Название статьи — первая строка из песни Владимира Высоцкого. В статье и в песне — жажда жизни. Которая, как «кони привередливые», несет «по-над пропастью, по самому краю». И жажда «хоть мгновенье еще постоять на краю». Обрыв самый крутой и пропасть умопомрачающая в поднимаемой статьей проблеме — черта, за которой риск реализуется фатальными осложнениями подостерегающих почти каждого с болезней системы кровообращения: внезапной смертью, транзиторными ишемическими атаками в системах сосудов головного мозга, сердца, периферических артерий, ишемическим инсультом, инфарктом миокарда.

В США, где медицинская статистика одна из наиболее точных, только на заболевания сердца приходится одна из каждых 5 смертей в год. Здесь ежегодно регистрируется 1.1 миллиона новых случаев инфаркта миокарда и более 700 тысяч инсультов, выполняются более 2 миллионов стентирований, шунтирований и других вмешательств на артериальных сосудах по поводу острых ишемических событий самой разной локализации.

 

Основной причиной фатальных событий выступает осложненный атеросклероз, наиболее часто — атеротромбоз. Атеросклероз, которого с возрастом не миновать никому и трансформация которого в атеротромбоз, — веление случая, всегда готового «поставить подножку». Причина атеротромбоза — разрушение эндотелиальной части (покрышки) атеросклеротической бляшки. Оголившаяся (раневая) поверхность бляшки заживает через воспаление, и аварийная фаза этого процесса — ее закрытие тромбом. В тромботических процессах роль первой скрипки играют тромбоциты. Один из естественных активных участников процесса — фибриноген. В благоприятных случаях на месте тромба формируется такой же, как и в первичной атеросклеротической бляшке, покрывающийся эндотелием соединительнотканный рубец.

Модифицирующие факторы, которых много, нарушают восстановительные процессы в разрушившихся бляшках, результатом чего оказывается низкая адгезия формирующегося тромба к поврежденной сосудистой стенке и образование рыхлых, избыточных по объему тромботических масс, готовых к тромбозу и эмболии. Атеросклероз — все новые бляшки, каждую из которых потенциально ожидает «фатальная» судьба разрушения. Особенно это касается пациентов с атеротромбозом. У них первые ишемические атаки, инсульт, острый инфаркт миокарда … Первые, но не последние, если только не закончились смертельным исходом. Транзиторная ишемическая атака в одном из бассейнов мозговых артерий означает завтра такую же атаку не только здесь, но и в другом сосудистом бассейне, и не только мозга. Так же как острый коронарный синдром, она может оказаться предвестником последующих острых событий завтра не в сердце, а в далеких от него сосудистых бассейнах. Бездействие при осложненном атеросклерозе потому сродни соучастию в нем.

Осложненный атеросклероз, договорились, означает жизнь «вдоль обрыва, по-над пропастью». Его клинические признаки — любые проявления острых событий в любом сосудистом бассейне, в том числе подтвержденные объективными томографическими критериями, а еще — увеличение концентрации в крови С-реактивного белка (СРБ) и фибриногена, повышение агрегационной способности тромбоцитов. Его клинические признаки — это и благоприятно перенесенные острые события в близком и не столь близком прошлом при «спокойных» показателях крови и внешне стабильном состоянии пациента в настоящее время. Перенесенные острые события, однако, являются свидетельством реально существующих «проблемных» атеросклеротических бляшек с риском появления новых, а еще потенциальный, если не реальный, атеротромбоз как системное явление. Диагноз острого ишемического сосудистого и порожденных им событий потому означает не эти события, но явление более глубокое и системное, которое стоит квалифицировать как жизнь «по-над пропастью».

В основе большинства болезней системы кровообращения лежит атеросклероз. При том что МКБ 10 выделяет церебральный атеросклероз (167.2), атеросклероз (170), атеросклероз аорты (170.0), атеросклероз почечной артерии (170.1), атеросклероз артерий конечностей (170.2), атеросклероз других артерий (170.8) и даже атеросклероз генерализованный и неуточненный (170.9), — все они не более чем клинические варианты атеросклероза. И поставить диагноз церебрального атеросклероза или атеросклероза почечной артерии — сродни «из-за деревьев не увидеть леса». Потому что манифестирующий сегодня церебральный атеросклероз, если не предпринять обоснованных превентивных вмешательств, завтра в диагнозе сместится на вторую позицию, например, за острым инфарктом миокарда. Который развился на клинически не проявлявших себя ранее, но не менее измененных, чем церебральные, коронарных артериях.

