Антибактериальная терапия при синдроме диабетической стопы: современный взгляд на состояние проблемы.

ВВЕДЕНИЕ

Сахарный диабет (СД) — это одно из частых и коварных хронических эндокринных заболеваний. По данным National Diabetes Data (NDD) Group (1), в США сахарным диабетом страдает до 3,5% всей популяции (тип I — 1,1%, тип II — 2,9%). Большинство больных сахарным диабетом I типа -молодые люди в возрасте до 40 лет, тогда как диабет II типа чаще всего диагностируется после 40, причем по литературным данным, число больных СД-II неуклонно растет (СД II страдает до 10,4% американцев в возрасте старше 60 лет). Патофизиология СД-II характеризуется длительной преклинической фазой, включающей резистентность к инсулину на фоне гиперинсулинемии, предшествующей собственно клиническим проявлениям гипергликемии. Все это затрудняет диагностику СД-II на ранних этапах.
Тяжелые эндокринные нарушения, лежащие в основе патогенеза СД, приводят к практически полиорганным изменениям. Одним из тяжелых осложнений СД является поражение стоп.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ДИАБЕТИЧЕКОГО ПОРАЖЕНИЯ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ

Ежегодно, по данным NDD Group (1), выявляется от 2% до 3% новых случаев диабетической стопы, тогда как общее число поражений стоп в популяции больных СД составляет от 4 до 10%.
Как правило, течение диабетических поражений стоп хроническое, но приводящее к необратимым последствиям. Половина всех ампутаций нижних конечностей по поводу нетравматических поражений производится у больных с СД. В США -это ежегодно 54 000 ампутаций в год. Клиническими исследованиями установлено, что в 85% случаев у данной группы пациентов наблюдались диабетические язвы стопы (1).
По данным Минздрава России, в 1993 г у больных СД выполнено около 12000 высоких ампутаций. Выживаемость среди оперированных больных в последующие 5 лет составила не более 25 %.
К сожалению, необходимость прибегнуть к ампутации у больных СД — плохой прогностический признак. В дальнейшем, от 28% до 51% пациентов подвергаются повторным ампутациям в течении ближайших 5 лет. Следует отметить, что необратимые изменения со стороны нижних конечностей, приводящие к ампутациям, сопровождаются тяжелейшей полиорганной патологией; смертность в данной группе больных составляет от 39% до 68% в ближайшие 5 лет (1).
Больше половины больных, у которых диагностируется поражение нижних конечностей — это пожилые люди в возрасте старше 60 лет. У подавляющего большинства из них при обследовании можно выявить целый «букет» хронических заболеваний, таких, как облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей (61%−70%), ишемическая болезнь сердца (более 67%), артериальная гипертензия (38,5%), а также проявления органных поражений, характерных для СД — ретинопатию (38%) и нефропатию (62,5%) (21). Такой спектр сопутствующих заболеваний значительно ухудшает прогноз и усложняет коррекцию углеводного обмена, приводя к декомпенсации (6).

Общепринято объединять изменения со стороны стоп у больных СД в т.н. СИНДРОМ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ СТОПЫ (СДС), который представляет из себя комплекс анатомо-функциональных изменений стопы, обусловленных диабетической невропатией, ангиопатией, остео- и артропатией, осложненный развитием гнойно-некротических процессов (7). К сожалению, именно СДС остается одной из частых причин, приводящих больных в стационар (25% всех госпитализаций пациентов с СД) (8, 9). Тем более с прискорбием можно сообщить, что лишь в 14% случаев таким больным оказывается надлежащая терапия; как правило, один из пяти пациентов с уже развившейся диабетической язвой стопы в дальнейшем будет подвергнут ампутации (8, 9, 10, 11). Частота ампутаций у больных с СД в 40 раз выше, чем среди прочих групп с нетравматическими повреждениями нижних конечностей. Между тем, адекватная и своевременно начатая терапия СДС в 85% случаев позволяет избежать калечащей операции.
Очень важно представлять, что лечение больных СДС — это серьезная экономическая проблема. Выбор рационального «органосохраняющего» лечения существенно сказывается на стоимости лечения пациентов. J. Apelqvist (11) приводит некоторые цифры стоимости лечения больных: так, случай госпитализации, заканчивающийся ампутацией нижней конечности, в среднем стоит $57.300, тогда как стоимость курса рациональной комплексной терапии диабетической язвы стопы оценивается в $26.000.

НЕКОТОРЫЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА СДС

Патогенез СДС сложен, причем его факторы определяют хроническое течение процесса. Сочетанная тяжелая автономная нейропатия и ангиопатия определяют перераспределение кровотока с преобладанием артериовенозного сброса и местную гипоксию тканей. Артериальная недостаточность диагностируется у 60 % больных с нелеченой язвой стопы; после ампутаций она наблюдается в половине случаев. Поражение чувствительных нервных окончаний способствует нарушению всех защитных сенсорных реакций, в том числе и снижению степени ухода за раной со стороны самого больного. СД приводит к тяжелым нарушением местных защитных систем (депрессия полинуклеарных лейкоцитов, угнетение хемотаксиса и др.). Присоединение инфекции является одним из самых важных неблагоприятных прогностических признаков течения СДС. Дополнительным фактором, оказывающим принципиальное влияние на формирование язв, скорость заживления и частоту рецидивов, является механический стресс в условиях снижения чувствительности и перераспределения давления на стопе.

ЭТИОЛОГИЯ И ХАРАКТЕР ТЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИИ У БОЛЬНЫХ СДС

Как уже указывалось выше, тяжесть течения поражений нижних конечностей у больных СД во многом определяется инфекцией. При данной патологии представлен широкий спектр аэробных и ряд анаэробных микроорганизмов. Показательно, что более, чем в 20% случаев в инфекционный процесс вовлекается подлежащие костные структуры.
Для рационального подхода к лечению больных с СДС разработано ряд критериев оценки тяжести местных поражений. Одна из таких оценочных таблиц представлена ниже (15).

