Макролиды: достойная преемственность поколений.

 

Новые успехи антибиотикотерапии в борьбе с инфекционными заболеваниями стали возможны после внедрения в клиническую практику выделенного в 1952 году из почвенного грибка Streptomyces erythreus эритромицина. Он стал родоначальником нового класса антибиотиков, макролидов.

С того времени минуло уже более полувека. Но эритромицин до сих пор остается «золотым стандартом» среди макролидов! И это при том, что в 80−е годы прошлого столетия появилась новая генерация с улучшенными фармакокинетическими/фармакодинамическими характеристиками, более широким спектром антибактериальной активности и высокой степенью безопасности.

 

В настоящее время арсенал макролидов насчитывает более десятка препаратов, имеющих общее с эритромицином лактонное кольцо, но различающихся по количеству входящих в него атомов углерода и структуре отходящих боковых цепей. По количеству атомов углерода в лактонном кольце различают 14−, 15−, 16−членные антибиотики. По происхождению макролиды подразделяются на природные, полусинтетические и пролекарства.

Несмотря на существование различий в структуре, особенностях фармакодинамики и фармакокинетики, макролидные антибиотики имеют одинаковый механизм и очень близкие спектры противомикробной активности, наиболее хорошо реализуемые в условиях щелочной (рН>7,5) реакции окружающей среды.

 

«Изюминка» фармакокинетики макролидов — наличие двух пиков их концентрации в крови. Этот феномен объясняют депонированием большей части поступившего в организм макролида в желчном пузыре, сокращение которого после приема пищи приводит к повторному попаданию препарата в пищеварительный тракт с последующим всасыванием. По способности проходить через гистогематические барьеры (кроме гематоэнцефалического) макролиды превосходят своих основных конкурентов: b-лактамные антибиотики и аминогликозиды. В миндалинах, среднем ухе, придаточных пазухах носа, легких, бронхолегочном секрете, плевральной и перитонеальной жидкостях, лимфатических узлах, органах малого таза (включая предстательную железу) макролиды способны длительное время пребывать в достаточных для лечебного эффекта концентрациях. В условиях воспаления способность макролидов к проницаемости в соответствующий очаг еще больше увеличивается.

Основной антибактериальный эффект макролиды оказывают за счет нарушения синтеза белка в клетках чувствительных микроорганизмов на этапе его трансляции в рибосомах, останавливая процесс формирования и наращивания в них пептидной цепи. Если же в рибосомах возникают необратимые изменения, то до повторного цикла синтеза новых белков микробной клетки их функциональная активность блокируется. Это приводит к усилению и пролонгированию антибактериального действия макролида даже в том случае, если его концентрация была ниже минимально подавляющей. Появление такого постантибиотического эффекта возможно уже при кратковременном использовании препаратов.

 

Макролиды в основном действуют бактриостатически, однако на ряд растущих микроорганизмов в конц ентрациях, которые в несколько раз выше минимально подавляющих, они могут оказать бактерицидное действие.

 

Особенностями взаимодействия некоторых макролидов с нейтрофилами специалисты объясняют их дополнительный антибактериальный эффект. С одной стороны, хорошо проникая в нейтрофилы, макролиды усиливают хемотаксис, активность фагоцитоза, экзоцитоза и киллинг, а с другой — индуцированное ими снижение вирулентности бактерий (см. ниже) обуславливает повышение активности этих клеток.

 

При длительном назначении макролидов для лечения заболеваний, вызванных P. aeruginosa, они способны видоизменять характер взаимодействия микро- и макроорганизма таким образом, что инфекция трансформируется в относительно доброкачественную колонизацию. При этом улучшение клинико-лабораторных показателей предшествует бактериальной санации. Кроме того, 14- и 15−членные макролиды способны тормозить индуцированную P.aeruginosa продукцию формирующего биопленку альгината слизи. Именно он в значительной мере ответственен за развитие иммунных нарушений при панбронхиолите и, возможно, муковисцидозе.

Наиболее высокую антибактериальную активность большинство макролидов демонстрируют против грамположительных кокков, внутриклеточных возбудителей инфекций: хламидий, микоплазм, уреаплазм, кампилобактеров, легионелл, а также моракселлы и листерий.

Особенностью макролидов новой генерации является достаточно высокая антибактериальная активность в отношении как пиогенных, так и анаэробных кокков, а также энтерококков, гонококков, резистентных к бензилпенициллину и эритромицину грамотрицательных энтеробактерий и псевдомонад, Helicobacter pylori. Еще более уникальна эффективность новых макролидов в лечении заболеваний, вызванных паразитирующими внутриклеточно токсоплазмами, криптоспоридиями, а также оппортунистических инфекций у пациентов со СПИДом, обусловленных атипичными микобактериями.