В МКБ 10 не найти атеротромбоза, но он реальность большая, чем атеросклероз без атеротромбоза. Ишемический инсульт, инфаркт миокарда, многие другие состояния этого класса — последствия атеротромбоза. Уильям Ослер писал: «Опытный врач отличается от неопытного врача только одним: опытный врач назначает одно лекарство для десяти болезней, а неопытный врач — десять лекарств для одной болезни».

В о            снове атеросклероза лежат нарушения холестеринового обмена, в основе атеротромбоза — нарушения агрегации тромбоцитов. И так же как статины являются одним лекарством для профилактики и лечения атеросклероза, независимо от преимущественной локализации процесса, антиагрегантные препараты являются одним лекарством для профилактики и лечения атеротромбоза, так же вне зависимости от того, где этот процесс наиболее всего себя проявляет.

Антиагреганты как мощнейший инструмент прекращения тромбообразования на этапе формирования тромбоцитарных агрегатов входят во все современные рекомендации по лечению связанных с атеросклерозом и атеротромбозом болезней системы кровообращения. С их использованием связывают не только предотвращение риска смерти или повторных острых сосудистых событий, но и сохранение, если не улучшение, качества жизни пациентов, а также уменьшение затрат на лечение.

Антиагрегантным действием обладают ацетилсалициловая кислота (АСК), другие нестероидные противовоспалительные препараты, тиенопиридины и блокаторы гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов. Наиболее дешевое и распространенное антиагрегантное средство — АСК. Считается, что с ее назначением риск острых неблагоприятных сердечно-сосудистых событий снижается в среднем на 33%.

АСК свое выраженное антиагрегантное действие, которое обусловлено ингибированием циклооксигеназы-1 и синтеза тромбоцитарного тромбоксана А2, проявляет, однако, только in vitro. Клинически оно, к сожалению, не такое эффективное, и до 75% острых сосудистных событий у пациентов с атеротромбозом возникает на фоне ее профилактического приема. У 50% пациентов АСК вообще не оказывает ожидаемого антиагрегантного действия, а еще у 20% демонстрирует парадоксальный проагрегантный ответ. Получается, одной АСК не обойтись. Важное замечание: длительный прием АСК в связи с ингибированием циклооксигеназы-1 опасен желудочно-кишечными кровотечениями.

Тиенопиридины — это тиклопидин и клопидогрель. Тиклодипин ингибирует агрегацию тромбоцитов и уменьшает концентрацию фибриногена плазмы, чем понижает ее вязкость. Но длительное применение его опасно из-за побочных эффектов. Наиболее серьезные среди них — нейтропения и тромбоцитопеническая пурпура. Альтернативой не только тиклопидину, но и АСК по антитромботическому эффекту и снижению комбинированного риска внезапной смерти, инфаркта миокарда и инсульта является клопидогрель — специфический ингибитор агрегации тромбоцитов. Биологически активный метаболит клопидогреля без влияния на активность фосфодиэстеразы селективно подавляет связывание аденозиндифосфата (АДФ) с АДФ-рецепторами и инактивирует гликопротеиновые рецепторы IIb/llla тромбоцитов. В результате тромбоциты безвозвратно утрачивают свои агрегационные свойства. Восстановление свертывания крови становится возможным после обновления тромбоцитов, на которое требуется около 7−10 дней. Время наступления максимума действия определяется дозой клопидогреля и в среднем составляет 2 часа для разовой дозы в 75 мг. Повторные дозы в 75 мг в день усиливают его действие, максимум которого достигается на 3−7−й день. В среднем агрегация тромбоцитов под действием клопидогреля тормозится на 40−60%. Кинетика основного метаболита в дозе 50−150 мг клопидогреля характеризуется линейной зависимостью повышения концентрации в плазме крови. Более высокая концентрация метаболита в крови пожилых не отражается на изменениях агрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Также сохраняются фармакокинетические и фармакодинамические эффекты клопидогреля у пациентов даже с тяжелыми заболеваниями почек.