Таблица 1. Клинические критерии для оценки тяжести инфекции при СДС (15).

Следует отметить, что у большинства пациентов с СДС общие проявления инфекционного процесса крайне скудны (16). Тяжесть течения заболевания при СДС никак не определяет характер микрофлоры, вызвавшей инфекционный процесс. Врачи порой не учитывают такой особенности и при назначении лечения руководствуется иными принципами. Например, целлюлит в основном вызывается кокковой флорой (Streptococcus spp., S. aureus), оптимальными антибиотиками для лечения которой являются антистафилококковые пенициллины и цефалоспорины I поколения. Тяжелое течение заболевания с лимфангитом и проявлениями сепсиса часто является продолжением целлюлита, следовательно, и при выборе антибиотика следует сделать акцент на те же самые препараты.
Однако по-прежнему выявление возбудителя остается самым важным шагом в выборе предстоящей антибактериальной терапии. Материал для предстоящего бактериологического исследования забирается из полости абсцесса или в ходе биопсии мягких тканей или кости. Общепринятое взятие материала с поверхности язв нежелательно, поскольку значительно усложняет интерпретацию результатов ввиду выявления значительного количества самых разнообразных микроорганизмов, находящихся на поверхности раны.
До того, как планируется собственно взятие материла из язвенного дефекта, необходимо удалить очаги некроза и обработать рану стерильной салфеткой, смоченной в физиологическом растворе. Забор материала предпочтительно осуществлять со дна язвы (раны), причем стараться, чтобы для исследования попали явно пораженные, пропитанные гноем ткани. Наиболее доступный метод — это кюретаж дна язвы (17, 19).
Информативный метод экспресс-диагностики инфекции при СДС — это исследование по Граму.
Хорошо известна полимикробная природа инфекционного процесса при СДС. В среднем, бактериологическое исследование выявляет 5 или 6 микроорганизмов (19, 20). Среди аэробных возбудителей доминирующие позиции занимают стрептококки и S. aureus. По данным некоторых исследователей, в 90% случаев микробный пейзаж при СДС дополняют анаэробы (20).
Несмотря на то, что при СДС отмечается полимикробная флора, можно указать на некоторые особенности. Как правило, целлюлит или диабетическая флегмона при отсутствии язвенного дефекта вызывается грамположительными кокками, тогда как грамотрицательные возбудители редко высеваются у таких больных (17). Глубокая инфекция на фоне длительно существующей язвы осложняется формированием очагов некроза или гангреной конечности; в этом случае при бактериологическом исследовании чаще всего выявляется полимикробный характер инфекционного процесса.
S. aureus наиболее частый возбудитель, который высевается у больных СДС (17, 19). Среди других наиболее часто выявляемых возбудителей можно отметить коагулаза-негативные стафилококки, энтерококки и стрептококки группы В (19, 22). Аэробные грамотрицательные бактерии чаще всего встречаются при смешанной флоре; среди них преобладают представители Proteus spp., Escherichiа coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp. К сожалению, порой бывает трудно выявить истинную природу инфекционного процесса ввиду высевания микробов, транзиторно колонизирующих покровные ткани. По мнению K. Shea (23), P. aeruginosae очень часто высевается у больных СДС с хроническими язвами, однако решающей роли в развитии и прогрессировании инфекционного процесса она не играет. Поэтому, в этиотропной антисинегнойной терапии больные СДС редко, когда нуждаются (22, 24). О высокой частоте высевания синегнойной палочки указывает А.М. Светухин с соавт. (25).
При соответствующей технике забора материала из диабетической язвы нередко выявляются анаэробные возбудители: Bacteroides spp., Clostridium spp. и анаэробные стрептококки такие, как Peptococcus и Peptostreptococcus spр.
По данным А.М. Светухина с соавт. (25), в гнойно-некротических очагах на стопе больных СД смешанная аэробно-анаэробная инфекция обнаружена у 83,3%, аэробная — у 11,7%, у 5% больных роста микрофлоры не выявлено (что авторы связывают с длительным проведением антибактериальной терапии в предыдущих лечебных учреждениях).

АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ У БОЛЬНЫХ СДС

Важнейшим элементом комплексного лечения больных СДС является рациональная антибактериальная терапия. Важно подчеркнуть, что хирургические вмешательства во многом определяют исходы предстоящего лечения, способствуя купированию общих симптомов инфекционного процесса (вскрытие гнойных затеков, флегмон, абсцессов), скорейшему очищению раны (некрэктомии), а также закрытию раневого дефекта; тем не менее, они должно проводиться на фоне применения антибактериальных препаратов.
До того, как назначить соответствующую антибактериальную терапию, следует, прежде всего, выяснить аллергологический анамнез, оценить общесоматический статус больного и тяжесть сопутствующей патологии. Ряд осложнений СД, такие, как диабетическая нефропатия и печеночная недостаточность, на фоне назначенной антибактриальной терапии могут порой только усугубить ситуацию. Поэтому, учет фармакокинетики используемых антибиотиков — важный элемент в составлении схемы предстоящего лечения (34, 35).
Следует учитывать и наличие у больных СД тяжелой патологии периферического кровообращения. Тканевая перфузия является решающим фактором пенетрации антимикробных препаратов в ткани. Между тем, исследованиями J.T. Raymakers с соавт. (36) не доказана разница в распределении цефалоспоринового антибиотика в тканях здоровой и пораженной конечностях у больных СДС, на основании чего делается вывод, что ангиопатия при СД не оказывают существенного влияния на этот процесс.
Как правило, практически всем пациентам с СДС в начале назначается эмпирическая антибактериальная терапия. В дальнейшем руководством к назначению антибактериальных препаратов должны стать результаты бактериологического анализа с определением чувствительности к антибиотикам выявленных возбудителей.
При монотерапии целлюлита назначение цефазолина (Нацеф) или клиндамицина является оптимальным. При грамотрицательном характере микрофлоры целесообразно использовать фторхинолоны (левофлоксацин) в комбинации с клиндамицином (29).
У пациентов с тяжелой инфекцией мягких тканей на фоне длительно существующей язвы существует большая вероятность смешанного характера микрофлоры, аэробных и анаэробных микроорганизмов. Такая инфекция с успехом может быть пролечена меропенемом или пиперациллин/тазобактамом (26, 28). Альтернативой монотерапии меропенемом может стать комбинация клиндамицина с метронидазолом или левофлоксацином (26, 28, 29). Преимущества такой комбинации в оральном приеме антибиотиков. Также клиндамицин рекомендован больным СД с аллергией на бета-лактамы.
Очевидно, нет необходимости говорить о том, что больные СД и инфекцией нижних конечностей средней и тяжелой степени нуждаются в госпитализации. Наиболее рациональный путь введения антибиотиков у таких пациентов — внутривенный.
При глубоких пенетрирующих язвах стопы следует подумать о том, чтобы назначаемый антибиотик действовал на грамотрицательные бактерии (Proteus spp., Escherichiа coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp.) и анаэробы. Для лечения таких больных в условиях амбулатории наиболее подходящим препаратом является амоксициллин/клавуланат, активный в отношении стафилококков, стрептококков (включая энтерококки), а также анаэробов. (включая Bacteroides fragilis). При аллергии на пенициллины оптимальна комбинация фторхинолона с метронидазолом или клиндамицином (24). По мнению L.R. Peterson с соавт. (30), ципрофлоксацин не следует использовать в качестве монотерапии (30), поскольку, обладая достаточной активностью в отношении аэробных стрептококков, он практически не перекрывает анаэробную флору.
По мнению авторитетных ученых, для пациентов, находящихся на стационарном лечении, при выборе антибактериального препарата акцент следует сделать на ингибитор-защищенные пенициллины и цефалоспорины (ампициллин/сульбактам, тикарциллин/сульбактам, пиперациллин/тазобактам, сульперазон) (31, 32). В случаях острого течения инфекционного процесса наиболее подходящим является ампициллин/сульбактам, активный в отношении энтерококков. В случаях хронического, прогрессирующего воспаления, рецидивах, особенно, если в анамнезе есть указания на предшествующую антибактериальную терапию, с нозокомиальной флорой с успехом помогут справиться сульперазон, тикарциллин/клавуланат, пиперациллин/тазобактам.
Альтернативой указанной выше терапии являются цефалоспорины II-III поколения — цефокситин, цефотетан, цефтизоксин и цефоперазон. К сожалению, ни один из указанных препаратов не активен в отношении энтерококков (26, 28, 33). Ряд представителей III поколения цефалоспоринов, такие, как цефтриаксон и цефотаксим, в лечении больных СДС следует использовать только в комбинации с другими антибиотиками, поскольку, обладая умеренной антистафилококковой активностью, они неэффективны при лечении глубокой хронической стафилококковой инфекции, а также не перекрывают анаэробных возбудителей.
При тяжелом течении процесса и аллергии на пенициллины ряд авторов рекомендуют комбинацию клиндамицин и азтреонам (23, 26, 28).

В таблице 2 представлены возможные схемы антимикробной терапии у больных СДС.

Таблица 2. Схемы антимикробной терапии у больных СДС в зависимости от тяжести процесса (23, с изменениями).

ОСТЕОМИЕЛИТ ПРИ СДС

К сожалению, у одного из трех больных с СДС при средне-тяжелом или тяжелом течении инфекционного процесса диагностируется остеомиелит, особенно, когда имеется нелеченная глубокая язва стопы на фоне тяжелой нейропатии (37, 38, 40, 42). Как правило, при остеомиелите прогноз течения заболевания значительно ухудшается и возрастает риск последующей ампутации. «Сигнальным» тестом возможного поражения костей стопы может служить прогрессивное увеличение СОЭ до 70−100 мм/час (43). Также отмечено, что если на дне язвы определяется визуально или при ревизии (пальпации) зондом костная структура, вероятность остеомиелита составляет 85% (41, 42).
При выявленном остеомиелите у больных СД лечение следует начинать с хирургического вмешательства, которое заключается в удалении всех некротизированных участков кости и пораженных инфекционным процессом параоссальных тканей с одновременным взятием на бактериологическое исследование гнойного экссудата и костных биоптатов. Без адекватной хирургической обработки очага дальнейшее лечение антибиотиками безуспешно.
Антибактериальная терапия занимает важное место в лечении остеомиелита у больных СД. Общепризнанный путь введения антибиотиков при данной патологии — внутривенный. Препаратами выбора при остром течении остеомиелита являются антистафилококковые пеницилиины (нафцилин), цефазолин (Нацеф) , клиндамицин и азтреонам.
При хроническом процессе инфекционный процесс поддерживается полимикробной флорой, в основном, S aureus, стрептококами групп А и В, грамотрицательными бактериями — Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae (исключая P. aeruginosa), а также B. fragilis. В качестве монотерапии препаратами выбора являются ампициллин/сульбактам, меропенем, пиперациллин/тазобактам. Комбинация фторхинолона (левофлоксацин, ципрофлоксацин) с клиндамицином также оказалась эффективной в лечении данной группы больных (38, 42).
Альтернативой парентеральному введению антибиотиков является их оральный прием, особенно актуальный, если принимать во внимание длительность антибактериальной терапии. Хороший антимикробный эффект в отношении вероятных возбудителей эффект достигается комбинацией фторхинолон (левофлоксацин, ципрофлоксацин)+клиндамицин; отмечена эффективность миноциклина гидрохлорида. Учитывая хроническое течение процесса и высокую частоту выявления, особенно у больных, длительно находящихся на стационарном лечении, штаммов MRSA, препаратами выбора могут стать рифампицин и триметоприм-сульфаметоксазол (Бисептол, Бактрим) (44, 45).
Продолжительность приема антибиотиков при лечении остеомиелита -4−6 недель (в сравнении с 7−14 днями антибактериальной терапии при лечении инфекции мягких тканей).
По данным D. Marcinko (46), методом, обеспечивающим высокие концентрации антибактериального препарата в очаге инфекции при остеомиелите, может стать их местное подведение в виде импрегнированных антибиотиками полиметилметакрилатных бусин. Местная терапия может оказаться особенно кстати у пациентов с тяжелыми диабетическими нефропатией и печеночной недостаточностью.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Краеугольными камнями при лечении больных с СДС являются, во-первых, рациональная терапия инфекционного процесса, во-вторых, попытка избежать ампутации и сохранить опорную функцию конечности. Конечно, все усилия будут тщетны без адекватной коррекции нарушений углеводного обмена и лечения органных осложнений при СД.
Даже самая передовая антибактериальная терапия не даст желаемого результата без хирургических методов лечения — своевременного вскрытия и дренирования флегмон и абсцессов, некрэктомии, обработки язв, удаления остеомиелитических очагов.
Однако, роль антибиотиков в лечении больных с СДС неоценима, тем более, при органосохраняющей тактике ведения больных, когда усилия, прилагаемые хирургами и подиатрами, напрямую зависят от вероятности рецидива инфекционного процесса.

