Базисная лекарственная терапия язвенной болезни

 

Понятия «противоязвенное лечение» и «антихеликобактерная терапия» не являются синонимами. Лечение язв желудка и двенадцатиперстной кишки должно быть комплексным; его цель – купирование симптомов обострения язвенной болезни, достижение (в возможно более короткие сроки) рубцевания язвенного дефекта и предупреждение рецидивов заболевания. Правильное сочетание базисных противоязвенных препаратов с эрадикационной антихеликобактерной терапией позволяет успешно решать эти задачи.

The terms «antiulcerative treatment» and «antihelicobacter therapy» are not synonyms. The treatment of ulcerative lesions of the stomach and duodenum remains complex, its goal is to alleviate the symptoms of an exacerbation of peptic ulcer, to ensure ulcerative defect healing (in the shortest time) and to prevent recurrences. A correct combination of basic antiulcertaive agents and eradicative antihelicobacter therapy may solve these problems successfully.

А.А. Шептулин, проф. кафедры пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова
A.A.Sheptulin, prof. Department of Internal Propedeutics, I.M.Sechenov Moscow Medical Academy

Достигнутые в последние годы успехи в изучении патогенеза язвенной болезни, связанные прежде всего с выявлением Helicobacter pylori (HP), заставили коренным образом пересмотреть существовавшие прежде подходы к фармакотерапии данного заболевания. Так, сейчас уже не может считаться научно обоснованной ни одна схема противоязвенного лечения, если она не предполагает обязательного проведения эрадикации HP в слизистой оболочке желудка. В подавляющем большинстве работ, посвященных проблемам фармакотерапии язвенной болезни, затрагиваются те или иные аспекты эрадикационной терапии. В этой связи некоторые практические врачи иногда задают вопрос, не следует ли понятие «противоязвенное лечение» заменить другим – «антихеликобактерная терапия».
   Отвечая на этот вопрос, мы всегда подчеркиваем, что понятия «противоязвенное лечение» и «антихеликобактерная терапия» – это далеко не одно и то же. Среди многих задач, которые приходится решать в ходе противоязвенного лечения, наиболее важными представляются следующие: купирование симптомов обострения язвенной болезни (болей и диспепсических расстройств), достижение (в возможно более короткие сроки) рубцевания язвенного дефекта и предупреждение последующего возникновения рецидивов заболевания. Антихеликобактерная терапия при всей ее исключительной важности решает лишь третью задачу, способствуя существенному снижению частоты рецидивов язвенной болезни в течение года с 70 до 4 – 5% [1]. Проводя антихеликобактерную терапию, мы не ставим задачу купировать боли и диспепсические расстройства (более того, последние могут возникнуть в ходе ее проведения). Мы не стремимся добиться заживления язвенного дефекта посредством эрадикации НР, да и достичь этого за 7 дней (а именно такова сейчас продолжительность многих схем эрадикационного лечения, невозможно даже теоретически. Упомянутые задачи решаются с помощью базисной терапии, проводимой не антихеликобактерными средствами, а противоязвенными лекарственными препаратами.
   Многообразие различных патогенетических факторов язвенной болезни обусловило в свое время появление большого числа различных лекарственных препаратов, воздействовавших, как предполагалось первоначально, на те или иные звенья патогенеза заболевания. Однако эффективность многих из них (например, оксиферрискарбона натрия) не была подтверждена клинической практикой. Вместо препаратов с широким спектром фармакологического действия на различные органы и системы организма появились лекарственные средства, избирательно влияющие лишь на определенные звенья процесса секреции соляной кислоты. В итоге обширный, если не сказать непомерно разросшийся, арсенал противоязвенных средств подвергся существенному пересмотру и радикальному сокращению.
   В 1990 г. W. Burget и соавт. [2] опубликовали результаты мета-анализа 300 работ, который позволил установить четкую связь между эффективностью того или иного противоязвенного препарата и продолжительностью повышения рН в просвете желудка при его применении. Авторы пришли к заключению, что язвы желудка рубцуются в 100% случаев, если интрагастральный рН удается поддерживать на уровне выше 3,0 в течение около 18 ч в сутки. Этот принципиальный вывод, на который сейчас ссылаются авторы почти всех серьезных работ по фармакотерапии язвенной болезни, позволил сократить перечень основных противоязвенных лекарственных средств, применяемых при обострении язвенной болезни для купирования клинических проявлений заболевания и достижения заживления язвенного дефекта, до нескольких основных групп препаратов. В их число вошли антациды, селективные холинолитики, блокаторы Н₂−рецепторов и ингибиторы протонного насоса.
   Даже в таком, во много раз сокращенном виде фармакопея противоязвенных средств ставит практического врача перед необходимостью решать вопрос, какой препарат выбрать. Однозначного ответа на этот вопрос в литературе пока еще нет, а предлагаемые в работах конкретные рекомендации нередко существенно отличаются друг от друга.    

