Рекомендации по применению антиретровирусных препаратов у взрослых и подростков, инфицированных вирусом иммунодефицита человека Январь 2000 г. Часть 3.

Терапевтические возможности при изменении АРВТ
Рекомендации по изменению лечения определяются специальными показаниями. При достижении предполагаемых вирусологических целей у пациентов, которые плохо переносят данный режим или имеют проявления токсичности, необходимо провести замену на препарат той же группы, отличающийся меньшей токсичностью. Если вирусологические цели достигнуты, но пациент получает ненадежный режим (два НИОТ или монотерапия), можно продолжить лечение с динамическим контролем вирусной нагрузки или добавить препараты, чтобы обеспечить более эффективный режим. Большинство специалистов считают, что применение режимов, не соответствующих категории предпочтительных, связано с последующей неэффективностью и рекомендуют переход на эффективные режимы.
Однако в настоящее время нет достаточных данных для проведения замены препаратов по строго определенной схеме (например, у пациентов с неэффективной терапией — переход на режимы с использованием ИП), однако большое количество теоретических обоснований свидетельствует о перспективности применения именно такой тактики. Из-за относительно частых мутаций ВИЧ резистентность штаммов к одному или нескольким препаратам может развиваться уже в процессе лечения, особенно если не достигается максимальная супрессия вируса. Очень важными являются доказательства широкой перекрестной резистентности среди ИП. Имеются доказательства того, что штаммы, резистентные к одному из ИП или ННИОТ, имеют сниженную чувствительность к большинству или всем ИП или ННИОТ.
В табл. 17 представлены важнейшие принципы, которым необходимо следовать при изменении комбинации АРВП. Как указано, изменение режима из-за его неэффективности предполагает проведение исследования вирусной резистентности. Изменение дозы может потребоваться при использовании комбинаций препаратов, способных вызывать побочные эффекты: нескольких ИП или ИП и ННИОТ (см. табл. 15). У некоторых пациентов такие варианты невозможны из-за того, что эти препараты уже применялись, а также из-за токсичности или непереносимости. У пациентов в стабильном состоянии с определяемой ВН, для которых выбор оптимальной терапии невозможен, будет благоразумным отложить изменение терапии в ожидании появления новых и более мощных препаратов. Решение об изменении терапии и выборе подходящей комбинации рекомендуется принимать с помощью экспертов в области лечения пациентов с ВИЧ.

Острая инфекция ВИЧ
Как было показано, от 50 до 90% пациентов с острой инфекцией ВИЧ имеют по крайней мере некоторые симптомы острого ретровирусного синдрома (табл. 18) и могут быть кандидатами для проведения ранней терапии. Однако острую инфекцию часто не диагностируют, потому что она похожа на грипп или другие частые инфекции. Врачи должны иметь высокую настороженность в отношении инфекции ВИЧ у всех пациентов со сходной клинической симптоматикой (см. табл. 18) и проводить соответствующее лабораторное исследование. Систематическая информация о лечении острой инфекции ВИЧ весьма ограниченна. Отмечен позитивный эффект комбинированной терапии на лабораторные и клинические показатели течения заболевания. Современные исследования направлены на выяснение отдаленных результатов применения мощных режимов. Имеется 6 теоретических предпосылок применения раннего лечения:

Кого лечить при острой инфекции ВИЧ
Многие эксперты будут рекомендовать АРВТ всем пациентам с лабораторным подтверждением острой инфекции ВИЧ (AII). Такими доказательствами являются обнаружение ВН с помощью PCR или bDNA одновременно с отрицательными или сомнительными данными определения антител к ВИЧ. Если измерение ВН является предпочтительным методом диагностики, определение антигена p24 может быть полезным в том случае, если измерение ВН невозможно. Необходимо отметить, что отсутствие антигена р24 не исключает наличия острой инфекции. При высокой вероятности острой инфекции (например, у пациента высокого риска) при появлении признаков, указанных в табл. 18, необходимо исследовать ВН (BII). В случае диагностики с помощью ВН необходимо проведение подтверждающих тестов (см. табл. 2). Виремия наблюдается вскоре после первичной инфекции и раньше развития специфического иммунного ответа; отрицательный результат определения антител может наблюдаться у пациентов, которые находятся в процессе сероконверсии.
Отдельно многие эксперты обсуждают лечение тех пациентов, у которых сероконверсия произошла в последние 6 мес (CIII). Хотя первоначальный виремический взрыв обычно разрешается через 2 мес, лечение в течение 2−6 мес после инфицирования основано на вероятности того, что благодаря сохраненной функции иммунной системы репликация вируса в лимфоидной системе не достигает максимально возможной. Решение относительно лечения пациентов, инфицированных недавно, с наличием антител, у которых инфекция пока не документирована, должно быть основано на алгоритмах, приведенных ранее в разделе “Бессимптомная хроническая инфекция” (CIII). За исключением случаев необходимости профилактического применения АРВП, пациенты не должны применять эти препараты до тех пор, пока диагноз инфекции ВИЧ не подтвержден. Поэтому все пациенты без формальной медицинской регистрации позитивных тестов на ВИЧ и пациенты с позитивным результатом в скрининговых системах для ориентировочного тестирования должны сдать кровь для проведения стандартного (ИФА) и подтверждающего (иммуноблотинга (AI)) теста для верификации диагноза.

