Лечение тетурамом

Впервые этот препарат использовал при лечении хрони­ческого алкоголизма Martensen-Larsen. Всемирная организация здравоохранения приняла для Международной фармакопеи название «дисульфирам», «тиурам»; в России принято название «тетурам», «антэтил»; в Венгрии — «стопатил»; в Польше — «антабус»; в ФРГ — «аверсал», «контрамен», «рефузал», «тетраэтилитурамдисульфид», «эспераль» во Франции и др.

Тетурам нарушает нормальный обмен алкоголя в ор­ганизме. Установлено, что концентрация ацетальдегида в крови больных, получавших тетурам, бывает значи­тельно выше после приемов алкоголя, чем у людей, не получавших этого препарата. Связь между уровнем аце­тальдегида в крови и степенью вегетативно-сосудистой реакции после приема алкоголя была подтвержена на­блюдениями над больными, которым ацетальдегид вво­дили внутривенно. Эксперименты с перфузией показали, что основное влияние этого препарата заключается в действии его на ферментные системы печени. На ско­рость выделения алкоголя из организма он не влияет. Тетурам медленно всасывается в кишечник, а затем мед­ленно выделяется. Для получения желаемого эффекта тетурам должен назначаться не менее чем за 12 часов до проведения алкоголь-тетурамовой пробы. Из дозы тетурама, равной 2 г, с калом в течение первых 2 дней после введения выделяется приблизительно 20% препа­рата. Если больному алкоголизмом дать 1,5 г тетурама в течение дня, то даже спустя 7—8 дней он вызывает после приема алкоголя вегетативно-сосудистые симпто­мы: таким образом, данное вещество оказывает более или менее длительное действие. В моче тетурам не об­наруживается.

Однако не всегда отмечается корреляция между на­блюдаемыми симптомами при алкоголь-тетурамовой ре­акции и концентрацией алкоголя в крови. Casier и Pole, используя алкоголь и радиоактивный ацетальдегид, показали, что симптомы алкоголь-тетурамовой ре­акции не зависят от кумуляции ацетальдегида, а в боль­шинстве случаев обусловлены синергическим результа­том действия алкоголя и тетурама. Casier и Merlevick осуществили опыты над собаками для выясне­ния взаимного воздействия  алкоголя и тетурама.  Они внутривенно вводили тетурам, растворенный в 1/3 этило­вого алкоголя, и воспроизводили некоторые симптомы, наблюдаемые   у   больных   хроническим   алкоголизмом. Кроме того, они внутривенно вводили  ацетальдегид с тетурамом и без него, однако не могли получить реак­цию, наблюдаемую после инъекции тетурама и алкоголя. Авторы отмечали   повышение   артериального давления вместо его понижения. По их мнению, эти факты поз­воляют сделать  вывод,  что   ацетальдегид  не  является веществом, которое вызывает расстройство при алкоголь-тетурамовых реакциях. Затем авторы вводили метаболи­ты тетурама, в частности диэтиламид и сероуглерод с алкоголем  и без  него.  Типичных симптомов  алкоголь-тетурамовой   реакции   не  наблюдалось;   это   позволило авторам сделать заключение, что метаболиты тетурама не играют никакой роли в наблюдаемых расстройствах. При внутривенном вливании тетурама обнаруживается сероуглерод в воздухе, выдыхаемом человеком или жи­вотным, например собакой. Введение тетурама в боль­ших дозах образует в  организме  большое  количество сероуглерода, которое может обусловить возникновение полиневрита. Далее Casier с соавторами растворяли те­турам в абсолютном алкоголе, причем после испарения алкоголя обнаруживались белые кристаллы в форме игл. Внутривенная инъекция раствора этих кристаллов поз­волила воспроизвести все симптомы, наблюдаемые после введения тетурама и алкоголя. Ацетальдегид крови не подвергался  изменению после введения раствора этих кристаллов.  Кристаллы имели химические и  фармако­логические свойства тетурама. Поскольку эти исследо­вания противоречат многим другим экспериментам, они нуждаются в подтверждении.