   Тяжесть течения язвенной болезни также неодинакова у разных больных, в связи с чем им могут потребоваться разные по выраженности антисекреторного эффекта лекарственные средства. При благоприятном течении язвенной болезни, редких и непродолжительных обострениях, небольших размерах язвы, умеренном повышении кислотной продукции, отсутствии осложнений в качестве препаратов базисной терапии вполне могут использоваться средства, не обладающие выраженной антисекреторной активностью и при назначении в средних терапевтических дозах способные поддерживать уровень внутрижелудочного рН на уровне выше 3,0 лишь сравнительно короткое время (до 8 – 10 ч в сутки), – антациды и селективные М-холинолитики.
   При частых и длительных обострениях язвенной болезни, больших (более 2 см в диаметре) размерах язвенного дефекта, выраженной гиперсекреции соляной кислоты, наличии осложнений (в том числе – в анамнезе), сопутствующем эрозивном эзофагите в качестве базисной терапии следует использовать Н₂−блокаторы и ингибиторы протонного насоса, поддерживающие необходимые показатели внутрижелудочного рН значительно более продолжительное время (до 12 – 18 ч в сутки).
   Антациды. Традиционно в этой группе препаратов выделяют всасывающиеся (гидрокарбонат натрия, карбонат кальция, оксид магния) и невсасывающиеся (гидроксид алюминия и фосфат алюминия, гидроксид магния и трисиликат магния) антациды. Препараты первой подгруппы вызывают серьезные побочные реакции (выделение углекислого газа, феномен «рикошета», развитие алкалоза и «молочно-щелочного синдрома»), в связи с чем в клинической практике в настоящее время не применяются.
   Кислотонейтрализующая активность антацидов (КНА) определяется по их способности нейтрализовывать ионы Н+ и выражается в миллиэквивалентах нейтрализованной соляной кислоты. Кроме того, антациды уменьшают протеолитическую активность желудочного сока (как посредством адсорбции пепсина, так и за счет повышения рН среды, в результате чего пепсин становится неактивным), обладают хорошими обволакивающими свойствами, связывают лизолецитин и желчные кислоты.
   В последние годы опубликованы данные о цитопротективном действии антацидов, содержащих гидроксид алюминия, их способности предотвращать в эксперименте и в клинических условиях возникновение повреждений слизистой оболочки желудка, вызываемых этанолом и нестероидными противовоспалительными препаратами. Было установлено, что этот цитопротективныцй эффект связан с повышением содержания простагландинов в стенке желудка на фоне приема антацидов. Кроме того, антацидные препараты, содержащие гидроксид алюминия, стимулируют секрецию бикарбонатов и увеличивают выработку желудочной слизи, обладают способностью связывать эпителиальный фактор роста и фиксировать его в области язвенного дефекта, стимулируя тем самым пролиферацию клеток, развитие сосудистой сети и регенерацию тканей.
   При лечении язвенной болезни антациды обычно рекомендуют в качестве вспомогательных лекарственных средств в дополнение к другим антисекреторным препаратам, причем главным образом как симптоматическое средство (для купирования болей и диспепсических расстройств). Отношение же многих гастроэнтерологов к возможности применения антацидов при лечении язвенной болезни в качестве основных лекарственных препаратов до настоящего времени остается скептическим: считается, что эти препараты по своей эффективности значительно уступают другим противоязвенным средствам. Кроме того, высказывалось мнение, что для курсового лечения обострения язвенной болезни необходимы очень высокие дозы антацидов и их частый прием.
   Работы, опубликованные в последние годы, позволили пересмотреть эту точку зрения. Представительные симпозиумы по клиническим аспектам антацидной терапии, проведенные на Бермудских островах (1991) и в Будапеште (1994), показали несостоятельность высказываемых опасений [4]. Частота заживления дуоденальных язв за 4 нед лечения антацидными препаратами составила в среднем 73%, что достоверно превышало эффективность плацебо.
