Острый коронарный синдром и низкомолекулярные гепарины

Статья посвящена патофизиологии острого коронарного синдрома и принципам его лечения. В генезе острого коронарного синдрома ведущую роль играет внутриартериальный тромбоз, поэтому больным показаны антикоагулянтные препараты и дезагреганты. Приведены результаты клинических испытаний стандартного и низкомолекулярного гепаринов, а также аспирина у больных с нестабильной стенокардией. Низкомолекулярные гепарины лишь незначительно влияют на показатели свертываемости крови, поэтому при их использовании необходимость контроля времени свертываемости отсутствует. Это делает низкомолекулярные гепарины препаратами выбора при остром коронарном синдроме, однако их применение не ограничивается этим состоянием.

The paper deals with the pathophysiology of the acute coronary syndrome and its treatment. Intra-arterial thrombosis plays the leading role in the genesis of the syndrome so anticoagulants and disaggregants are indicated in these patients. The results of clinical tests of standard and low-molecular weight heparins and aspirin in patients with unstable angina pectoris are presented. Low-molecular weight heparins affect blood coagulability to a lesser extent so their use do not requires coagulation time monitoring. This makes low-molecular weight heparins the drugs of choice in the acute coronary syndrome; however, their application is not limited to these conditions.

Т.Е. Добротворская, Н.М. Медынцев.
Кафедра 1−й терапии Российской медицинской академии последипломного образования, Москва.
T.Ye. Dobrotvorskaya, N.M. Medyntsev.
Therapy Department No. 1, Russian Medical Postgraduate Training, Moscow.

Введение

В последние годы во всем мире большое внимание уделяется изучению патофизиологии и принципов лечения острого коронарного синдрома. Нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q в настоящее время объединяют в понятие «острый коронарный синдром» — остро развивающееся состояние у больных коронарной болезнью сердца [1, 2], имеющее общую морфологическую основу, разрыв атеросклеротической бляшки, кровоизлияние в бляшку или, реже, нарушение целостности покрывающего бляшку эндотелия в сочетании с повышенной свертывающей активностью крови (гиперкоагуляцией и агрегацией тромбоцитов), что приводит к тромбообразованию на этом разрыве или дефекте эндотелия коронарной артерии [3]. Помимо рыхлого тромбообразования в генезе острого коронарного синдрома определенную роль отводят развитию воспаления в сосудистой стенке у основания бляшки [2]. Внутрисосудистые феномены, наблюдаемые при остром коронарном синдроме, различаются только степенью стеноза и длительностью нарушения коронарного кровотока. Часто между нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без зубца Q нельзя четко провести различие [4].

Патофизиология острого коронарного синдрома

При остром коронарном синдроме практически всегда имеется тромбоз коронарной артерии, лишь у части больных причиной может быть пролиферация гладкомышечных клеток атеросклеротической бляшки, приводящая к стенозу коронарной артерии [3]. В большинстве случаев тромб располагается над разрывом бляшки коронарной артерии и может проникать внутрь бляшки, приводя к быстрому увеличению ее размеров [5] и появлению стеноза, провоцирующего клиническую симптоматику. Однако одного разрыва бляшки недостаточно для местного тромбообразования [5]. Этот процесс зависит от ряда других факторов — скорости кровотока в сосуде, активности систем свертывания и фибринолиза, состояния тромбоцитов (степени выраженности их адгезии и агрегации). Все перечисленное диктует необходимость применения у этих больных антикоагулянтных препаратов и дезагрегантов [6].