Признаки алкоголь-тетурамовой реакции у лиц, ле­чащихся тетурамом, появляются спустя 5—15 минут пос­ле принятия алкоголя. У больных возникает густое по­краснение лица, шеи, иногда части груди, гиперемия конъюнктивы, склеры глаз. Пульс учащается, доходя до 100—140 в минуту. Дыхание учащается и углубляется. По-видимому, углубление и учащение дыхания, гипер­вентиляция являются одной из защитных реакций, спо­собствующих более быстрому выделению вредных ве­ществ, образующихся при алкоголь-тетурамовой реакции ацетальдегида. Артериальное давление снижается. Осо­бенно резко падает диастолическое давление, иногда до­ходящее до нуля, что может обусловливать коллаптоидное состояние. Во время алкоголь-тетурамовых антабусных проб нередко можно видеть защитные реакции, ко­торые, в частности, проявляются в учащенном дыхании, а, следовательно, и усиленном выведении с выдыхаемым воздухом вредных веществ, образующихся при этой реакции, повышенной потливости, гиперсаливации, тошно­те, рвоте, что также способствует выделению из орга­низма вредных веществ.

Иногда у больных наблюдается парадоксальная реак­ция: артериальное давление повышается, особенно си­столическое. Многие ощущают чувство стеснения в гру­ди, боли в области сердца, одышку, что обусловлено быстро проходящими явлениями спазма коронарных со­судов, ишемией миокарда. Это мы установили путем электрокардиографии, сопоставляя электрокардиограм­му до приема алкоголя и во время алкоголь-тетурамо­вых проб. Эти исследования проводились каждые 15 минут.

Больные испытывают иногда чувство страха или не­хватку воздуха (явления аноксемии). Многие из них, летавшие на старых самолетах без кислородных прибо­ров или восходившие на высокие горы, заявляют, что чувствуют себя так, как на высоте 5—7 км, т. е. в ат­мосфере разреженного воздуха. Больные ощущают шум в голове, пульсацию сосудов, а иногда страх смерти. Ре­же наблюдаются расторможенность эмоций, нарушение схемы тела, явление деперсонализации. Часто отмечают­ся сильный озноб и, реже, боли в животе.

Иногда тошнотная и рвотная реакции возникают спу­стя 30—60 минут после приема алкоголя и развития сердечно-сосудистых симптомов. Позже появляется сон­ливость, большинство больных в конце пробы засыпают и после сна чувствуют себя удовлетворительно. По на­шему мнению, сон в подобных случаях — также одна из защитных реакций, предохраняющая организм от вре­доносного воздействия токсических продуктов, образовавшихся в процессе алкоголь-тетурамовой пробы. Ин­тенсивность и длительность этой реакции зависят от ко­личества принятого алкоголя, а также от индивидуаль­ной динамической реакции. При последующих приемах тетурама изменяется вкус алкоголя, который с каждым днем делается все более неприятным, и, в конце концов, больные не могут его переносить — у них вырабатыва­ется   отрицательная   реакция  на   алкоголь,  что  объек­тивно выражается обильным слюнотечением, тошнотой, головной болью. Все виды напитков, содержащие алко­голь, вызывают эту реакцию. В этом преимущество те­турама. Мы наблюдали больных хроническим алкоголиз­мом, которые, несмотря на то что принимали большое количество тетурама, были к нему ареактивны. У них отмечалось лишь незначительное покраснение лица или некоторое учащение пульса, которые больше были обу­словлены   алкоголем,   чем   тетурамом.   Такие  больные принимают тетурам и продолжают злоупотреблять алко­голем. Тетурамовая терапия в отношении таких больных вредна. Описаны случаи, когда больные с целью само­убийства  принимали  по 50—100 таблеток тетурама,  а затем напивались, и несмотря на это, выживали. Дли­тельное лечение тетурамом не влечет за собой толерант­ность к этому веществу. Некоторые больные могут пере­носить гораздо большие дозы алкоголя, чем принято да­вать при алкоголь-тетурамовых пробах (15—50 г водки или ее эквивалента),  без каких-либо выраженных не­приятных ощущений или сердечно-сосудистых    измене­ний. Однако при дальнейшем лечении тетурамом толе­рантность снижается. Такие больные начинают пьянеть от меньших доз алкоголя, чем до тетурамовой терапии. Они заявляют, что 50—100 г водки после лечения тету­рамом или в процессе его действуют на них так, как раньше действовали 200—400 г водки.