   Кроме того, было установлено, что дозы антацидов, необходимые для заживления язв, оказались не такими высокими, как предполагалось раньше, и что при проведении курсовой терапии суточная КНА антацидов может не превышать 200 – 400 мэкв. Полученные результаты дают возможность использовать антациды при базисном лечении обострений язвенной болезни в качестве средств монотерапии, но лишь при легком течении заболевания. Важным преимуществом антацидов здесь является то, что после приема однократной дозы они купируют боль и диспепсические расстройства значительно быстрее, чем антисекреторные препараты (включая Н₂−блокаторы и омепразол). В более тяжелых случаях антациды могут применяться в качестве симптоматических средств на фоне базисной терапии, проводимой другими, более мощными антисекреторными препаратами.
   Пирензепин. Является селективным холинолитическим препаратом. Он избирательно блокирует преимущественно М-холинорецепторы фундальных желез слизистой оболочки желудка и не влияет на холинергические рецепторы сердечно-сосудистой системы. В отличие от холинолитиков с системным механизмом действия он не вызывает побочных явлений (тахикардия, нарушения аккомодации, задержка мочеиспускания и др.).
   Ведущий механизм противоязвенного действия пирензепина связан с подавлением секреции соляной кислоты. При пероральном приеме максимальный антисекреторный эффект препарата наблюдается через 2 ч и сохраняется (в зависимости от принятой дозы) от 5 до 12 ч. Последние работы показали, что этот препарат оказывает также и цитопротективное действие, которое, как полагают, связано со способностью пирензепина расширять кровеносные сосуды желудка.
   Применение пирензепина в дозе 100 – 150 мг позволяет достичь заживления язв двенадцатиперстной кишки в течение 4 нед у 70 – 75% больных, что можно считать достаточно хорошим результатом. Не обладая такой высокой антисекреторной активностью, как омепразол и блокаторы Н₂−рецепторов, он все же дает и меньшую частоту рецидивов по сравнению с названными препаратами. Указанный факт связан, в частности, с тем, что при применении пирензепина не наблюдается повышения уровня гастрина в крови, как это, например, имеет место при применении блокаторов протонного насоса. Уже появились рекомендации назначать пирензепин после лечения омепразолом с целью снижения концентрации сывороточного гастрина.
   Н₂−блокаторы. Блокаторы Н₂−рецепторов относятся к числу наиболее распространенных в настоящее время противоязвенных препаратов. Сейчас в клинической практике применяются уже несколько поколений этих лекарственных средств. После циметидина, являвшегося в течение ряда лет единственным представителем Н₂−блокаторов, были последовательно синтезированы ранитидин, фамотидин, а несколько позже – низатидин и роксатидин.
   Высокая противоязвенная активность Н₂−блокаторов обусловлена в первую очередь их мощным ингибирующим влиянием на секрецию соляной кислоты. При этом антисекреторное действие после приема циметидина сохраняется в течение 4 – 5 ч, после приема ранитидина – 8 – 9 ч, после приема фамотидина, низатидина и роксатидина – 10 – 12 ч.
   Блокаторы Н₂−рецепторов не только оказывают антисекреторное действие, но и подавляют базальную и стимулированную выработку пепсина, увеличивают продукцию желудочной слизи, секрецию бикарбонатов, улучшают микроциркуляцию в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки, нормализуют гастродуоденальную моторику.
   При применении Н₂−блокаторов в течение 2 нед боли в подложечной области и диспепсические расстройства исчезают у 56 – 58% больных с обострением язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Через 4 нед лечения рубцевание дуоденальных язв достигается у 75 – 83%, через 6 нед – у 90 – 95% больных. Частота рубцевания язв желудка через 6 нед лечения Н₂−блокаторами составляет 60 – 65%, через 8 нед лечения – 85 – 70%. При этом однократный прием всей суточной дозы Н₂−блокаторов перед сном (т. е., например, 300 мг ранитидина или 40 мг фамотидина) столь же эффективен, как и двукратный (утром и вечером) прием половинных доз.
   Накопленный опыт применения циметидина показал, что этот препарат вызывает многообразные побочные явления. К их числу относятся антиандрогенный эффект, гепатотоксическое действие, различные церебральные расстройства, повышение уровня креатинина в крови, изменения гематологических показателей и т. д. Ранитидин и фамотидин, значительно превосходя циметидин по антисекреторной активности, дают менее выраженные побочные эффекты. Что же касается Н₂−блокаторов последующих поколений (низатидина и роксатидина), то они, также заметно превосходя циметидин, никаких особых преимуществ перед ранитидином и фамотидином не имеют и потому большого распространения не получили.
