Фармакологическое действие: Противопаркинсонический препарат. Прамипексол — агонист допамина, не являющийся эрголиновым производным, с высокой относительной специфичностью in vitro и полной собственной активностью в отношении подтипа D2 допаминовых рецепторов; связывается с большей аффинностью с D3, чем с D2 или D4 подтипами рецепторов. Значение связывания с D3 допаминовыми рецепторами при болезни Паркинсона неизвестно.
Точный механизм действия прамипексола при лечении болезни Паркинсона неясен, хотя считается, что он связан со способностью стимулировать допаминовые рецепторы в полосатом теле. Это заключение подтверждается экспериментальными электрофизиологическими исследованиями, которые показали, что прамипексол влияет на уровень импульсации в нейронах полосатого тела за счет активации допаминовых рецепторов в полосатом теле и черной субстанции.
Фармакокинетика: Всасывание
После приема внутрь прамипексол быстро всасывается, Cmax в плазме достигается примерно через 2 ч. Абсолютная биодоступность прамипексола превышает 90%. Пища не влияет на объем всасывания прамипексола, хотя время достижения Cmax в плазме увеличивается примерно на 1 ч при приеме препарата во время еды.
Распределение
Css достигается после 2 дней приема препарата.
Прамипексол широко распределяется в организме, Vd составляет около 500 л (коэффициент вариации — 20%). Связывание с белками плазмы составляет около 15%. Прамипексол накапливается в эритроцитах, что подтверждается соотношением концентрации в эритроцитах к концентрации в плазме, равным 2.
Метаболизм и выведение.
T1/2 составляет 8 ч у молодых здоровых добровольцев и около 12 ч у пожилых добровольцев.
Прамипексол выводится преимущественно почками; в моче определяется 90% введенной дозы практически полностью в неизмененном виде. Внепочечные пути выведения могут играть некоторую роль в элиминации прамипексола, хотя в плазме и моче не было обнаружено его метаболитов. Почечный клиренс прамипексола составляет примерно 400 мл/мин (коэффициент вариации — 25%), что примерно в 3 раза выше, чем скорость клубочковой фильтрации. Прамипексол, таким образом, секретируется почечными канальцами, возможно через систему транспорта органических катионов.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Клиренс прамипексола примерно на 30% ниже у женщин, чем у мужчин, но это различие в значительной степени может быть обусловлено различием в массе тела. Отсутствует различие в значениях T1/2 у мужчин и женщин.
C возрастом клиренс прамипексола снижается, при этом у пожилых лиц (в возрасте 65 лет и старше) T1/2 увеличивается примерно на 40% (с 8.5 ч до 12 ч), а общий клиренс прамипексола снижается на 30% по сравнению с молодыми, здоровыми добровольцами (в возрасте менее 40 лет).
У пациентов, страдающих болезнью Паркинсона клиренс прамипексола может снижаться до 30% по сравнению со здоровыми пожилыми испытуемыми. Причиной этого различия, по-видимому, является снижение функции почек у больных с болезнью Паркинсона.
Фармакокинетика прамипексола у пациентов с недостаточностью функции печени не изучена. Поскольку примерно 90% выделяемой дозы выводится с мочой в неизмененном виде, можно ожидать, что нарушение функции печени не оказывает существенного влияния на выведение прамипексола.
При тяжелых нарушениях функции почек (КК около 20 мл/мин) клиренс прамипексола снижается примерно на 75%, при умеренных нарушениях функции почек (КК примерно 40 мл/мин) — на 60%, по сравнению со здоровыми испытуемыми. У таких больных рекомендуется применять более низкую начальную и поддерживающую дозу. Клиренс прамипексола крайне низок у больных, находящихся на гемодиализе, поскольку при диализе выводятся незначительные количества прамипексола.
Фармакокинетика прамипексола у детей не изучена.
Дозировка: Мирапекс рекомендуется принимать, начиная с субтерапевтических доз (независимо от возраста, массы тела, пола) и постепенно повышать дозу в соответствии с клинической переносимостью (с учетом появления побочных эффектов — дискинезии, галлюцинаций, сонливости или сухости во рту) до достижения оптимального терапевтического эффекта. Интервал между каждым увеличением дозы составляет не менее 5−7 дней.