Могут наблюдаться и очень тяжелые алкоголь-тетурамовые реакции, которые проявляются в резком паде­нии артериального давления, особенно диастолического, наступлении сердечной слабости, цианозе губ, ушей, ко­нечностей, угнетении дыхания; иногда в таких случаях наступает смерть.

Прежде чем приступить к лечению тетурамом, боль­ным, страдающим хроническим алкоголизмом, следует рекомендовать воздерживаться от алкоголя не менее 2 суток. Нельзя назначать тетурам во время опьянения, хотя некоторые авторы  счита­ют это возможным. Перед лечением тетурамом необхо­димо принять меры к тому, чтобы выяснить, какой ущерб нанесен здоровью больного алкоголизмом; для этого не­обходимы соответствующие клинические исследования.

Лечение тетурамом назначается после обязательного согласия на него больного хроническим алкоголизмом, осведомленного о возможных последствиях при дальней­шем злоупотреблении алкоголем. Лечение тетурамом обязательно должно подкрепляться соответствующим психотерапевтическим воздействием врача. Обязательно нужно исключить идиосинкразию к тетураму, которая может проявляться в аллергических реакциях. Если те­турам переносится хорошо, больному дают этот препа­рат по следующей схеме: в 1−й день в 8 часов утра 0,5 г, в 6 часов вечера 0,5 г; на 2−й день утром 0,25 г; вечером 0,25 г; на 3−й день утром 0,5 г, вечером 0,5 г; на 4−й день утром 0,25 г, вечером 0,25 г; на 5−й день утром 0,25 г, ве­чером 0,25 г; на 6−й день утром 0,15 г, вечером 0,1 г, на 31—180−й день утром 0,05 г, вечером 0,05 г.

Через день проводят алкоголь-тетурамовую пробу, на­значая больным для этой цели 20—30 г водки. В зави­симости от выраженности реакции дозу 40° водки можно то уменьшать, то увеличивать. Если реакция бывает слабо выражена, дозу водки можно увеличивать до 50— 80 г или давать эквивалентное количество других алко­гольных напитков. Можно варьировать также дозировку тетурамом, то уменьшая его дозы, то несколько увеличи­вая их. Однако превышать дозу тетурама в 1 г никогда не следует, так как он является токсическим препара­том, обладающим незначительным кумулятивным свой­ством. При поддерживающей терапии один раз в неделю следует делать перерывы в приеме тетурама. Нельзя допускать, чтобы тетурам давали без согласия больно­го, а тем более тайно его родственники. Некоторые вра­чи избегают проводить алкоголь-тетурамовые пробы. На­ши наблюдения показали, что эффект лечения выше в тех случаях, когда такие пробы проводились. Если алкоголь-тетурамовая реакция бывает выражена в тяже­лой степени, тогда рисковать жизнью больного не сле­дует, а можно ограничиться лишь одной алкогольно-тетурамовой пробой. Если же такие пробы переносятся удовлетворительно, можно провести 1—3 пробы. В та­ких случаях удается вырабатывать наряду с сенсибилизацией также отрицательную условную реакцию на ал­коголь.

Противопоказаниями к лечению тетурамом являются структурные поражения центральной нервной системы, гипертоническая болезнь, стенокардия, состояние после инфаркта миокарда, кардиосклероз, выраженный в силь­ной степени общий атеросклероз и атеросклероз сосу­дов головного мозга, туберкулез легких в тяжелой фор­ме, эмфизема легких, диабет, дисгенитализм, базедова болезнь, поражение печени (воспаление в выраженной форме, цирроз), перенесенные психические заболевания и эпилепсия.

