ЗАДАТЬ ВОПРОС РЕДАКТОРУ РАЗДЕЛА (ответ в течение нескольких дней)

18 февраля 2002 00:00 | Бобров В.А., Жаринов О.Й., Салам Сааид

СОСТОЯНИЕ ПРЕССОРНЫХ И ДЕПРЕССОРНЫХ НЕЙРОГУМОРАЛЬНЫХ СУБСТАНЦИЙ И ФАКТОРЫ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является наиболее частым и серьёзным осложнением заболеваний сердечно-сосудистой системы. ХСН приводит к потере трудоспособности, значительному уменьшению продолжительности жизни больных и остаётся важнейшей проблемой здравоохранения в развитых странах. Несмотря на применение современных лекарственных препаратов, направленных на продление жизни больных с ХСН, около 60 % мужчин и 45 % женщин умирают в течение 5 лет после появления первых клинических симптомов ХСН.

Нейрогуморальная система вовлекается в патологический процесс уже на ранних этапах ХСН. Ее активация, с одной стороны, способствует компенсации сердечной деятельности в ответ на снижение сердечного выброса (СВ), с другой – стимулирует прогрессирование декомпенсации и развитие необратимых изменений в организме. Активация нейрогуморальной системы является важнейшим звеном патогенеза ХСН, маркером наличия и тяжести заболевания, мишенью для терапевтических воздействий. Цель настоящего обзора – представить современное понимание роли нейрогуморальных изменений в развитии ХСН, перспективные возможности диагностики и лечения этого клинического синдрома.

Медиаторы нейрогуморальной системы можно разделить на три группы: вазоконстрикторы, вазодилататоры и факторы роста (таблица) [20]. При развитии ХСН происходят существенные сдвиги баланса воздействия этих медиаторов с преобладанием вазоконстрикции.

Таблица. Медиаторы нейрогуморальной системы при ХСН

Вазоконстрикторы	Вазодилататоры	Факторы роста
Ренин/ангиотензин II Катехоламины: адреналин, норадреналин Эндотелин Антидиуретический гормон	Предсердный натрийуретический фактор Простагландины Каликреин-кининовая система: брадикинин, NO, эндотелийзависимый фактор гиперполяризации	Инсулин Фактор некроза опухоли (TNFa ) Гормон роста Ангиотензин II Альдостерон Катехоламины NO Цитокины Свободные радикалы

Факторы роста играют определенную роль в патогенезе ХСН, контролируя механизмы запуска процессов апоптоза (программируемой биологической гибели) кардиомиоцитов и ремоделирования миокарда и сосудов, однако их роль в патогенезе ХСН и диагностическое значение недостаточно изучены [30].

Определение концентрации ряда нейрогормонов, участвующих в патогенезе заболевания, позволяет не только определять степень тяжести ХСН и прогноз больных, но и устанавливать возможные мишени, на какие целесообразно воздействовать при лечении ХСН. Остановимся подробнее на состоянии отдельных звеньев нейрогуморальной системы при ХСН.

Активация ренин-ангиотензиновой системы

У больных с ХСН снижение СВ и системного артериального давления (АД) приводит к уменьшению почечного и мозгового кровотока. Следствием ухудшения кровоснабжения мозга является активация вазомоторного центра, с которого начинается нейрогуморальная реакция. Ишемия почек стимулирует высвобождение юкстагломерулярными клетками, а также клетками других органов-мишеней (сердце, мозг, слюнные железы, матка) ферментативного вещества ренина, который участвует в превращении ангиотензиногена, вырабатываемого в печени, в ангиотензин I (АТ I) [9]. Выработка ренина регулируется несколькими источниками. Во-первых, стимуляция B -адренорецепторов в юкстагломерулярных клетках, которая происходит непосредственно через почечные нервы или циркулирующие катехоламины. Во-вторых – степень растяжения приносящих клубочковых артерий. Наконец, секреция ренина также регулируется концентрацией различных ионов (Na, C^-, Ca) и гуморальных факторов. В частности, паратиреоидный гормон и глюкагон стимулируют, тогда как ангиотензин, натрийуретический фактор и соматостатин блокируют выработку ренина [9,13,17].