Таблетки принимают внутрь. При появлении тошноты препарат рекомендуется принимать с пищей.
Отменять Мирапекс следует постепенно, в течение 1 недели (в некоторых исследованиях было показано, что резкая отмена не приводит к каким-либо нежелательным явлениям).
Рекомендуемые схемы повышения дозы Мирапекса использовались в клинических исследованиях.
Пациенты с нормальной функцией почек
НеделяРазовая доза и частота приемаОбщая суточная доза
1125 мкг 3 раза/сут375 мкг
2250 мкг 3 раза/сут750 мкг
3500 мкг 3 раза/сут1.5 мг
4750 мкг 3 раза/сут2.25 мг
51 мг 3 раза/сут3 мг
61.25 мг 3 раза/сут3.75 мг
71.5 мг 3 раза/сут4.5 мг
При поддерживающей терапии Мирапекс был эффективен и хорошо переносился в диапазоне доз от 1.5 до 4.5 мг/сут в 3 равных приема в течение дня с или без одновременного приема леводопы (примерно 800 мг/сут). В исследованиях с фиксированной дозой у больных с ранней стадией болезни Паркинсона было показано, что Мирапекс в суточных дозах 3 мг, 4.5 мг, и 6 мг не обеспечивает каких либо существенных преимуществ по сравнению с суточной дозой 1.5 мг.
В тех случаях, когда Мирапекс применяется в комбинации с леводопой, может потребоваться уменьшение дозы леводопы.
Пациенты с почечной недостаточностью
Почечный статусНачальная дозаМаксимальная доза
Норма или небольшое нарушение (КК [>]60 мл/мин)125 мкг 3 раза/сут1.5 мг 3 раза/сут
Умеренное нарушение (КК 35−59 мл/мин)125 мкг 2 раза/сут1.5 мг 2 раза/сут
Тяжелое нарушение (КК 15−34 мл/мин)125 мкг 1 раз/сут1.5 мг 1 раз/сут
Очень тяжелое нарушение (КК [
Передозировка: Симптомы: не установлены. Клинический опыт при значительной передозировке Мирапекса отсутствует. Один пациент с 10−летним анамнезом шизофрении принимал 11 мг/сут прамипексола в течение 2 дней; это в 2−3 раза больше рекомендованной протоколом суточной дозы. Нежелательных явлений в связи с повышением дозы отмечено не было. АД оставалось стабильным, хотя ЧСС увеличилась до 100−120 уд/мин.
Лечение: антидот прамипексола неизвестен. При появлении симптомов стимуляции ЦНС можно применять нейролептики — производные фенотиазина или бутирофенона, однако эффективность этих препаратов в устранении эффектов передозировки Мирапекса не оценивалась. При лечении передозировки может потребоваться проведение поддерживающей терапии, промывание желудка, применение средств для регидратации и дезинтоксикации организма, контроль ЭКГ.
Лекарственное взаимодействие: Комбинация карбидопа/леводопа не влияет на фармакокинетику прамипексола у здоровых испытуемых. Прамипексол не нарушает всасывание и выведение карбидопы и леводопы, хотя вызывает повышение Cmax леводопы примерно на 40% и снижение времени достижения Cmax с 2.5 до 0.5 ч.
У здоровых испытуемых селегилин не влияет на фармакокинетику прамипексола.
Циметидин, являющийся ингибитором почечной канальцевой секреции органических оснований за счет влияния на катионную транспортную систему, вызывал повышение AUC прамипексола на 50% и T1/2 на 40%.
Пробенецид, являющийся ингибитором почечной канальцевой секреции органических кислот за счет влияния на анионную транспортную систему, существенно не влиял на фармакокинетику прамипексола.
Популяционный фармакокинетический анализ позволяет утверждать, что одновременный прием препаратов, которые выводятся катионной транспортной системой (в т.ч. циметидина, ранитидина, дилтиазема, триамтерена, верапамила, хинидина и хинина) снижает клиренс прамипексола при приеме внутрь примерно на 20%, в то время как прием препаратов, которые выводятся анионной транспортной системой (в т.ч. цефалоспоринов, пенициллинов, индометацина, гидрохлоротиазида и хлорпропамида), по-видимому, оказывает незначительное влияние на клиренс прамипексола при приеме внутрь.