ЛИТЕРАТУРА

1. National Diabetes Data Group. Diabetes in America. 2d ed. Bethesda: National Institutes of Health, 1995.
2. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993;329(14):977−86.
3. Klein R, Klein BE, Moss SE. Relation of glycemic control to diabetic microvascular complications in diabetes mellitus. Ann Intern Med 1996;124(1 Pt 2):90−6 Reichard P, Nilsson BY, Rosenqvist U. The effect of long-term intensified insulin treatment on the development of microvascular complications of diabetes mellitus. N Engl J Med 1993;329(5):304−9.
4. Lithner F// Proceedings of the First International Symposium on the Diabetic Foot, Noordwijkerhout The Netherlands; 3−4 May, 1991. — P. 9−17.
5. Larsson J., Agardh C., Apelqvist J., Stenstrom A.// Foot Ankle Int 1995;16 (2):69−74.
6. Старостина Е.Г. Сахарный диабет: цели лечения.// Новый медицинский журнал. — 1995. — №1. — С. 19−23.
7. Del-Aguila M., Reiber G.// Diabetes Care 1994;17 (9):1050−4.
8. Todd WF, Armstrong DG, Liswood PJ. Evaluation and treatment of the infected foot in a community teaching hospital. J Am Podiatr Med Assoc 1996;86(9):421−6
9. Sanders LJ. Diabetes mellitus: prevention of amputation. J Am Podiatr Med Assoc 1994;84(7):322−8.
10. Armstrong DG, Lavery LA, Harkless LB. Who is at risk for diabetic foot ulceration? Clin Podiatr Med Surg 1998;15(1):11−9.
11. Apelqvist J. Wound healing in diabetes: outcome and costs. Clin Podiatr Med Surg 1998;15(1):21−39.
12. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group.// Ann Intern Med 1995;122 (8):561−8.
13. Sermon M., Kirkpatric V.// Renal Failure 1991;13 (2−3): 51−9.
14. Кузин М.И., Костюченок Б.М. Раны и раневая инфекция: Руководство для врачей. — 2−е изд., перераб. и доп. — М.: Медицина. — 1990. — 525 с.
15. Joseph WS. Treatment of lower extremity infections in diabetics. Drugs 1991;42(6):984−96.
16. Eneroth M, Apelqvist J, Stenstrom A. Clinical characteristics and outcome in 223 diabetic patients with deep foot infections. Foot Ankle Int 1997;18(11):716−22
17. Lipsky BA, Pecoraro RE, Larson SA, et al. Outpatient management of uncomplicated lower-extremity infections in diabetic patients. Arch Intern Med 1990;150(4):790−7
18. Eneroth M, Apelqvist J, Stenstrom A. Clinical characteristics and outcome in 223 diabetic patients with deep foot infections. Foot Ankle Int 1997;18(11):716−22.
19. Sapico FL, Witte JL, Canawati HN, et al. The infected foot of the diabetic patient: quantitative microbiology and analysis of clinical features. Rev Infect Dis 1984;6 Suppl 1:S171−6.
20. Louie TJ, Bartlett JG, Tally FP, et al. Aerobic and anaerobic bacteria in diabetic foot ulcers. Ann Intern Med 1976;85(4):461−3.
21. Газетов Б.М., Калинин А.П. — Хирургические заболевания у больных сахарным диабетом, — М. — «Медицина». — 1991. — 234 с.
22. Wheat LJ, Allen SD, Henry M, et al. Diabetic foot infections: bacteriologic analysis. Arch Intern Med 1986;146(10):1935−40.
23. Shea К. Antimicrobial therapy for diabetic foot infections/A practical approach. Postgrad Med, 1999, 106(1): 153−69.
24. Lipsky BA, Baker PD, Landon GC, et al. Antibiotic therapy for diabetic foot infections: comparison of two parenteral-to-oral regimens. Clin Infect Dis 1997;24(4):643−8.
25. Светухин А.М., Прокудина М.В. Современное состояние проблемы использования антибактериальной терапии в комплексном хирургическом лечении больных с синдромом диабетической стопы. РМЖ, Том 5, № 24, 1997.
26. Cunha BA: Antibiotic selection for diabetic foot infections: a review. J Foot Ankle Surg 2000 Jul-Aug; 39(4): 253−7.
27. Cunha BA: Skin and soft tissue infections in patients with diabetes mellitus. Infect Dis Pract 1997; 10: 94−5.
28. Cunha BA: Diabetic foot infections. Emerg Med 1997; 10: 115−24.
29. West NJ: Systemic antimicrobial treatment of foot infections in diabetic patients. Am J Health Syst Pharm 1995 Jun 1; 52(11): 1199−207; quiz 1239−40.