Сам по себе АТ I не имеет значительного биологического эффекта, однако в результате отщепления двух аминокислот под влиянием различных ферментов (ангиотензин-превращающий фермент (АПФ), химаза, тканевой активатор плазминогена (ТАП), тонин, катепсин G), преимущественно в легких, превращается в сильно действующее вещество – ангиотензин II (АТ II). Другой путь образования АТ II – непосредственно из ангиотензиногена под влиянием ТАП, катепсина G, тонина и эластазы, минуя АТ I. АТ II в дальнейшем, путём отщепления аминокислот, под действием эндопептидаз и аминопептидаз, преобразуется в менее активные вещества – АТ III и AT IV, которые также играют определенную роль в патогенезе ХСН. АТ III оказывает влияние на синтез альдостерона (АС), а АТ IV регулирует почечный кровоток [13,14].

Основной физиологический эффект AT II, повышение АД, связан с сужением сосудов (преимушественно артериол), стимуляцией секреции АС и катехоламинов надпочечниками. АТ II оказывает также влияние на центральные механизмы регуляции АД посредством изменения уровня секреции адренокортикотропного и антидиуретического гормонов, а также активности центральных адренергических механизмов [9] (рисунок).

Следует отметить, что АТ II функционирует и в норме, но при ХСН в условиях снижения активности его антагонистов преобладает отрицательное влияние АТ II на органы и системы.

Влияние ренин-ангиотензиновой системы (РАС) на функцию органов-мишеней, среди которых наиболее важными являются сердце, сосуды, надпочечники и почки, опосредуется специфическими рецепторами, которые разделяются на несколько типов [2,13].

Рецепторы первого типа (АТ₁) выявляются в гладкомышечных и соединительнотканных клетках артериол, легких, мозга и мозгового вещества почек. В старческом возрасте количество этих рецепторов оказывается господствующим. Через эти рецепторы реализуется ряд эффектов АТ II, которые являются компенсаторными, однако способствуют прогрессированию ХСН (инотропная стимуляция, гипертрофия миокарда, вазоконстрикция) [2,13,14,32].

Рецепторы второго типа (АТ2) имеются в сердце, почках, надпочечниках, матке, слюнных железах, мозге и сосудах. Количество этих рецепторов больше в молодом возрасте. Эффекты АТ II, опосредуемые АТ2, являются благоприятными: стимуляция синтеза окиси азота (NO), натрийуретический эффект, антипролиферативное действие. Возможной функцией АТ2 является регуляция апоптоза, поскольку активность АТ2 значительно возрастает на клетках повреждённых тканей [13,33].

Через АТ1 и АТ2 действует АТ II, в меньшей степени – АТ III. Рецепторы третьего типа (АТ3) обнаружены на мембранах нейронов; функция их неизвестна. Эти рецепторы обладают сродством лишь к АТ II. Выделяют также рецепторы четвёртого типа (АТ4). Эти рецепторы располагаются на мембранах клеток головного мозга, почек, сердца и эпителиальных тканей. В головном мозге эти рецепторы по-видимому опосредуют познавательные функции, а в почках регулируют кровоток. Другая предполагаемая функция АТ4 – регуляция роста клеток. АТ4 взаимодействуют только с АТ IV [13].

АТ II вырабатывается не только в крови (циркуляторная, нейроэндокринная РАС), но и в органах-мишенях (тканевая РАС) как внутри, так и вне клетки. Внутриклеточное образование АТ II влияет на функцию внутриклеточных органелл (интракринная стимуляция). Внеклеточный синтез AT II может происходить на мембране клетки, стимулировать функцию соседних клеток (паракринная стимуляция) или влияя на функцию тех клеток, на мембранах которых он образовался (аутокринная стимуляция) [14,15,32,41].