Безопасность и эффективность клопидогреля в сравнении с АСК была показана в исследовании CAPRIE на более чем 19 тысячах пациентов, находившихся под наблюдением от 1 года до 3 лет. Больных рандомизировали на 2 группы: одни получали 75 мг клопидогреля, другие 325 мг АСК в день. Были выделены 3 подгруппы пациентов, соответственно, перенесшие инфаркт миокарда, ишемический инсульт и имевшие объективно установленное заболевание периферических сосудов. Результаты этого исследования показали, что частота развития одного или более событий из составной конечной точки (инфаркт миокарда, инсульт или смерть по причине сосудистого заболевания) в группе АСК составляла 5,83%, а в группе клопидогреля с АСК — только 5,32% в год (p<0,05). Снижение относительного риска в группе клопидогреля с АСК составило 8,7%.

Более 35 тысяч человек были вовлечены в такие исследования клопидогреля, как CAPRIE, CLASSICS, CURE (включая PCI-CURE и CREDO), показавшие его высокую эффективность в подавлении манифестаций атеротромбоза. Клопидогрель назначается в США и других развитых странах «для снижения риска атеросклеротических осложнений (инфаркт миокарда, инсульт, смерть по причине сосудистого заболевания) у больных атеросклерозом, которые недавно перенесли инсульт , инфаркт миокарда или которые страдают диагностированным заболеванием периферических артерий», начиная с конца 1990−х годов. По поводу его включения в обновленные рекомендации «The American College of Cardiology» (ACC) и «Тhe American Heart Association» (AHA) по лечению пациентов с нестабильной стенокардией и «не-Q-инфарктом» выдающийся кардиолог современности Eugene Braunwald сказал, что благодаря этому врачи надеются сохранять дополнительно 10 из 1000 жизней ежегодно.

В настоящее время клопидогрель подвергается дальнейшим исследованиям в нескольких больших клинических программах: в кардиологии (COMMIT и CLARITY — пациенты с острым инфарктом миокарда), в неврологии (MATCH), у пациентов с высоким риском атеротромботических событий (CHARISMA), болезнью периферических артерий (CASPAR и CAMPER), у пациентов с симптоматическим стенозом сонной артерии (CARESS). Эти исследования охватывают в целом по всему миру более 100 000 пациентов. Остается ставить ставку на клопидогрель.

Целесообразность комбинирования клопидогреля с АСК в предотвращении вероятности инфаркта, инсульта и смерти от сердечно-сосудистых осложнений у больных с нестабильной стенокардией и другими острыми коронарными синдромами была продемонстрирована результатами исследования CURE на 12 562 пациентах. Все они не имели противопоказаний к антитромботической и антитромбоцитарной терапии, высокого риска развития кровотечений и тяжелой сердечной недостаточности, не принимали непрямые антикоагулянты, а также не подвергались в последние три месяца коронарной реваскуляризации и не принимали в ближайшие 3 суток ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa. При поступлении каждый пациент получал перорально либо 300 мг клопидогреля, либо соответствующую дозу плацебо с последующим назначением 75 мг/сут клопидогреля, либо плацебо в течение 3−12 месяцев. Средняя продолжительность лечения составила 9 месяцев. Одновременно с клопидогрелем назначалась АСК либо продолжался ее прием в рекомендуемой дозе 75−325 мг/сут. Оценка результатов проводилась при выписке пациента, затем через месяц и далее через каждые 3 месяца вплоть до завершения исследования. Пациенты включались в исследование с декабря 1998 года по сентябрь 2000 года в 482 центрах 28 стран. Терапия с применением комбинации клопидогреля с АСК снижала риск развития инфаркта миокарда и рецидивирующей ишемии, при этом наблюдалась тенденция к уменьшению частоты возникновения инсультов и смерти от сердечно-сосудистых причин. У пациентов группы клопидогреля с АСК реже возникала необходимость назначения тромболитических средств и внутривенного введения ингибиторов гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa. Наблюдаемый успех терапии клопидогрелем увеличивал эффективность применения аспирина, назначение которого было рекомендовано всем пациентам.

В комбинации клопидогреля с АСК не наблюдалось увеличения риска кровотечений, которые могли вызвать инсульт, необходимость хирургических вмешательств или введения инотропных средств, а также обусловить стойкую нетрудоспособность. Более того, степень риска кровотечений была сопоставима с установленной в проведенных ранее исследованиях при изолированном использовании одной АСК и оказалась ниже, чем при кратковременном внутривенном либо длительном пероральном приеме ингибиторов гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa. Результаты свидетельствовали, что назначение клопидогреля в комбинации с АСК по переносимости аналогично изолированному применению АСК, что явилось основанием для ее включения в 2002 году American College of Cardiology, American Heart Association (ACC/AHA) и European Society of Cardiology (ESC) в рекомендации по лечению пациентов с острым коронарным синдромом.