 

Наряду с антибактериальной многие макролиды демонстрируют противовоспалительную активность. Например, эритромицин снижает повышенную реактивность бронхов, ослабляя бронхоспастическую реакцию на гистамин. Кроме того, он уменьшает продукцию мокроты и количество в ней лейкоцитов у пациентов с бронхоэктазами, что сопровождается существенным улучшением показателей функции внешнего дыхания. Получены экспериментальные данные влияния некоторых макролидов на продукцию цитокинов и активность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы с повышением уровня глюкокортикостероидов в сыворотке крови.

 

 

Благодаря своим уникальным свойствам макролиды до настоящего времени широко используются в лечении инфекций различной локализации, являясь альтернативой большинству b-лактамных антибиотиков, прежде всего пенициллинов.

Наиболее широко используются макролиды в лечении забол еваний дыхательных путей. Они эффективны у 80−90% пациентов со стрептококковым тонзиллофарингитом, обострениями хронического бронхита, острыми средними отитами, острыми синуситами и внебольничной пневмонией. Кроме того, показаниями для назначения макролидов служат инфекции ротовой полости, мягких тканей и подкожно-жировой клетчатки, гениталий, токсоплазмоз, заболевания, обусловленные инфицированием Helicobacter pylori, дифтерия, коклюш, оппортунистические инфекции у больных СПИДом. При большинстве названных состояний макролидные антибиотики выступают либо в качестве препаратов первой линии, либо (при аллергии или непереносимости пенициллинов, других b-лактамов, триметоприма/сульфаметоксазола) как альтернативные антибиотики. Макролиды могут использоваться как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими классами антибактериальных средств, например, фторхинолонами, цефалоспоринами, потенцируя лечебный эффект. В лечении хламидийной и микоплазменной инфекции дыхательных путей у новорожденных, детей и беременных макролиды (как более безопасные препараты) полностью заменили токсичные для данных категорий пациентов тетрациклины.

 

Говор я о макролидах новой генерации, нельзя не сказать несколько добрых слов о рокситромицине, препарате, который последнее время пребывает «в тени» своих более «раскрученных собратьев» кларитромицина и азитромицина.

По своим фармакодимическим и фармакокинетическим свойствам, а также спектру антибактериальной активности рокситромицин практически не уступает кларитромицину, а потому с успехом может конкурировать с ним в терапии большинства инфекционных заболеваний.

Благодаря выраженному противовоспалительному действию рокситромицин продемонстрировал свои терапевтические возможности у пациентов с бронхиальной астмой и не Q-инфарктом. В первом случае рокситромицин, несмотря на отсутствие клинических симптомов сопутствующей бактериальной инфекции, значительно улучшил состояние пациентов и показатели функции внешнего дыхания, а во втором — при назначении в первые 48 часов от момента развития инфаркта в дозе 150 мг два раза в день в течение 30 дней привел к снижению частоты рецидивов стенокардии, повторных инфарктов и смертельных исходов в течение первых 6 месяцев заболевания.

Отсутствие у рокситромицина эффекта элиминации при проведении гемодиализа повышает значимость этого препарата для лечения инфекций у пациентов с хронической почечной недостаточностью, поскольку его использование не требует коррекции дозировки и кратности введения.

Возможность однократного приема суточной дозы рокситромицина без снижения эффективности существенно повышает комплаенс лечения этим препаратом. Еще одним большим преимуществом рокситромицина является его высокая безопасность при назначении не только взрослым, но и детям: неблагоприятные реакции развиваются не более чем в 3−4% случаев и преимущественно в виде послабления стула, реже других гастроэнтерологических симптомов.

Место в современных схемах рациональной антибактериальной терапии

Опыт использования антибактериальных препаратов в борьбе с инфекционными заболеваниями уже приближается к вековому рубежу. В течение всего этого периода между патогенными микроорганизмами и человеком шла и продолжает идти непримиримая борьба. Совершенствованию уже известных и созданию новых классов антибактериальных препаратов микробы «противопоставляют» эволюцию собственных механизмов выживания, что приводит к образованию штаммов, резистентных к тем или иным лекарственным препаратам. Приостановить или по крайней мере замедлить этот процесс призвана рациональная антибиотикотерапия. Ее основными постулатами являются строгая обоснованность эмпирического назначения антибиотиков, предпочтительно в виде монотерапии, строгий и постоянный контроль эффективности лечения и, в случае необходимости, своевременная замена препарата.

Макролиды, несмотря на полувековую историю применения, прекрасно вписываются в современные схемы рациональной антибактериальной терапии инфекционных заболеваний. Важно, что новые препараты не вытеснили из терапевтических схем своего «прародителя», а органически дополнили его лечебные эффекты, расширили область применения и сделали лечение более безопасным. Именно поэтому на сегодня макролиды являются одной из наиболее востребованных групп антибиотиков, в первую очередь в амбулаторной практике.

 

Литература

 

По материалам: Medicus Amicus #6, 2005