Лечение первичной инфекции ВИЧ
Если врач и пациент приняли решения начать АРВТ первичной инфекции ВИЧ, то целью лечения является снижение ВН ниже предела измерения (AIII). Пока нет достаточных данных для окончательных рекомендаций относительно определенных препаратов, поэтому предлагаются мощные режимы, такие же как при инфекции с клиническими проявлениями (см. табл. 9). Естественно, эти агрессивные режимы могут сопровождаться побочными эффектами, которые включают токсичность, необходимость приема большого количества таблеток, высокую стоимость лечения, возможное развитие резистентности, которое будет ограничивать выбор препаратов в будущем. Пациент должен быть заранее предупрежден о возможных ограничениях, и решение о начале лечения должно быть принято только после взвешивания предполагаемых преимуществ лечения, вероятности определенного риска и осложнений.
Поэтому: 1) основной целью лечения является супрессия репликации вируса ниже предела определения; 2) преимущество лечения в первую очередь обосновано теоретически и 3) продолжительность ремиссии пока неизвестна. Любой режим, для которого не доказана возможность максимальной супрессии репликации вирусов, не должен применяться для лечения пациентов с острой инфекцией ВИЧ (EIII). Роль АРВТ в лечении первичной инфекции нуждается в дополнительных клинических доказательствах.

Наблюдение за пациентом
Определение ВН, количества CD4⁺ и мониторинг токсичности необходимо проводить по схеме, описанной ранее в разделе «Использование плазменной концентрации РНК ВИЧ и количества CD4⁺ как руководящего принципа лечения „, т.е. перед началом лечения, через 4 нед и каждые 3−4 мес в последующем (AII). Некоторые эксперты предполагают, что при острой инфекции определение ВН на 4−й нед не позволяет оценить эффект терапии, так как ВН может снижаться даже без лечения.
Продолжительность лечения первичной инфекции ВИЧ
Если лечение начато, то многие эксперты рекомендуют продолжать лечение АРВП, так как доказано появление или нарастание ВН после прекращения лечения (CII). Оптимальные продолжительность и комбинации препаратов пока неизвестны, этим проблемам посвящены современные исследования. Пациент должен понимать сложность определения оптимальной продолжительности и комбинации препаратов для лечения острой инфекции ВИЧ.

Показания к АРВТ подростков, инфицированных ВИЧ
К подросткам, инфицированным половым или инъекционным путем в подростковом возрасте, должны применяться те же правила, что и для взрослых. У подростков, инфицированных перинатально или в раннем детском возрасте путем трансфузии крови и ее компонентов, имеют место особенности клинического течения, отличные от таковых у других подростков и длительно живущих взрослых. В настоящее время большинство подростков, заразившихся половым путем в подростковом периоде, имеют сравнительно ранние стадии инфекции и, следовательно, являются наиболее подходящей группой для АРВТ.
Пубертатный возраст характеризуется быстрым ростом и гормональными перестройками, с развитием отложения жира по женскому типу у девочек и увеличения мышечной массы у мальчиков. Хотя теоретически эти физиологические изменения могут изменять фармакологию препаратов, особенно у препаратов с узким терапевтическим спектром, способных связываться с белками или снижать активность печеночных ферментов, не обнаружено связи пубертатных изменений и действия НИОТ. Клинические данные применения ИП и ННИОТ пока ограничены. Поэтому современные рекомендации по применению препаратов для лечения ВИЧ и ОИ у подростков должны быть основаны на стадиях развития подростков по Tanner, а не на возрасте пациентов. У подростков в раннем пубертатном возрасте (Tanner I-II) необходимо придерживаться педиатрических доз, в позднем пубертатном возрасте (Tanner V) — взрослых дозировок. Молодые люди в среднем пубертатном возрасте быстро растут (Tanner III — девочки и Tanner IV — мальчики), поэтому необходимо мониторировать эффективность и токсичность препаратов в зависимости от выбора дозировок.