Другое исследование — CREDO, выполненное на 2 116 пациентах и охватившее 99 центров, 88 из которых были представлены США, 11 — Канадой, показало, что постоянное на протяжении года лечение клопидогрелем с АСК значительно снижает риск острых сосудистых событий у пациентов после чрескожных вмешательств на коронарных артериях. Целью его было изучение эффективности и безопасности долговременного использования клопидогреля и эффективности его использования в нагрузочной дозе за 24 часа до чрескожных ангиовмешательств. После рандомизации пациенты получали либо начальную дозу клопидогреля 300 мг, либо плацебо и далее на протяжении 28 дней после вмешательства 75 мг клопидогреля либо плацебо и 325 мг аспирина раз в сутки в дополнение к остальной стандартной терапии. На протяжении последующих 11 месяцев пациенты получали 75 мг копидогреля или плацебо 1 раз в сутки в дополнение к АСК от 81 до 325 мг/сут на фоне другой стандартной терапии. Первичными конечными точками в первые 28 дней были смерть, сердечные приступы или ургентные вмешательства на коронарных артериях. По истечении года — смерть, сердечные атаки и инсульт. Пациенты из группы клопидогреля с АСК в первые 28 дней показали снижение риска первичных конечных точек и необходимости вмешательств на коронарных артериях на 18.5% (p=0.23). Когда клопидогрель назначался в стартовой дозе не позднее 6 часов до вмешательства, риск снижался даже на 39% (p=0.05). К концу года группа клопидогреля с АСК показала статистически более значимое понижение на 27% риска комбинированной конечной точки. При этом кровотечения статистически по частоте не отличались от тех, где были плацебо и АСК. В итоге — на 27% снижается риск смерти, коронарных атак и инсульта (p=0.02) в сравнении с лечением одной АСК. Проведенный T.E. Delea анализ «затраты-эффективность» применения клопидогреля с АСК у 100 пациентов, недавно перенесших ишемический инсульт и инфаркт миокарда, показал, что атеротромбоз и кровотечения в течение их жизни случались соответственно в 4,5−6,3 и 3,6−8,7 раза реже, чем у 100 пациентов, которые получали только АСК. Ожидаемое увеличение продолжительности жизни пациентов варьировало от 0,33 до 0,69 и ожидаемые затраты на лечение — от $ 9,222 до $ 16,850. Экономическая эффективность клопидогреля оценивалась от $ 40,204 до $49,107 на каждый сохраненный год жизни. Клопидогрель в комбинации с АСК оказался экономически выгоднее одной АСК у пациентов с острым коронарным синдромом и вмешательствами на коронарных артериях.

Перва я скрипка в атеротромбозе, уже отмечал, — тромбоциты. Атеротромбоз — частный случай тромбоцитарного тромбоза. Так же как атеротромбоз фатален внутрисердечный тромбоз при фибрилляции предсердий. Много проблем возникает и с получающими все большее распространение оперативными вмешательствами на артериальных сосудах при атеротромбозе — от разных форм шунтирования до стентирования, когда тромбоцитарные тромбы сводят на нет результаты филигранно выполненных вмешательств. Есть основания ожидать, что во всех этих случаях клопидогрель покажет себя так же хорошо, как и при атеротромбозе. Соответствующие исследования уже начались, и ждать результата (несомненно, он будет позитивным) долго не придется. Для примера сошлюсь на посвященное использованию клопидогреля при фибрилляции предсердий исследование ACTIVE.

Георгий Викторович Дзяк в статье «Если нашли коронарную болезнь…» («МА», 2003, №6) отождествил атеросклероз с судьбой. Но если атеросклероз судьба, то атеротромбоз — судьба жестокая. Вернее, оставался ею, пока не было найдено «лекарство от десяти болезней». Клопидогрель позволяет достичь повышения качества и увеличения продолжительности жизни пациента с атеротромбозом независимо от того, где, когда, как и под какой маской он манифестировал. На Планете нашей живем один раз, и очень хорошо, что лекарство это найдено.

 

По материалам: medicusamicus.com