30. Peterson LR, Lissack LM, Canter K, et al. Therapy of lower extremity infections with ciprofloxacin in patients with diabetes mellitus, peripheral vascular disease, or both. Am J Med 1989;86(6 Pt 2):801−8.
31. Grayson ML, Gibbons GW, Habershaw GM, et al. Use of ampicillin/sulbactam versus imipenem/cilastatin in the treatment of limb-threatening foot infections in diabetic patients. Clin Infect Dis 1994;18(5):683−93 [Erratum, Clin Infect Dis 1994;19(4):820.
32. Tan JS, Wishnow RM, Talan DA, et al, for the Piperacillin/Tazobactam Skin and Skin Structure Study Group. Treatment of hospitalized patients with complicated skin and skin structure infections: double-blind, randomized, multicenter study of piperacillin-tazobactam versus ticarcillin-clavulanate. Antimicrob Agents Chemother 1993;37(8):1580−6.
33. Grayson ML: Diabetic foot infections. Antimicrobial therapy. Infect Dis Clin North Am 1995 Mar; 9(1): 143−61.
34. Уткин А.В. Антибактериальная терапия гнойно-септических заболеваний на фоне почечной недостаточности.// Антибиотики и химиотерапия. — 1991. — Т. 36. — № 6. — С. 45−48.
35. 17. Яковлев С.В. Принципы лечения бактериальных инфекций у больных пожилого возраста. //Клиническая геронтология. — 1995. — №. 3. — С. 7−12.
36. Raymakers JT, Houben AJ, van der Heyden JJ. The effect of diabetes and severe ischaemia on the penetration of ceftazidime into tissues of the limb.Diabet Med. 2001 Mar;18(3):229−34.
37. Grayson ML, Gibbons GW, Balogh K, et al: Probing to bone in infected pedal ulcers. A clinical sign of underlying osteomyelitis in diabetic patients. JAMA 1995 Mar 1; 273(9): 721−3.
38. Culleton J. Preventing diabetic foot complication. Postgrad Med, 1999, 106(1): 172−9.
39. Caputo GM, Joshi N, Weitekamp MR: Foot infections in patients with diabetes. Am Fam Physician 1997 Jul; 56(1): 195−202.
40. Diamantopoulos EJ, Haritos D, Yfandi G, et al: Management and outcome of severe diabetic foot infections. Exp Clin Endocrinol Diabetes 1998; 106(4): 346−52.
41. Gibbons GW, Habershaw GM. Diabetic foot infections: anatomy and surgery. Infect Disease Clin North Am 1995;9(1):131−42.
42. Lipsky BA. Osteomyelitis of the foot in diabetic patients. Clin Infect Dis 1997;25(6):1318−26.
43. Newman LG, Waller J, Palestro CJ, et al. Unsuspected osteomyelitis in diabetic foot ulcers: diagnosis and monitoring by leukocyte scanning with indium In 111 oxyquinoline. JAMA 1991;266(9):1246−51.
44. Lipsky BA, Baker PD, Landon GC, et al. Antibiotic therapy for diabetic foot infections: comparison of two parenteral-to-oral regimens. Clin Infect Dis 1997;24(4):643−8.
45. Rissing JP. Antimicrobial therapy for chronic osteomyelitis in adults: role of the quinolones. Clin Infect Dis 1997;25(6):1327−33.
46. Marcinko D.E. Antibiotic-impregnated polymethyl methacrylate beads. In: Infections of the foot: diagnosis and management. 1st ed. St Louis: Mosby-Year Book, 1998:174−6.

Антибактериальная терапия при синдроме диабетической стопы: современный взгляд на состояние проблемы.

ВВЕДЕНИЕ

Сахарный диабет (СД) — это одно из частых и коварных хронических эндокринных заболеваний. По данным National Diabetes Data (NDD) Group (1), в США сахарным диабетом страдает до 3,5% всей популяции (тип I — 1,1%, тип II — 2,9%). Большинство больных сахарным диабетом I типа -молодые люди в возрасте до 40 лет, тогда как диабет II типа чаще всего диагностируется после 40, причем по литературным данным, число больных СД-II неуклонно растет (СД II страдает до 10,4% американцев в возрасте старше 60 лет). Патофизиология СД-II характеризуется длительной преклинической фазой, включающей резистентность к инсулину на фоне гиперинсулинемии, предшествующей собственно клиническим проявлениям гипергликемии. Все это затрудняет диагностику СД-II на ранних этапах.
Тяжелые эндокринные нарушения, лежащие в основе патогенеза СД, приводят к практически полиорганным изменениям. Одним из тяжелых осложнений СД является поражение стоп.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ДИАБЕТИЧЕКОГО ПОРАЖЕНИЯ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ

Ежегодно, по данным NDD Group (1), выявляется от 2% до 3% новых случаев диабетической стопы, тогда как общее число поражений стоп в популяции больных СД составляет от 4 до 10%.
Как правило, течение диабетических поражений стоп хроническое, но приводящее к необратимым последствиям. Половина всех ампутаций нижних конечностей по поводу нетравматических поражений производится у больных с СД. В США -это ежегодно 54 000 ампутаций в год. Клиническими исследованиями установлено, что в 85% случаев у данной группы пациентов наблюдались диабетические язвы стопы (1).
По данным Минздрава России, в 1993 г у больных СД выполнено около 12000 высоких ампутаций. Выживаемость среди оперированных больных в последующие 5 лет составила не более 25 %.
К сожалению, необходимость прибегнуть к ампутации у больных СД — плохой прогностический признак. В дальнейшем, от 28% до 51% пациентов подвергаются повторным ампутациям в течении ближайших 5 лет. Следует отметить, что необратимые изменения со стороны нижних конечностей, приводящие к ампутациям, сопровождаются тяжелейшей полиорганной патологией; смертность в данной группе больных составляет от 39% до 68% в ближайшие 5 лет (1).
Больше половины больных, у которых диагностируется поражение нижних конечностей — это пожилые люди в возрасте старше 60 лет. У подавляющего большинства из них при обследовании можно выявить целый «букет» хронических заболеваний, таких, как облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей (61%−70%), ишемическая болезнь сердца (более 67%), артериальная гипертензия (38,5%), а также проявления органных поражений, характерных для СД — ретинопатию (38%) и нефропатию (62,5%) (21). Такой спектр сопутствующих заболеваний значительно ухудшает прогноз и усложняет коррекцию углеводного обмена, приводя к декомпенсации (6).

Общепринято объединять изменения со стороны стоп у больных СД в т.н. СИНДРОМ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ СТОПЫ (СДС), который представляет из себя комплекс анатомо-функциональных изменений стопы, обусловленных диабетической невропатией, ангиопатией, остео- и артропатией, осложненный развитием гнойно-некротических процессов (7). К сожалению, именно СДС остается одной из частых причин, приводящих больных в стационар (25% всех госпитализаций пациентов с СД) (8, 9). Тем более с прискорбием можно сообщить, что лишь в 14% случаев таким больным оказывается надлежащая терапия; как правило, один из пяти пациентов с уже развившейся диабетической язвой стопы в дальнейшем будет подвергнут ампутации (8, 9, 10, 11). Частота ампутаций у больных с СД в 40 раз выше, чем среди прочих групп с нетравматическими повреждениями нижних конечностей. Между тем, адекватная и своевременно начатая терапия СДС в 85% случаев позволяет избежать калечащей операции.
Очень важно представлять, что лечение больных СДС — это серьезная экономическая проблема. Выбор рационального «органосохраняющего» лечения существенно сказывается на стоимости лечения пациентов. J. Apelqvist (11) приводит некоторые цифры стоимости лечения больных: так, случай госпитализации, заканчивающийся ампутацией нижней конечности, в среднем стоит $57.300, тогда как стоимость курса рациональной комплексной терапии диабетической язвы стопы оценивается в $26.000.

НЕКОТОРЫЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА СДС

Патогенез СДС сложен, причем его факторы определяют хроническое течение процесса. Сочетанная тяжелая автономная нейропатия и ангиопатия определяют перераспределение кровотока с преобладанием артериовенозного сброса и местную гипоксию тканей. Артериальная недостаточность диагностируется у 60 % больных с нелеченой язвой стопы; после ампутаций она наблюдается в половине случаев. Поражение чувствительных нервных окончаний способствует нарушению всех защитных сенсорных реакций, в том числе и снижению степени ухода за раной со стороны самого больного. СД приводит к тяжелым нарушением местных защитных систем (депрессия полинуклеарных лейкоцитов, угнетение хемотаксиса и др.). Присоединение инфекции является одним из самых важных неблагоприятных прогностических признаков течения СДС. Дополнительным фактором, оказывающим принципиальное влияние на формирование язв, скорость заживления и частоту рецидивов, является механический стресс в условиях снижения чувствительности и перераспределения давления на стопе.

ЭТИОЛОГИЯ И ХАРАКТЕР ТЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИИ У БОЛЬНЫХ СДС

Как уже указывалось выше, тяжесть течения поражений нижних конечностей у больных СД во многом определяется инфекцией. При данной патологии представлен широкий спектр аэробных и ряд анаэробных микроорганизмов. Показательно, что более, чем в 20% случаев в инфекционный процесс вовлекается подлежащие костные структуры.
Для рационального подхода к лечению больных с СДС разработано ряд критериев оценки тяжести местных поражений. Одна из таких оценочных таблиц представлена ниже (15).

Таблица 1. Клинические критерии для оценки тяжести инфекции при СДС (15).