Полагают, что ингибиторы ферментов системы цитохрома P450 не оказывают влияния на выведение прамипексола, поскольку метаболизм прамипексола in vivo и in vitro осуществляется без участия этой системы.
Поскольку прамипексол является агонистом допамина, имеется вероятность, что антагонисты допамина, такие как нейролептики (фенотиазины, бутирофеноны, тиоксантены) или метоклопрамид, могут снижать эффективность Мирапекса.
Показания: лечение болезни Паркинсона (в виде монотерапии и в комбинации с леводопой).
Противопоказания: повышенная чувствительность к компонентам препарата.
Беременность и лактация: Адекватных и хорошо контролируемых клинических исследований безопасности применения Мирапекса при беременности не проводилось. Мирапекс следует назначать при беременности только в тех случаях, когда потенциальная польза терапии для матери превышает возможный риск для плода.
Неизвестно, выводится ли прамипексол с грудным молоком у человека. При необходимости применения Мирапекса в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
Поскольку тератогенный потенциал прамипексола не был до конца изучен в экспериментальных исследованиях, а также в связи с тем, что опыт применения Мирапекса у человека ограничен, больных следует проинформировать о необходимости уведомления своего врача о предполагаемой или наступившей беременности в период лечения препаратом.
Результаты экспериментальных исследований
При введении прамипексола беременным крысам в дозе 1.5 мг/кг/сут в период органогенеза (с 6 по 17 дни беременности) наблюдалась высокая частота рассасывания эмбриона. При этой дозе величина AUC в плазме была в 4.3 раза выше величины AUC у человека, получающего 1.5 мг 3 раза/сут.
Отсутствовали доказательства нежелательных эффектов в отношении эмбрио-фетального развития после введения до 10 мг/кг/сут беременным крольчихам во время органогенеза (величина AUC в плазме была в 71 раз выше, чем у людей, получающих 1.5 мг 3 раза/сут). Следует учитывать, что результаты исследования влияния препарата на репродукцию у животных не всегда адекватны действию на репродуктивную систему у человека.
В экспериментальных исследованиях с применением однократной дозы прамипексола с радиоактивной меткой было показано, что у лактирующих крыс метаболиты препарата выделялись с грудным молоком. Концентрации радиоактивной метки в молоке были в 3−6 раз выше, чем концентрации в плазме в соответствующие периоды времени.
В других исследованиях было показано, что прамипексол оказывает ингибирующее действие на секрецию пролактина у человека и крыс.
Побочное воздействие: Пациенты с ранней стадией болезни Паркинсона, не получавшие одновременную терапию леводопой
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: [>=]5% — головокружение, сонливость, бессонница, галлюцинации; [>=]1% — спутанность сознания, амнезия, гипестезия, дистония, акатизия, нарушения мышления, снижение либидо, миоклонус, головные боли, тремор, гипертонус мышц, депрессия, тревога, атаксия, экстрапирамидный синдром, судороги в икроножных мышцах, мышечные подергивания, гипокинезия, нарушения походки, нервозность, кошмарные сновидения, парестезии, тиннит, дисфагия.
Со стороны органа зрения: [>=]1% — нарушения аккомодации, нарушения зрения, диплопия, конъюнктивит.
Со стороны пищеварительной системы: [>=]5% — тошнота, запоры; [>=]1% — анорексия, боли в животе, диспепсия, метеоризм, диарея, сухость во рту, нарушения слюноотделения, извращение вкуса.
Со стороны обмена веществ: [>=]5% — периферические отеки; [>=]1% — снижение массы тела, повышение КФК.
Со стороны дыхательной системы: [>=]1% — фарингит, синусит, ринит.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: [>=]1% — постуральная гипотензия, артериальная гипертензия, вазодилатация, тахикардия.
Со стороны мочевыделительной системы: [>=]1% — инфекции мочевыводящих путей, учащение мочеиспускания.
Со стороны половой системы: [>=]1% — импотенция.
Дерматологические реакции: [>=]1% — кожная сыпь, почесуха.
Аллергические реакции: [>=]1% — кожная сыпь, зуд.
Прочие: [>=]5% — астения, общие отеки, [>=]1% — плохое самочувствие, лихорадка, инфекции, случайные травмы, боли в пояснице, изменения голоса, гриппоподобный синдром, синкопе.