Для циркуляторной РАС, как системы «быстрого реагирования», характерны кратковременные эффекты контроля системного и перфузионного давления и электролитного гомеостаза (положительный ино-, хронотропный и аритмогенный эффекты, задержка натрия и воды почками, вазоконстрикция) [15]. Чрезмерная активность циркуляторной РАС, наблюдаемая у больных ХСН при декомпенсации, как правило, возвращается к исходному уровню после достижения пациентами состояния клинико-гемодинамической компенсации в условиях коррекции почечного перфузионного давления [26]. В то же время при ХСН происходит активация тканевой РАС, с которой связаны долговременные процессы развития гипертрофии миокарда и гладкой мускулатуры сосудов, пролиферации соединительной ткани и внутриклубочковой гипертензии [15].

Под действием эндопептидаз из АТ I также образуется АТ (1−7), который обладает важными свойствами, отличными от АТ II. Прежде всего, это вазодилатирующее и антипролиферативное действие, опосредуемое стимуляцией образования эндотелием NO и некоторых простагландинов. Кроме того, АТ (1−7) усиливает выделение воды и натрия почками без изменения их кровотока. Выработка АТ (1−7) увеличивается при угнетении образования АТ II и накоплении АТ I в крови и тканях, в частности, при применении ингибиторов АПФ. Предполагают, что в патогенезе ХСН играет роль не только усиленное образование АТ II, но и уменьшение выработки или активности АТ (1−7), который, обеспечивая обратную связь, играет важную роль в регуляции прессорного и белковосинтетического эффектов АТ II [2,13].

Таким образом активация РАС играет ключевую роль в прогрессировании ХСН. Прежде всего это связано с активацией AT II, которая отрицательно сказывается на течении заболевания и, в свою очередь, способствует синтезу различных вазоактивных веществ (альдостерон, норадреналин, эндотелин и вазопрессин), в свою очередь неблагоприятно влияющих на прогноз больных. Активность ренина и уровень АТ II в плазме могут служить диагностическими критериями тяжести ХСН.

Активация альдостерона

Увеличение концентрации АС в крови при ХСН вызывает задержку натрия и воды почками при одновременном повышении экскреции калия, активно влияет на образование коллагена и состояние барорефлекторного аппарата. Альдостероновые рецепторы имеются не только в почках, но и в сердце и периферических сосудах. Циркулирующий и тканевой АС, действуя на рецепторы кардиомицитов, активирует фибробласты, что приводит к увеличению синтеза коллагена, росту коллагенового матрикса и к развитию интерстициального миокардиального фиброза, а это в свою очередь повышает жёсткость левого желудочка, стимулирует диастолическую дисфункцию и прогрессирование ХСН.

АС синтезируется не только под влиянием АТ II, но и разнообразными другими путями (адренокортикотропный гормон, гиперкалиемия и др.) [12]. Его образованию способствует гипоксия тканей, которая развивается в условиях снижения СВ, является стрессовым фактором и активизирует стероидогенез в надпочечниках. При уменьшении минутного объема кровотока (МОК) и объема циркулирующей крови (ОЦК) происходит раздражение объёмных и осмотических рецепторов сердца и сосудов, что стимулирует секрецию АС. Повышение венозного давления путём раздражения барорецепторов правого предсердия и полых вен также может способствовать увеличению образования АС и приводить к перемещению внутрисосудистого Na и воды в межклеточные пространства. Существенное снижение ОЦК на фоне уменьшения СВ способствует уменьшению внутрисосудистого объёма и приводит к гиперсекреции АС. Так, у больных с ХСН гиперальдостеронизм наиболее выражен при ослаблении функции правого желудочка и венозной гипертензии [11,12].

Важную роль в поддержании концентрации АС в крови играет функциональное состояние печени, где происходит его метаболизм. Замедление метаболизма АС в функционально неполноценной печени при ХСН способствует повышению его уровня в организме. Поэтому вторичный гиперальдостеронизм при ХСН обусловлен не только увеличением секреции, но и нарушениями его инактивации [11].

Таким образом, АТ II является одним из целого ряда факторов, влияющих на активацию синтеза АС и его концентрацию в крови. В то же время при ХСН вазоконстрикция, выброс катехоламинов, секреция вазопрессина – не менее важные эффекты активации РАС, чем гиперальдостеронизм.