Результаты изучения гепарина

Наиболее распространеным антикоагулянтом во всем мире является гепарин (нефракционированный), лечение которым сочетают с приемом аспирина. Гепарин представляет собой смесь гликозамингликанов различной степени полимеризации с мол. массой от 5 до 40 кД, выделяемый из легких рогатого скота или слизистой кишечника свиней, где он содержится в тучных клетках.
В крупных контролированных исследованиях установлено, что применение стандартного гепарина и аспирина позволяет в значительной мере предотвращать развитие острого инфаркта миокарда у больных с нестабильной стенокардией, особенно при комбинированном применении препратов [7]. Так, P. Theroux и соавт. [8] показали, что общая частота случаев смерти и нефатального инфаркта миокарда уменьшается на 93% при лечении гепарином в виде непрерывной внутривенной инфузии и на 71% при лечении аспирином (по 325 мг дважды в сутки) по сравнению с таковой у больных, не получавших эти препараты. Сходные результаты получены этими авторами в другом исследовании, включавшем большее число больных с нестабильной стенокардией [9].
Другая группа исследователей [7] изучала эффективность гепарина и аспирина у 796 больных с острым коронарным синдромом. После 5 дней терапии общее число случаев смерти и нефатального инфаркта миокарда с зубцом Q достоверно уменьшилось на 57% в группе больных, получавших аспирин 75 мг/сут, и не изменилось в группе больных, получавших прерывистую внутривенную инфузию гепарина под контролем активированного частично тромбопластинового времени (АЧТВ), которое поддерживали на уровне в 1,5 — 2,5 выше исходного. При комбинированной терапии гепарином и аспирином отмечено наиболее значительное снижение (на 75%) числа случаев смерти и нефатального инфаркта миокарда. Авторы считают, что неэффективность монотерапии гепарином связана с прерывистым его введением, вследствие чего до последнего времени рекомендовали постоянную внутривенную инфузию гепарина. Однако в исследованиях SESAIR Study Group (1995 г.), в которые была включена группа больных с нестабильной стенокардией, рефрактерной к антиангинальной терапии, при применении гепарина в виде постоянной внутривенной инфузии по сравнению с дробным подкожным введением 7500 — 10 000 ЕД каждые 8 ч или назначением одного аспирина в дозе 325 мг/сут в течение 1 мес наблюдения не выявлено существенных различий между группами в частоте случаев развития острого инфаркта миокарда, необходимости выполнения аортокоронарного шунтирования, коронарной ангиопластики или частоте случаев смерти. В 1−й группе не было отмечено случаев развития нефатального инфаркта миокарда, но 2 больных умерли; во 2−й группе наблюдалось 2 случая нефатального инфаркта миокарда и 1 случай смерти. Общая частота случаев смерти или развития нефатального инфаркта миокарда составила в 1−й группе 5,4%, во 2−й — 8,6% и в 3−й — 11,1%.Таким образом, эффективность монотерапии гепарином была выше, чем монотерапии аспирином, что согласуется с данными P. Theroux и соавт. Вместе с тем не обнаружено существенной разницы в исходах нестабильной стенокардии в зависимости от способа введения гепарина.
Однако гепарин как противотромботический препарат при длительном применении обладает рядом нежелательных свойств и приводит к развитию побочных явлений, таких как тромбоцитопения с последующим гепарин-индуцируемым тромбозом, остеопороз, увеличение потребления антитромбина III. Он также характеризуется низкой биодоступностью, обусловленной гетерогенностью молекулярной массы и структурой молекулы гепарина, низкой эффективностью в ингибировании тромбина, связанного с фибрином, а следовательно, и в ограничении роста тромба, трудностью в подборе индивидуальной дозы, чувствительность к которой варьирует в широких пределах, особенно при врожденном или приобретенном дефиците антитромбина III. Существенно затрудняют лечение нередко возникающие геморрагические осложнения, связанные со способностью гепарина ингибировать активность и образование тромбина, усиливать фибринолиз и нарушать взаимодействие тромбоцитов с сосудистой стенкой, что препятствует образованию сгустка. И, наконец, применение стандартного гепарина требует регулярного лабораторного контроля вследствие неравномерного антикоагулянтного эффекта, что ограничивает применение гепарина лишь острой стадией заболевания [10].