   Ингибиторы протонного насоса. Ингибиторы протонного насоса (ингибиторы Н⁺, К⁺-АТФазы париетальной клетки) занимают в настоящее время, пожалуй, центральное место в ряду противоязвенных препаратов. Это объясняется тем, что их антисекреторная активность (а соответственно и клиническая эффективность) заметно превышает таковую других противоязвенных средств. Кроме того, ингибиторы протонного насоса создают благоприятную почву для проведения антихеликобактерной терапии, в связи с чем они входят сейчас в качестве обязательной составной части в большинство эрадикационных схем. Из препаратов этой группы в клинической практике сейчас используются омепразол, пантопразол и лансопразол.
   Будучи производными бензимидазола, ингибиторы протонного насоса, накапливаясь в секреторных канальцах париетальной клетки, превращаются в сульфенамидные производные, которые образуют ковалентные связи с молекулами цистеина Н⁺, К⁺-АТФазы и благодаря этому тормозят активность данного фермента.
   При приеме средней терапевтической дозы этих препаратов 1раз в день желудочное кислотовыделение в течение всех суток подавляется на 80 – 98%. По существу блокаторы протонного насоса являются в настоящее время единственными препаратами, способными поддержать показатели внутрижелудочного рН на уроне выше 3,0 в течение более 18 ч в сутки и удовлетворяющими, таким образом, требованиям, сформулированным D. Burget и соавт. [2] для идеальных противоязвенных средств.
   Многоцентровые и метааналитические исследования показали, что ингибиторы протонного насоса являются на сегодняшний день самыми эффективными противоязвенными препаратами. У 69% больных с дуоденальными язвами рубцевание язвенного дефекта происходит уже через 2 нед терапии. Через 4 нед лечения ингибиторами протонного насоса частота рубцевания язв двенадцатиперстной кишки составляет 93 – 100%. Эти препараты дают хороший эффект и у больных язвенной болезнью, резистентных к терапии Н₂−блокаторами.
   Омепразол, пантопразол и лансопразол различаются между собой по химической структуре, биодоступности, периоду полураспада и т. д. , однако результаты их клинического применения оказываются почти идентичными.
   Безопасность ингибиторов протонного насоса при коротких (до 3 мес) курсах терапии является очень высокой. При длительном (особенно в течение нескольких лет) непрерывном приеме данных препаратов у больных возникает гипергастринемия, прогрессируют явления атрофического гастрита, а у части пациентов может развиться узелковая гиперплазия эндокринных клеток (ECL-клеток) слизистой оболочки желудка, вырабатывающих гистамин.
   Для объективного анализа результатов противоязвенного лечения большое значение имеет строгое соблюдение протокола лечения обострения язвенной болезни, предусматривающего назначение выбранного препарата в соответствующей дозе, определенную продолжительность лечения, определенные сроки эндоскопического контроля, стандартные критерии оценки эффективности лечения.
   Например, при обострении язвенной болезни ранитидин назначают в дозе 300 мг/сут, фамотидин – в дозе 40 мг/сут, омепразол – в дозе 20 мг /сут и т. д. Продолжительность курса лечения определяется результатами эндоскопического контроля, который проводится с двухнедельным интервалом. Для оценки эффективности того или иного противоязвенного препарата подсчитывают не средние сроки (как это практикуется во многих отечественных работах), а частоту рубцевания язв за 4, 6, 8 нед и т. д. Соблюдение протокола делает возможным проведение многоцентровых и метааналитических исследований, объединяющих десятки и сотни работ, выполненных в разных странах, что позволяет с высокой степенью достоверности (поскольку число больных достигает десятков и сотен тысяч человек) оценить эффективность препарата и влияние на нее тех или иных факторов.
   Важной особенностью современной фармакотерапии язвенной болезни является отсутствие принципиальных различий в подходах к лечению язв желудка и двенадцатиперстной кишки. Прежде считалось, что язвы двенадцатиперстной кишки требуют назначения антисекреторных препаратов, а язвы желудка – препаратов, стимулирующих процессы регенерации. Сейчас считается общепризнанным, что после подтверждения доброкачественного характера язв желудка лечение этих больных проводится точно так же, как и лечение больных с дуоденальными язвами. Единственное различие заключается в продолжительности курса фармакотерапии. Учитывая, что язвы желудка рубцуются медленнее, чем дуоденальные, контроль результатов рубцевания язв желудка проводят не через 4 и 6 нед лечения, как при язвах двенадцатиперстной кишки, а через 6 и 8 нед.