Пациенты с выраженной стадией болезни Паркинсона, одновременно получавшие терапию леводопой
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: [>=]5% — дискинезия, экстрапирамидный синдром, бессонница, головокружение, кошмарные сновидения, спутанность сознания, сонливость, дистония, нарушения походки, гипертонус мышц, амнезия; [>=]1% — акатизия, нарушения мышления, параноидная реакция, бред, нарушения сна, головные боли, депрессия, тремор, гипокинезия, атаксия, тревога, парестезии, апатия, нервозность, гипестезия, дисфагия.
Со стороны органа зрения: [>=]1% — нарушения аккомодации, нарушения зрения, конъюнктивит, нарушения слезоотделения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: [>=]5% — постуральная гипотензия; [>=]1% — артериальная гипертензия, вазодилатация, сердцебиение.
Со стороны пищеварительной системы: [>=]5% — запор; сухость во рту; [>=]1% — тошнота, анорексия, диспепсия, метеоризм, диарея, боли в животе, нарушения слюноотделения, поражения зубов, рвота.
Со стороны обмена веществ: [>=]1% — повышенное потоотделение, периферические отеки, повышение КФК.
Со стороны мочевыделительной системы: [>=]5% — учащение мочеиспускания; [>=]1% — инфекция мочевых путей, недержание мочи.
Со стороны дыхательной системы: [>=]1% — одышка, ринит, пневмония, синусит, усиление кашля, фарингит.
Со стороны костно-мышечной системы: [>=]1% — артрит, мышечные подергивания, бурсит, миастения, миалгия, артралгия, судороги в икроножных мышцах.
Дерматологические реакции: [>=]1% — кожная сыпь, почесуха.
Прочие: [>=]5% — случайные травмы, астения; [>=]1% — общие отеки, боли в груди, плохое самочувствие, инфекции, боли в пояснице, боли в шее, гриппоподобный синдром, синкопе.
Реакции, наблюдавшиеся у пациентов обеих групп, менее, чем в 1% случаев (по крайней мере, в 2 случаях)
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: возбуждение, стимуляция ЦНС, гиперкинезия, психоз, судороги, суицидальная попытка.
Со стороны пищеварительной системы: жажда.
Со стороны органа зрения: катаракта, глаукома.
Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, гематурия.
Со стороны половой системы: нарушение эякуляции, заболевание предстательной железы, рак предстательной железы.
Прочие: увеличение живота, летальный исход.
Общие указания: С осторожностью назначают пациентам с заболеваниями почек.
При повышении дозы Мирапекса увеличивается риск развития ортостатической гипотензии. Кроме того, при болезни Паркинсона, по-видимому, нарушается способность организма адекватно реагировать на изменение положения тела. В связи с этим при лечении агонистами допамина требуется тщательное наблюдение за пациентом для выявления признаков ортостатической гипотензии, особенно при повышении дозы.
Риск развития галлюцинаций при применении прамипексола повышается у пациентов пожилого возраста.
При применении Мирапекса в единственном случае наблюдался рабдомиолиз, симптомы которого исчезли после прекращения приема препарата.
Мирапекс может усиливать нежелательные допаминергические эффекты леводопы, что приводит к появлению или усилению предшествующей дискинезии. Снижение дозы леводопы в таких случаях может уменьшить симптомы дискинезии.
Пациентов следует проинструктировать о необходимости строгого соблюдения режима дозирования Мирапекса в соответствии с рекомендациями врача; о риске развития галлюцинаций, а также о более высоком риске появления галлюцинаций у лиц пожилого возраста, чем у молодых больных. Во избежание развития постуральной (ортостатической) гипотензии пациенты должны избегать резкой перемены положения тела, особенно в начале лечения Мирапексом.
Влияние Мирапекса на результаты лабораторных тестов не выявлено.
Использование в педиатрии
Безопасность и эффективность применения Мирапекса у детей не установлена.
Условия хранения: Препарат следует хранить в защищенном от света месте при температуре 25[0]С (допустимы колебания от 15[0] до 30[0]С). Срок годности указан на упаковке.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.
Состав и форма выпуска: Таблетки: в упаковке 30 шт.
1 таб.
прамипексола дигидрохлорид моногидрат1 мг
-«-1.5 мг