, проведенные на свиньях, восприимчивых к злокачественной гипертермии, свидетельствуют о том, что цисатракурий безилат не вызывает этот синдром.
Использование в педиатрии
Клинический опыт применения Нимбекса у детей в возрасте до 1 мес отсутствует, поэтому дать рекомендации по режиму дозирования не представляется возможным.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Целесообразно принимать обычные меры предосторожности, рекомендуемые после проведения анестезии.
Условия хранения: Нимбекс следует хранить в защищенном от света месте при температуре от 2[0] до 8[0]C; не замораживать. Срок годности – 2 года.
Состав и форма выпуска: Раствор для инъекций: 2.5 мл в ампуле.
1 мл1 амп.
цисатракурий безилат2 мг5 мг
Раствор для инъекций: 5 мл в ампуле.
1 мл1 амп.
цисатракурий безилат2 мг10 мг
Раствор для инъекций: 10 мл в ампуле.
1 мл1 амп.
цисатракурий безилат2 мг20 мг
Раствор для инъекций: 30 мл во флаконе.
1 мл1 фл.
цисатракурий безилат5 мг150 мг
не содержит противомикробного консерванта.