Следует отметить, что у большинства пациентов с СДС общие проявления инфекционного процесса крайне скудны (16). Тяжесть течения заболевания при СДС никак не определяет характер микрофлоры, вызвавшей инфекционный процесс. Врачи порой не учитывают такой особенности и при назначении лечения руководствуется иными принципами. Например, целлюлит в основном вызывается кокковой флорой (Streptococcus spp., S. aureus), оптимальными антибиотиками для лечения которой являются антистафилококковые пенициллины и цефалоспорины I поколения. Тяжелое течение заболевания с лимфангитом и проявлениями сепсиса часто является продолжением целлюлита, следовательно, и при выборе антибиотика следует сделать акцент на те же самые препараты.
Однако по-прежнему выявление возбудителя остается самым важным шагом в выборе предстоящей антибактериальной терапии. Материал для предстоящего бактериологического исследования забирается из полости абсцесса или в ходе биопсии мягких тканей или кости. Общепринятое взятие материала с поверхности язв нежелательно, поскольку значительно усложняет интерпретацию результатов ввиду выявления значительного количества самых разнообразных микроорганизмов, находящихся на поверхности раны.
До того, как планируется собственно взятие материла из язвенного дефекта, необходимо удалить очаги некроза и обработать рану стерильной салфеткой, смоченной в физиологическом растворе. Забор материала предпочтительно осуществлять со дна язвы (раны), причем стараться, чтобы для исследования попали явно пораженные, пропитанные гноем ткани. Наиболее доступный метод — это кюретаж дна язвы (17, 19).
Информативный метод экспресс-диагностики инфекции при СДС — это исследование по Граму.
Хорошо известна полимикробная природа инфекционного процесса при СДС. В среднем, бактериологическое исследование выявляет 5 или 6 микроорганизмов (19, 20). Среди аэробных возбудителей доминирующие позиции занимают стрептококки и S. aureus. По данным некоторых исследователей, в 90% случаев микробный пейзаж при СДС дополняют анаэробы (20).
Несмотря на то, что при СДС отмечается полимикробная флора, можно указать на некоторые особенности. Как правило, целлюлит или диабетическая флегмона при отсутствии язвенного дефекта вызывается грамположительными кокками, тогда как грамотрицательные возбудители редко высеваются у таких больных (17). Глубокая инфекция на фоне длительно существующей язвы осложняется формированием очагов некроза или гангреной конечности; в этом случае при бактериологическом исследовании чаще всего выявляется полимикробный характер инфекционного процесса.
S. aureus наиболее частый возбудитель, который высевается у больных СДС (17, 19). Среди других наиболее часто выявляемых возбудителей можно отметить коагулаза-негативные стафилококки, энтерококки и стрептококки группы В (19, 22). Аэробные грамотрицательные бактерии чаще всего встречаются при смешанной флоре; среди них преобладают представители Proteus spp., Escherichiа coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp. К сожалению, порой бывает трудно выявить истинную природу инфекционного процесса ввиду высевания микробов, транзиторно колонизирующих покровные ткани. По мнению K. Shea (23), P. aeruginosae очень часто высевается у больных СДС с хроническими язвами, однако решающей роли в развитии и прогрессировании инфекционного процесса она не играет. Поэтому, в этиотропной антисинегнойной терапии больные СДС редко, когда нуждаются (22, 24). О высокой частоте высевания синегнойной палочки указывает А.М. Светухин с соавт. (25).
При соответствующей технике забора материала из диабетической язвы нередко выявляются анаэробные возбудители: Bacteroides spp., Clostridium spp. и анаэробные стрептококки такие, как Peptococcus и Peptostreptococcus spр.
По данным А.М. Светухина с соавт. (25), в гнойно-некротических очагах на стопе больных СД смешанная аэробно-анаэробная инфекция обнаружена у 83,3%, аэробная — у 11,7%, у 5% больных роста микрофлоры не выявлено (что авторы связывают с длительным проведением антибактериальной терапии в предыдущих лечебных учреждениях).

АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ У БОЛЬНЫХ СДС

Важнейшим элементом комплексного лечения больных СДС является рациональная антибактериальная терапия. Важно подчеркнуть, что хирургические вмешательства во многом определяют исходы предстоящего лечения, способствуя купированию общих симптомов инфекционного процесса (вскрытие гнойных затеков, флегмон, абсцессов), скорейшему очищению раны (некрэктомии), а также закрытию раневого дефекта; тем не менее, они должно проводиться на фоне применения антибактериальных препаратов.
До того, как назначить соответствующую антибактериальную терапию, следует, прежде всего, выяснить аллергологический анамнез, оценить общесоматический статус больного и тяжесть сопутствующей патологии. Ряд осложнений СД, такие, как диабетическая нефропатия и печеночная недостаточность, на фоне назначенной антибактриальной терапии могут порой только усугубить ситуацию. Поэтому, учет фармакокинетики используемых антибиотиков — важный элемент в составлении схемы предстоящего лечения (34, 35).
Следует учитывать и наличие у больных СД тяжелой патологии периферического кровообращения. Тканевая перфузия является решающим фактором пенетрации антимикробных препаратов в ткани. Между тем, исследованиями J.T. Raymakers с соавт. (36) не доказана разница в распределении цефалоспоринового антибиотика в тканях здоровой и пораженной конечностях у больных СДС, на основании чего делается вывод, что ангиопатия при СД не оказывают существенного влияния на этот процесс.
Как правило, практически всем пациентам с СДС в начале назначается эмпирическая антибактериальная терапия. В дальнейшем руководством к назначению антибактериальных препаратов должны стать результаты бактериологического анализа с определением чувствительности к антибиотикам выявленных возбудителей.
При монотерапии целлюлита назначение цефазолина (Нацеф) или клиндамицина является оптимальным. При грамотрицательном характере микрофлоры целесообразно использовать фторхинолоны (левофлоксацин) в комбинации с клиндамицином (29).
У пациентов с тяжелой инфекцией мягких тканей на фоне длительно существующей язвы существует большая вероятность смешанного характера микрофлоры, аэробных и анаэробных микроорганизмов. Такая инфекция с успехом может быть пролечена меропенемом или пиперациллин/тазобактамом (26, 28). Альтернативой монотерапии меропенемом может стать комбинация клиндамицина с метронидазолом или левофлоксацином (26, 28, 29). Преимущества такой комбинации в оральном приеме антибиотиков. Также клиндамицин рекомендован больным СД с аллергией на бета-лактамы.
Очевидно, нет необходимости говорить о том, что больные СД и инфекцией нижних конечностей средней и тяжелой степени нуждаются в госпитализации. Наиболее рациональный путь введения антибиотиков у таких пациентов — внутривенный.
При глубоких пенетрирующих язвах стопы следует подумать о том, чтобы назначаемый антибиотик действовал на грамотрицательные бактерии (Proteus spp., Escherichiа coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp.) и анаэробы. Для лечения таких больных в условиях амбулатории наиболее подходящим препаратом является амоксициллин/клавуланат, активный в отношении стафилококков, стрептококков (включая энтерококки), а также анаэробов. (включая Bacteroides fragilis). При аллергии на пенициллины оптимальна комбинация фторхинолона с метронидазолом или клиндамицином (24). По мнению L.R. Peterson с соавт. (30), ципрофлоксацин не следует использовать в качестве монотерапии (30), поскольку, обладая достаточной активностью в отношении аэробных стрептококков, он практически не перекрывает анаэробную флору.
По мнению авторитетных ученых, для пациентов, находящихся на стационарном лечении, при выборе антибактериального препарата акцент следует сделать на ингибитор-защищенные пенициллины и цефалоспорины (ампициллин/сульбактам, тикарциллин/сульбактам, пиперациллин/тазобактам, сульперазон) (31, 32). В случаях острого течения инфекционного процесса наиболее подходящим является ампициллин/сульбактам, активный в отношении энтерококков. В случаях хронического, прогрессирующего воспаления, рецидивах, особенно, если в анамнезе есть указания на предшествующую антибактериальную терапию, с нозокомиальной флорой с успехом помогут справиться сульперазон, тикарциллин/клавуланат, пиперациллин/тазобактам.
Альтернативой указанной выше терапии являются цефалоспорины II-III поколения — цефокситин, цефотетан, цефтизоксин и цефоперазон. К сожалению, ни один из указанных препаратов не активен в отношении энтерококков (26, 28, 33). Ряд представителей III поколения цефалоспоринов, такие, как цефтриаксон и цефотаксим, в лечении больных СДС следует использовать только в комбинации с другими антибиотиками, поскольку, обладая умеренной антистафилококковой активностью, они неэффективны при лечении глубокой хронической стафилококковой инфекции, а также не перекрывают анаэробных возбудителей.
При тяжелом течении процесса и аллергии на пенициллины ряд авторов рекомендуют комбинацию клиндамицин и азтреонам (23, 26, 28).