Показания к АРВТ беременных женщин, инфицированных ВИЧ
Наставления по АРВТ беременных инфицированных ВИЧ женщин такие же, как у других взрослых. Клинический, вирусологический и иммунологический статус женщин играет важнейшую роль в выборе лечения. Необходимо учитывать, что потенциальное влияние такого лечения на плод и ребенка неизвестно. Поэтому при решении об использовании любого АРВП при беременности следует учитывать положительные и отрицательные факторы в отношении самой женщины и плода. Рекомендуется длительное наблюдение за всеми детьми, родившимися от женщин, получавших АРВТ во время беременности.
Женщинам в I триместре, не получавшим до этого АРВТ, рекомендуется начинать лечение после 10−12−й нед беременности. В этот период происходят основные события органогенеза, и эмбрион оказывается наиболее чувствительным к возможным тератогенным эффектам препаратов. Риск воздействия АРВТ на плод в этот период неизвестен. При решении о начале АРВТ необходимо оценить состояние здоровья женщины, позитивные и негативные стороны задержки начала лечения на несколько недель. Если клинические, вирусологические и иммунологические параметры таковы, что терапия может быть рекомендована небеременной женщине, многие из членов Группы рекомендуют начинать лечение независимо от сроков беременности. Тошнота и рвота на ранних сроках беременности нарушают способность к адекватному приему препаратов и всасыванию из кишечника и могут быть фактором отказа от лечения в течение I триместра.
У некоторых женщин, которые уже получают АРВТ, беременность может быть определена на ранних сроках. В этом случае во избежание потенциального тератогенного эффекта может быть принято решение о прекращении АРВТ на период I триместра. Пока не накоплено данных, которые могут подтвердить или отвергнуть вероятность тератогенного действия АРВП до 10−12 нед беременности. Однако в период отмены препаратов будет происходить возрастание ВН, что теоретически ведет к возрастанию риска ранней внутриутробной передачи ВИЧ или прогрессу заболевания у женщины. Хотя эффекты всех АРВП на развитие плода в течение I триместра неизвестны, большинство экспертов рекомендуют продолжать режимы, обеспечивающие максимальный супрессивный эффект даже в I триместр беременности. При прекращении или возобновлении АРВТ прием и отмена всех препаратов должны происходить одновременно во избежание развития резистентности.
Выбор АРВП у беременных женщин — это предмет особого обсуждения (“Безопасность и токсичность АРВП при беременности”). В настоящее время очень мало данных о фармакокинетике и безопасности всех АРВП при беременности, за исключением зидовудина. Поэтому необходимо индивидуализировать лечение, объяснить пациентке сложность проблемы и результаты преклинических или клинических испытаний отдельных препаратов. FDA разрешил применение всех АРВП при беременности, часть информации по этой проблеме представлена в табл. 19. Важно указать, что предварительная оценка in vitro и в эксперименте на животных не выявила побочных эффектов. Многие препараты, которые используют для лечения инфекции ВИЧ или ее осложнений, могут иметь позитивный результат в некоторых ситуациях. Например, при применении ацикловира в некоторых лабораторных тестах обнаружены разрушение хромосом, карциногенность и нарушения развития зародышей крыс. Однако его применение у человека официально разрешено, в том числе при беременности, и нет указаний на риск врожденных дефектов, даже при введении ацикловира в полость матки.
Зидовудин способен снизить риск передачи инфекции при применении по следующей схеме: пероральный прием препарата после 14−й нед и до конца беременности; внутривенное введение в период родов, применение новорожденному в течение 6 нед. Эта схема профилактики снизила риск перинатального инфицирования на 66% в рандомизированном, двойном слепом клиническом исследовании. Данных о подобном эффекте других АРВП нет. Если комбинированная АРВТ применяется у беременной женщины для лечения инфекции ВИЧ, по возможности, как компонент антенатального терапевтического режима, должен быть включен зидовудин, кроме того, применение препарата должно быть продолжено в родах и ребенку после родов для снижения риска перинатальной передачи. Если женщина не получала зидовудин как компонент антенатального АРВ режима терапии (например, связанная с приемом зидовудина токсичность), применение зидовудина во время родов и новорожденному настоятельно рекомендуется. Если применение зидовудина противопоказано женщине и препарат не может применяться во время родов, новорожденному необходимо провести курс лечения. Зидовудин и ставудин не должны применяться одновременно из-за высокой вероятности фармакологического антагонизма. Если ставудин выбран для лечения беременной женщины, рекомендуется антенатально не добавлять зидовудин, однако во время родов и в неонатальном периоде зидовудин должен быть применен.