Относительные противопоказания: тяжелые неврозы, миокардиодистрофия с нарушением проводимости, арит­мия, беременность, хронический или острый нефриты, гипоталамические синдромы, болезни гипофиза, патоло­гия надпочечников, остаточные явления после профес­сиональных болезней нервной системы, вибрационная и шумовая болезнь, остаточные явления после декомпрессионной болезни, возраст старше 50 лет. Нельзя давать тетурам наркоманам, злоупотребляющим барбитурата­ми, так как тетурам обладает некоторым седативным свойством — усиливает действие барбитуратов.

У ряда больных, получающих лечение тетурамом, возможны осложнения: физическая слабость, головная боль, апатия, ослабление памяти, внимания, повышен­ная сонливость или бессонница, периферические неври­ты, импотенция, аллергические реакции в виде сыпей и зуда, приступы сердцебиения, стенокардические явления и др. Эти осложнения при уменьшении дозировки или прекращения приемов тетурама быстро исчезают. Более серьезные осложнения могут наблюдаться при алкоголь-тетурамовых реакциях со стороны сердечно-сосудистой системы; резкое падение артериального давления, кол­лапс, ослабление сердечной деятельности, ишемия и да­же инфаркт миокарда. Иногда бывают судорожные при­падки. Описаны инсульты, наблюдавшиеся во время алкоголь-тетурамовой реакции. Jacobsen отмечает, что тетурам, считавшийся раньше превосходным средст­вом, теперь для аверзионной терапии почти не приме­няется, а другую свою роль — удерживать больного от употребления алкоголя — он тоже не выполняет, если одновременно не проводится психотерапия. Сочетать алкоголь-тетурамовые пробы с приемом антигистаминных препаратов, нейролептиков, барбитуратов в достаточной мере не удается. Тетурам способен активно разрушать норадреналин, особенно в мозговой ткани. По мнению этих авторов, действие тетурама прояв­ляется в снижении половой потенции, появлении физи­ческой слабости, утомляемости, тремора конечностей. На значительную токсичность тетурама указывали Виг-nett и Reading, отмечавшие возможность возник­новения неожиданных тяжелых осложнений со стороны печени, патологически измененной алкоголем, а именно метаболизировать тетурам. Длительное применение те­турама по 0,5 г в день приводит, по данным этих авто­ров, к денатурации сывороточных белков. Изучавший побочное действие тетурама Oesterlich считал, что клиническая картина интоксикации тетурамом напо­минает алкоголь-тетурамовую реакцию: помрачение соз­нания, оглушенность, сонливость, дезориентировка, лож­ные узнавания, состояние спутанности, нарушение па­мяти, изменение настроения (страх, депрессия, маниа­кальная экспансивность, эйфория), инкогеренция мыш­ления, скачка идей, мутизм, аментивные картины, эпи­лептические припадки, бредовые идеи, галлюцинации и персеверации. Утомляемость, сонливость и вялость, по мнению этого автора, являются предвестниками начи­нающегося отека головного мозга. Неврологические ос­ложнения проявляются в виде нарушения вкуса, артику­ляции, атаксии, невритов и полиневрита. Патологоанатомическое исследование умерших от интоксикации тету­рамом показало, что у них развивается токсическая энцефалопатия: мелкоточечные кровоизлияния, больше выраженные в стволовых отделах головного мозга, тром­боз мозговых сосудов, отек мозгового вещества, гипере­мия мозговых оболочек и вещества мозга. Гистологиче­ски обнаружено жировое перерождение ганглиозных кле­ток. Патологоанатомические исследования установили жировой цирроз печени, поражения сердечной мышцы и почек, отек легких и др. Описанные изменения могут быть обусловлены не только интоксикацией тетурамом, но и хронической алкогольной интоксикацией, поэтому трудно определить морфологические изменения, обуслов­ленные только интоксикацией тетурамом. В тех случаях, когда смерть была обусловлена интоксикацией тетурамом, морфологические изменения напоминали таковые при болезни Гайе-Вернике.