Низкомолекулярные гепарины

Наличие перечисленных нежелательных свойств у стандартного, или нефракционированного, гепарина поставило перед исследователями задачу получения антикоагулянта нового поколения. Такими препаратами явились синтезированные из нефракцинированного гепарина низкомолекулярные гепарины (НМГ). В настоящее время практическому здравоохранению известны такие препараты НМГ, как фраксипарин , кливарин, клексан, фрагмин.
Препараты НМГ получают путем деполимеризации стандартного гепарина, при этом к НМГ относятся фракции или фрагменты с мол. массой от 2,5 до 6,5 кД. Уменьшение размеров молекул отразилось и на фармакокинетике и антикоагулянтных свойствах препаратов [11].
Антикоагулянтный эффект гепарина и НМГ различается. Гепарин посредством специфической пентасахаридной цепи связывается с антитромбином III , вызывая его конформационные изменения, и значительно увеличивает ингибицию ряда сывороточных протеиназ системы гемостаза. Антикоагулянт является катализатором реакции антитромбина III с этими ферментами, повышая скорость инактивации одного из них — тромбина, что приводит к практически немедленному образованию биологически инертного фермент-ингибиторного комплекса. С наибольшей эффективностью нефракционированный гепарин катализирует инактивацию тромбина (фактор IIа), факторов свертывания IХа и ХIа, а НМГ — факторов Ха, ХIа и калликреина. Различия в механизмах действия этих препаратов в первую очередь обусловлены величиной молекулы гепарина. Способность гепарина катализировать инактивацию тромбина антитромбином III уменьшается со снижением молекулярной массы, в то время как скорость ингибирования фактора Ха возрастает [12, 13].
НМГ имеет большую биодоступность, чем стандартный (соответственно почти 100 и 30%) [14]. Время полувыведения также в 2 — 4 раза продолжительнее. Для него характерна низкая скорость связывания с белками, что обеспечивает высокую стабильность антикоагулянтного ответа на введенную дозу препарата. Это позволяет вводить стандартную дозу 1 — 2 раза в сутки.
В отличие от гепарина, который оказывает антикоагулянтное воздействие путем торможения образования тромбина, НМГ угнетает активацию фактора Ха. Однако и НМГ тормозят образование некоторого количества тромбина, что связывают с наличием в них полисахаридных фрагментов с мол. массой выше 5400кД [13]. В содержании последних и скрывается основное различие между НМГ разного производства.
В определенной степени антикоагулянтный эффект НМГ связан также с высвобождением ингибитора тканевого активатора. В экспериментах на животных было показано, что НМГ проявлял одинаковую с гепарином эффективность в лечении венозного тромбоза, вызывая меньше геморрагических осложнений. В то же время при артериальном тромбозе сравнительные данные об эффективности гепарина и НМГ более противоречивы. Но в клинических наблюдениях у больных с бедренно-подколенным шунтом была показана эффективность НМГ в профилактике артериального тромбоза [15].
Положительный эффект НМГ в клинике может быть также обусловлен наличием у них противовоспалительных и противопролиферативных свойств. Для них менее характерно, чем для обычного гепарина, развитие остеопороза [13].
Таким образом, НМГ по сравнению со стандартным гепарином обладают меньшей антикоагулянтной активностью, под которой понимают способность антикоагулянтов удлинять время свертывания плазмы крови в системе ориентировочных тестов АЧТВ и тромбопластинового времени. В связи в незначительным влиянием НМГ на показатели времени свертывания крови нет необходимости в организации контроля за ними в процессе лечения [14].

Результаты изучения НМГ

В последние годы появились отдельные работы, демострирующие благоприятный эффект НМГ у больных с острым коронарным синдромом. Так, E. Gurfinkel и соавт. [16] изучали применение НМГ фраксипарина у 219 больных с нестабильной стенокардией; они подтвердили, что НМГ могут уменьшать общее число случаев развития нефатального инфаркта миокарда и смерти. Пациенты в этом исследовании были разделены на три группы: группа А получала аспирин 200 мг/сут, группа В — аспирин 200 мг/сут + стандартный гепарин 5000 МЕ болюсом, затем 400 МЕ/кг в сутки и группа С — аспирин 200 мг/сут + 214 МЕ/кг анти-Xa (фраксипарина) подкожно 2 раза в день. Длительность антикоагулянтной терапии в группах В и С составляла 5 — 7 дней. Наилучшие результаты при этом были получены в группе С. Так, ангинозные приступы возобновились в 37, 44 и 21% случаев соответственно в группах А, В и С; нефатальный инфаркт миокарда в группе А возник у 7 пациентов, в группе В — у 4 и в группе С — ни у одного. Только в группе В было зафиксировано два больших кровотечения. Эпизоды безболевой ишемии миокарда в изучаемых группах были зафиксированы соответственно в 38, 41 и 25% случаев. Длительность пребывания в стационаре также была меньше в группе С. Это исследование продемонстрировало, что лечение аспирином и фраксипарином в острой фазе нестабильной стенокардии было эффективнее, чем одним аспирином или аспирином и стандартным гепарином.
В другом многоцентровом рандомизированном плацебоконтролированном исследовании [17] с участием 1506 пациентов с острым коронарным синдромом (нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда без зубца Q) больным назначали НМГ фрагмин по 120 МЕ/кг (максимально 10 000 МЕ) подкожно 2 раза в день в течение первых 5 — 8 дней, а затем 7500 МЕ подкожно однократно в течение 35 — 45 дней или плацебо. Все пациенты получали аспирин и другую антиангинальную терапию. В этом исследовании показано, что число случаев развития нефатального инфаркта миокарда или смерти было ниже в группе, получавшей фрагмин (дальтепарин), по сравнению с группой плацебо, составляя в первые 6 дней соответственно 1,8 и 4,8% (р > 0,001). В течение длительного периода лечения (35 — 45 дней) частота развития летальных исходов, инфаркта миокарда и необходимость в реваскуляризации были также меньше примерно на 50% (10,3 и 5,4%; р > 0,001).
Таким образом, ведущая роль внутриартериального тромбоза в генезе острого коронарного синдрома диктует необходимость применения прямых антикоагулянтов. Препаратами выбора являются НМГ в связи с достаточно высокой эффективностью, простотой применения (1 — 2 раза в сутки подкожно), отсутствием необходимости частого лабораторного контроля, низкой частотой развития кровотечений, в том числе и при использовании сравнительно высоких доз, которые рекомендуются для применения у больных с острым коронарным синдромом.
С целью устранения и профилактики внутриартериального тромбообразования НМГ применяют не только при остром коронарном синдроме, но и при транзиторных церебральных ишемических атаках, малых инсультах, в офтальмологии. НМГ находят чрезвычайно широкое применение для профилактики и лечения венозных тромбозов в хирургии, травматологии и ортопедии; при гинекологических и урологических операциях, гемодиализе, у больных с тромбоэмболическими осложнениями на фоне тромбоцитопении [12]. Применение НМГ показано в пред- и послеоперационном периоде в хирургической практике с целью профилактики тромбоэмболических осложнений в системе легочной артерии, особенно у больных, имеющих факторы риска их развития (тромбоз глубоких вен, злокачественные новообразования, ожирение, варикозное расширение вен, легочная эмболия в анамнезе, возраст старше 60 лет).