В таблице 2 представлены возможные схемы антимикробной терапии у больных СДС.

Таблица 2. Схемы антимикробной терапии у больных СДС в зависимости от тяжести процесса (23, с изменениями).

ОСТЕОМИЕЛИТ ПРИ СДС

К сожалению, у одного из трех больных с СДС при средне-тяжелом или тяжелом течении инфекционного процесса диагностируется остеомиелит, особенно, когда имеется нелеченная глубокая язва стопы на фоне тяжелой нейропатии (37, 38, 40, 42). Как правило, при остеомиелите прогноз течения заболевания значительно ухудшается и возрастает риск последующей ампутации. «Сигнальным» тестом возможного поражения костей стопы может служить прогрессивное увеличение СОЭ до 70−100 мм/час (43). Также отмечено, что если на дне язвы определяется визуально или при ревизии (пальпации) зондом костная структура, вероятность остеомиелита составляет 85% (41, 42).
При выявленном остеомиелите у больных СД лечение следует начинать с хирургического вмешательства, которое заключается в удалении всех некротизированных участков кости и пораженных инфекционным процессом параоссальных тканей с одновременным взятием на бактериологическое исследование гнойного экссудата и костных биоптатов. Без адекватной хирургической обработки очага дальнейшее лечение антибиотиками безуспешно.
Антибактериальная терапия занимает важное место в лечении остеомиелита у больных СД. Общепризнанный путь введения антибиотиков при данной патологии — внутривенный. Препаратами выбора при остром течении остеомиелита являются антистафилококковые пеницилиины (нафцилин), цефазолин (Нацеф) , клиндамицин и азтреонам.
При хроническом процессе инфекционный процесс поддерживается полимикробной флорой, в основном, S aureus, стрептококами групп А и В, грамотрицательными бактериями — Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae (исключая P. aeruginosa), а также B. fragilis. В качестве монотерапии препаратами выбора являются ампициллин/сульбактам, меропенем, пиперациллин/тазобактам. Комбинация фторхинолона (левофлоксацин, ципрофлоксацин) с клиндамицином также оказалась эффективной в лечении данной группы больных (38, 42).
Альтернативой парентеральному введению антибиотиков является их оральный прием, особенно актуальный, если принимать во внимание длительность антибактериальной терапии. Хороший антимикробный эффект в отношении вероятных возбудителей эффект достигается комбинацией фторхинолон (левофлоксацин, ципрофлоксацин)+клиндамицин; отмечена эффективность миноциклина гидрохлорида. Учитывая хроническое течение процесса и высокую частоту выявления, особенно у больных, длительно находящихся на стационарном лечении, штаммов MRSA, препаратами выбора могут стать рифампицин и триметоприм-сульфаметоксазол (Бисептол, Бактрим) (44, 45).
Продолжительность приема антибиотиков при лечении остеомиелита -4−6 недель (в сравнении с 7−14 днями антибактериальной терапии при лечении инфекции мягких тканей).
По данным D. Marcinko (46), методом, обеспечивающим высокие концентрации антибактериального препарата в очаге инфекции при остеомиелите, может стать их местное подведение в виде импрегнированных антибиотиками полиметилметакрилатных бусин. Местная терапия может оказаться особенно кстати у пациентов с тяжелыми диабетическими нефропатией и печеночной недостаточностью.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Краеугольными камнями при лечении больных с СДС являются, во-первых, рациональная терапия инфекционного процесса, во-вторых, попытка избежать ампутации и сохранить опорную функцию конечности. Конечно, все усилия будут тщетны без адекватной коррекции нарушений углеводного обмена и лечения органных осложнений при СД.
Даже самая передовая антибактериальная терапия не даст желаемого результата без хирургических методов лечения — своевременного вскрытия и дренирования флегмон и абсцессов, некрэктомии, обработки язв, удаления остеомиелитических очагов.
Однако, роль антибиотиков в лечении больных с СДС неоценима, тем более, при органосохраняющей тактике ведения больных, когда усилия, прилагаемые хирургами и подиатрами, напрямую зависят от вероятности рецидива инфекционного процесса.