Антенатальный режим дозирования для профилактики перинатальной передачи инфекции был изучен в исследовании PACTG 076: зидовудин применяли по 100 мг 5 раз в день — стандартная доза для взрослых (табл. 20). Однако недавно было обнаружено, что введение зидовудина три раза в день способно поддерживать внутриклеточную концентрацию зидовудин-трифосфата на уровне, сравнимом с тем, который был получен при более частом введении препарата. Такие же клинические результаты были получены у пациентов, получавших зидовудин 2 раза в день. Поэтому в настоящее время стандартная дозировка зидовудина составляет 200 мг 3 раза в день, или 300 мг 2 раза в день. Менее частое дозирование будет более привлекательным для пациентов и является приемлемой альтернативой для антенатального применения зидовудина.
В недавнем исследовании профилактики перинатальной передачи инфекции коротким курсом зидовудина антенатально и в родах препарат применяли по 300 мг 2 раза в день в течение 4 нед антенатально и 300 мг каждые 3 ч перорально во время родов. Было получено снижение перинатальной передачи инфекции примерно на 50% по сравнению с плацебо. Более низкая эффективность профилактики коротким курсом зидовудина в Таиланде по сравнению с исследованием в США может быть результатом короткого антенатального курса, перорального, а не внутривенного введения препарата в родах и отсутствия лечения новорожденных, а возможно, и комбинации всех этих факторов. Поэтому в США рекомендован полный (состоящий из 3 частей) курс профилактики перинатального инфицирования.
В Африке произведено исследование инфицированных ВИЧ кормящих грудью женщин. Было обнаружено, что применение комбинации зидовудина и ламивудина в родах и в течение 1 нед после у матери и ребенка привело к снижению передачи вирусов на 38%. Исследование в Уганде показало, что однократный пероральный прием 200 мг невирапина матерью в начале родов и однократная пероральная доза 2 мг/кг новорожденному в течение 48−72 ч после родов снизили передачу вирусов примерно на 50% по сравнению со схемой применения зидовудина перорально во время родов и новорожденному в течение 1 нед. Эти два исследования показали эффект антенатального и постнатального применения препаратов у женщин с подтвержденной инфекцией ВИЧ.
По поводу ограниченного по времени использования зидовудина у беременных для профилактики перинатального инфицирования имеются противоречивые мнения. Позитивные стороны стандартной комбинированной АРВТ для лечения инфекции ВИЧ вообще могут обсуждаться или применяться ко всем беременным, инфицированным ВИЧ. Некоторые женщины желают снизить риск воздействия АРВП на плод во время беременности, но в то же время хотят снизить риск передачи инфекции ребенку. Для женщин, которые начали лечение АРВП по поводу своего заболевания, можно рекомендовать (если количество CD4⁺ > 500/мкл и ВН <10000−20000 копий/мл) применение зидовудина во II и III триместрах беременности, так как это меньше способствует развитию резистентности, вызванной ограниченной вирусной репликацией при кратковременном применении АРВП. Например, развитие резистентности не было обнаружено в популяции соматически здоровых женщин, которые участвовали в Педиатрическом исследовании. Монотерапия зидовудином для профилактики в период беременности оправдана только у таких женщин. У женщин с более поздними стадиями заболевания или высокой ВН опасность развития резистентности больше, поэтому для снижения риска передачи инфекции рекомендуется комбинация АРВТ с зидовудином, а не монотерапия зидовудином.
Мониторинг и определение ВН для подбора препаратов в периоде беременности должны быть такими же, как у небеременных. Данные, полученные как от нелеченных , так и от леченных зидовудином беременных женщин, указывают, что уровень ВН коррелирует с риском передачи инфекции. Тем не менее, хотя риск перинатальной передачи инфекции у женщин с уровнем ВН ниже предела определения очень невысокий, передача инфекции от матери ребенку отмечена при всех уровнях ВН. К тому же эффективность зидовудина зависит от уровня ВН у матери. Родовые пути не обязательно являются источником инфекции. Кроме того, имеются различия между величиной ВН в крови и родовых путях, выявлена разнородность между вирусами из крови и родовых путей. Необходимы дальнейшие исследования для определения взаимосвязи супрессии ВН с помощью АРВП в плазме и уровня ВИЧ в родовых путях, локального вирусологического статуса и риска перинатальной передачи инфекции. Вот почему применение полного режима профилактики, включающего внутривенное введение зидовудина, применение зидовудина новорожденным в первые 6 дней жизни в виде моно- или комбинированной терапии должно обсуждаться в отношении всех инфицированных женщин вне зависимости от уровня ВН.

Заключение
Концепция лечения инфекции ВИЧ быстро изменяется, поэтому Группой экспертов был создан механизм, позволяющий быстро вносить соответствующие изменения. Самая современная информация доступна в Интернете на сайте http:// www.hivatis.org.

Хламидиоз: найти и обезвредить

Герпес: диагностика и лечение

Как уберечься от вируса СПИДа?

Генитальный герпес

Заразный секс