Литература:

1. Gorlin R, Fuster V, Ambrose JA. Anatomic-physiologic links between acute coronary syndromes. Circulation 1986;74:6−9.
2. Libby P. Molecular bases of the acute coronary syndromes. Circulation 1995;91:2844−50.
3. Fuster V, Badimon L, Badimon JJ, Chesebro JH. The pathogenesis of coronary artery disease and the acute coronary syndromes. N Engl J Med. 1992;242−50,310−8.
4. Грацианский Н. А.. Нестабильная стенокардия — острый коронарный синдром. Некоторые новые факты о патогенезе и их значении для лечения. Кардиология 1996;5:4−9.
5. Davies MJ. The pathology of coronary atherosclerosis / Eds Schlant RC, Alexander RW. Hurst`s the heart: arteries and veins 8 th ed./ McGraw-Hill 1994;1009−20.
6. Сидоренко Б. А., Преображенский Д. В.. Антитромботические препараты, применяемые при лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Кардиология 1996;5:74−85.
7. The RISC Group. Lancet 1990;336:827−30.
8. Theroux P, Quimet H, McCaus J, еt al. Aspirin, heparin, or both to treat acute unstable angina. N Engl J Med 1988;319:1105−11.
9. Theroux P, Waters D, Qiu S, et al. Aspirin versus heparin to prevent myocardial infarction during the acute phase of unstable angina. Circulation 1993;88:2045−8.
10. Панченко Е. Г., Добровольский А. Б. Возможности диагностики нарушений гемостаза и перспективные направления антитромботической терапии при ишемической болезни сердца. Кардиология 1996;5:4−9.
11. Hurst R, Henessey P. Preparative counter current chromatography for isolation of charge density fractionated heparin. Prep Biochem 1982;12:275−88.
12. Башкаков Г. Б., Калишевская Т. М., Голубева М. Т., Соловьева М. Е. Низкомолекулярные гепарины: механизм действия, фармакология, клиническое применение. Экспериментальная и клиническая фармакология 1993;4:66−76.
13. Wallentin L. Low molecular weight heparins: a valuble tool in the treatment of acute coronary syndromes. Europ Heart J 1996;17:1470−6.
14. Hirsh J, Levene MN. Low molecular weight heparin. J Am Sol Hematol 1992;79:1−17.
15. Edmondson RA, Cohen AT, Das SK. Low molecular weight heparin versus aspirin and dipyridamol after femoropopliteal bypass grafting. Lancet 1994;344:914−8.
16. Gurfinkel EP, Manos EJ, Mejail RJ, et al. Low molecular weight heparin versus regular heparin or aspirin in the treatment of unstable angina and silent ischemia. J Am Coll Cardiol 1995;26:313−8.
17. FRISC study group. Low molecular weight heparin during instability in coronary artery disease. Lancet 1996;347:561−8.

Биорастворимый коронарный стент - новая техника лечения стенокардии

Сердечно сосудистые заболевания. Лечение сердечно-сосудистых заболеваний