Развитие бензодиазепинов

В начале 1950−х годов, ученые из Лабораторий Роше синтезировали новую группу соединений, названную бензодиазепинами. Тесты с этими препаратами на животных показали успокаивающие и расслабляющие эффекты, похожие на эффекты от барбитуратов. Дополнительной чертой группы соединений был эффект «укрощения», наблюдавшийся у обезьян. Кроме того, интригующим моментом была низкая токсичность препаратов: смертельная доза была настолько велика, что ее трудно было достигнуть. Первый из бензодиазепинов хлордиазепоксид (Librium) был изобретен в 1960−м году. За этим последовало открытие более сильного его собрата дизепама (Valium) в 1963 году. Эти два препарата быстро заняли лидирующее место на рынке лекарств от беспокойства и бессонницы. К 1970−му году они были среди медицинских «бестселлеров» в Америке. Более ста миллионов рецептов было выписано только на одни бензодиазепины в 1975 году. Сегодня, по причине широко распространенного беспокойства, связанного с зависимостью от этих препаратов, их потребление заметно упало. Тем не менее, существует ряд новых бензодиазепинов которые находят активное применение.

 

Как уже отмечалось, депрессанты имеют множество особенностей. Алкоголь, барбитураты, небарбитуратные успокоительные и, конечно, бензодиазепины обладают похожим действием при эквивалентной дозировке. Кроме того, между ними существует перекрестная толерантность. Они могут усиливать друг друга. Существует также перекрестная зависимость, так как соответствующая доза любого депрессанта может использоваться для уменьшения абстинентного синдрома, вызванного любым другим. Действительно, бензодиазепины часто используются для смягчения последствий при отказе от алкоголя. Таким образом, были получены достоверные доказательства об общности механизма воздействия депрессантов. К началу 1970−х годов стали накапливаться доказательства того, что GABA (гаммааминомасляная кислота), главный затормаживающий нейромедиатор мозга, служит общим звеном. Появилась проблема, так как не было прямого доказательства того, что какой-либо депрессант связывается с рецептором нейромедиатора GABA. Затем в 1977 году две лаборатории, независимо друг от друга, сообщили об открытии связей бензодиазепинов с рецепторами, и было последовательно показано, что, являясь особыми для бензодиазепинов, эти рецепторы являются также частью того, что называется GABA-бензодиазепиновым комплексом рецепторов. По-видимому, обычная нервная задержка, вызываемая GABA, сильно увеличивается, когда активизирован рецептор бензодиазепина. В дополнение, было выяснено, что третий рецептор в системе отвечает за барбитураты. То есть, барбитураты и бензодиазепины действуют путем увеличения нервной задержки в GABA-системе, хотя и влияют на разные рецепторы.

Другим сенсационным открытием была разработка новых препаратов, являющихся антагонистами в бензодиазепиновых рецепторах. Эти препараты блокируют эффекты бензодиазепинов, но и сами могут оказывать определенный эффект. Этот эффект провоцировал конвульсии и беспокойство – симптомы, противоположные действию бензодиазепинов. Например, при работе с соединением под названием FG-7142, было замечено, что он вызывал панические припадки и тягу к насилию у трех пациентов, принявших препарат. Исследования на животных подтвердили утверждение, что FG-7142 вызывает страх или беспокойство. Сегодня перспективные исследования с этим препаратом и подобными ему соединениями могут раскрыть важные секреты нейрохимии беспокойства. В конце концов, рецепторы бензодиазепинов существуют в головном мозге с какой-то целью, и вряд ли они просто ждали в мозге открытия бензодиазепинов. Более вероятно, что бензодиазепины имитируют какоето естественное нейромедиаторное регулирование страха или беспокойства.

Когда бензодиазепины абсорбируются в желудке, процесс впитывания происходит достаточно медленно и поэтому они имеют длительный срок действия. Тем не менее, существуют значительные различия в продолжительности действия и эффектах различных бензодиазепинов, которые учитываются при назначении.

 

Существует ряд причин, определяющих коммерческий успех бензодиазепинов. Первая: они эффективно помогают при беспокойстве и вызывают сон. Действительно, бензодиазепины уникально эффективны в качестве транквилизаторов. Правда, что они ослабляют беспокойство (что было доказано на опытах с людьми и животными) при дозах, не вызывающих двигательные расстройства (атаксию) и подавленность. Для животных действие транквилизатора проверено на определении способности препарата уменьшать страх перед наказанием. В ходе опытов крысы были приучены нажимать на рычаг для получения поощрения в форме пищи и воды. Затем, в течение определенного промежутка времени, нажатие рычага начинало сопровождаться электрическим разрядом. В остальные отрезки времени электрический ток был отключен. Как правило, при наличии наказания за нажатие рычага крысы нажимают его значительно реже. Когда уже натренированным животным даются бензодиазепины, вероятность нажатия рычага при наличии наказания возрастает почти до первоначального уровня при дозах, не меняющих вероятность при отсутствии наказания. Клиническая эффективность различных бензодиазепинов, наблюдавшаяся у человека, тесно связана с такими эффектами, снижающими страх перед наказанием, и по этой причине облегчение наказания рассматривается как отличная построенная на животных модель человеческого беспокойства. Фактически, новые успокоительные были открыты с помощью этой модели на основе облегчающих наказание эффектов. Хотя другие депрессанты также имеют подобные эффекты, ни один не является таким эффективным в этом отношении, как бензодиазепин. Это одна из причин рассмотрения бензодиазепинов в качестве препаратов, обладающих уникальным успокаивающим действием.

Сильные транквилизирующие действия бензодиазепинов проявляются при дозах, которые продуцируют серьезные побочные эффекты. Хотя при принятии бензодиазепинов может проявиться вялость, это меньшая проблема, если сравнивать с теми, что вызывают другие депрессанты. Так как смертельная доза очень велика, вероятность самоубийства или передозировки при приеме бензодиазепинов намного меньше, чем при приеме других депрессантов. Однако, бензодиазепины усиливают действие алкоголя и других депрессантов, и летальные исходы при таких комбинациях не так уж редки. Поэтому, хотя бензодиазепины совсем не такие токсичные, как, например, барбитураты или метаквалон, они тоже подвергают человека риску передозировки.

Кроме лечения беспокойства, бензодиазепины используются и для других целей. Например, они применяются для лечения алкоголизма. Алкоголь и бензодиазепины имеют некоторые общие черты, поэтому отказ от алкоголя легче переносится при помощи бензодиазепинов. Кроме этого, бензодиазепины обладают противоконвульсивным действием. Также они используются в качестве анестетиков для небольших по масштабу и сложности операций, например, в стоматологии, для лечения мускульных спазмов и припадков.

 

По материалам сайта: www:narkotikam.net