   Важным является вопрос о тактике фармакотерапии больных с труднорубцующимися язвами желудка и двенадцатиперстной кишки. Труднорубцующимися (или длительно не заживающими) принято называть гастродуоденальные язвы, не рубцующиеся в течение 12 нед. Их частота, достигавшая прежде 10 – 15%, после введения в клиническую практику ингибиторов протонного насоса сократилась до 1 – 5%.
   В случаях недостаточной эффективности Н₂−блокаторов (ранитидина, фамотидина) наиболее целесообразным в настоящее время считается повышение их дозы в 2 раза или перевод больного на прием ингибиторов протонного насоса. Если больной исходно получал обычные дозы ингибиторов протонного насоса (например, 20 мг омепразола), то их увеличивают в 2 – 3 раза (т. е. доводят до 40 – 60 мг/сут). Такая схема позволяет достичь заживления язвенного дефекта примерно у половины больных с труднорубцующимися язвами [5].
   Высокая частота рецидивов гастродуоденальных язв после прекращения курсового лечения послужила основанием для разработки схем поддерживающего приема противоязвенных лекарственных препаратов.
   Наиболее распространенной в настоящее время остается поддерживающая терапия Н2−блокаторами, включающая ежедневный прием 150 мг ранитидина или 20 мг фамотидина перед сном. Это позволяет снизить частоту рецидивов язвенной болезни в течение года после основного курса до 6 – 18%, а в течение 5 лет – до 20 – 28%.
   Позже на смену постоянному поддерживающему приему антисекреторных препаратов пришли схемы прерывистой поддерживающей терапии. К ним относятся «поддерживающее самолечение» (yourself treatment) или терапия «по требованию» (оn demand), когда больные сами определяют необходимость приема препаратов, исходя из своего самочувствия, и так называемая «терапия выходного дня» (weekend treatment), когда больной остается без лечения с понедельника до четверга и принимает антисекреторные препараты с пятницы до воскресенья. Прерывистая поддерживающая терапия менее эффективна, чем ежедневный прием лекарственных препаратов, однако, этот способ поддерживающего лечения лучше переносится больными.
   В настоящее время, когда основой противорецидивного лечения язвенной болезни признано проведение антихеликобактерной терапии, показания к поддерживающей терапии базисными антисекреторными препаратами значительно сузились. Она считается необходимой для больных, у которых язвенная болезнь не сопровождается обсеменением слизистой оболочки желудка НР (т.е. для 15 – 20% больных с язвами желудка и около 5% пациентов с дуоденальными язвами), для пациентов, у которых по меньшей мере две попытки антихеликобактерной терапии оказались неудачными, а также для больных с осложненным течением язвенной болезни (в частности, при наличии в анамнезе перфорации язв).
   Таким образом, современная фармакотерапия язвенной болезни по-прежнему остается комплексной. Правильное сочетание базисных противоязвенных препаратов с эрадикационной антихеликобактерной терапией позволяет успешно решить основные задачи, стоящие перед врачом при лечении больного с обострением язвенной болезни: купирование клинических симптомов, достижение рубцевания язвы, предупреждение рецидивов после курсового лечения.

Литература:

  1. Misiewicz G., Harris A. Clinicians’ manual on Helicobacter pylori in peptic disease. Sciens Press London 1995; 1–42.
   2. Burget D.W., Chiverton K.D., Hunt R.H. Is there an optimal degree of acid supression for healing of duodenal ulcers? A model of the relationship between ulcer healing and acid suppression. Gastroenterology 1990; 99:345–51.
   3. Tytgat G.N.J., Janssens J., Reynolds J.C,, Wienbeck M. Update on the pathophysiology and management of gastro-oesophageal reflux disease: the role of prokinetic therapy. Eur J Gastroenterol Hepatol 1996; 8:603–11.
   4. Rosch W. (Hrsg) Der Einsatz von Antacida in der Gastroenterologie. Braunschweig-Wiesbaden 1995; 1–64.
   5. Classen M., Dammann H.G., Schepp W. The ulcer patient in general practice. Hoechst AG, 1991; 84.
   

Высокочастотное радиохиругическое лечение в медицинском центре ММЦ «ОН КЛИНИК»

Зачем нужна пластическая хирургия?

Лечение ожогов: обезопасить и обезболить!

Чем можно обработать ожоги и раны?

Лиоксазин: помощь при ожогах