Инактивация брадикининовой системы

Помимо стимуляции образования АТ II, другим важным эффектом АПФ (кининазы II, располагающейся в основном на мембранах эндотелиальных клеток) является расшепление до неактивных пептидов мощного эндогенного сосудорасширяющего вещества брадикинина (БК). Последний играет важную роль в процессах контроля АД и регуляции функции эндотелия, который в значительной степени определяет сосудистый тонус путём локального синтеза и высвобождения вазодилататорных и вазоконстрикторных веществ.

БК образуется из брадикининогена под влиянием калликреина, который циркулирует в крови или высвобождается местно из эндотелиальных клеток. БК может снижать АД за счёт дилатации резистивных сосудов, увеличивать скорость местного кровотока, повышать их проницаемость, инициировать болевую реакцию. БК также оказывает натрийуретический и диуретический эффекты. За счёт влияния на состояние сосудистой стенки и непосредственного действия на сердце БК расценивается как фактор сопряжения ряда механизмов регуляции кровообращения. Возможно, кинины осуществляют функциональную связь между тонусом сосудистой стенки и реологическими свойствами текущей по сосудам крови [6,7,9].

БК оказывает своё действие через В-кининовые рецепторы, которые делятся на два типа. В1−кининовые рецепторы находятся в коронарных артериях и опосредуют эндотелийзависимое расслабление, однако физиологическое значение этих рецепторов остается неясным. В2−кининовые рецепторы располагаются в основном на эндотелиальных клетках, опосредуют высвобождение NО и повышение концентрации цитоплазматического Са [4,7,28,38].

БК является мощным стимулятором высвобождения трёх эндотелийзависимых раслабляющих факторов: NO, эндотелийзависимого фактора гиперполяризации (ЭФГ) и простациклина, выполняя таким образом важную роль в регуляции тонуса сосудистой стенки [4,6,7,23,25,39]. Стимуляция эндотелиальных клеток брадикинином регулируется связанным с их мембранами АПФ.

Эндотелиальный релаксирующий фактор, идентичный окиси азота, образуется в эндотелиальных клетках из L-аргинина под действием синтетазы NO. Период полужизни NO составляет менее 5 с, следовательно, она действует локально. NO тормозит деятельность сократительного аппарата гладкомышечных клеток (ГМК) сосудов; стимулируя растворимую гуаниловую циклазу, способствует образованию в ГМК сосудов циклического гуанозин-3,5−монофосфата, вызывающего расширение сосудов [4,9,10]. NO также тормозит адгезию тромбоцитов и лейкоцитов к эндотелиальному покрову и пролиферацию ГМК сосудов, угнетает образование эндотелина. NO является физиологическим антагонистом АТ II, улучшает натрийурез и увеличивает экскрецию ренина [4,10].

NO образуется как в базальном состоянии, так и в ответ на стимуляцию брадикинином и другими катехоламинами. При ХСН базальная секреция NO не изменяется, в то время как стимулированная секреция нарушается, особенно в резистивных сосудах [10].

ЭФГ рассматривают как неустойчивый метаболит арахидоновой кислоты. ЭФГ оказывает влияние на гладкую мускулатуру, открывая энергонезависимые калиевые каналы. Вклад ЭФГ в определяемое эндотелием расслабление зависит от калибра сосуда и наиболее значителен в небольших артериях. Активация В₂−кининовых рецепторов вместе с G-белками, стимулирующими протеинкиназу С и вход ионов кальция в клетку, приводит к гиперполяризации клеточных мембран и расслаблению ГМК [4,23].

Простациклин образуется в основном эндотелиальными клетками. Он активирует аденилатциклазу ГМК сосудов, увеличивая образование циклического аденозинмонофосфата, расслабляющий эффект которого усиливает вазодилятацию, вызываемую NO. Более того, простациклин обладает синергизмом с NO в отношении торможения агрегации тромбоцитов [4].

Следует принимать во внимание тот факт, что при развитии ХСН и ремоделировании сосудов нарушается функция эндотелия. На фоне эндотелиальной дисфункции нарушается вазодилатация, стимулированная БК, страдает образование вазодилатирующих веществ.

Хотя точная роль брадикининовой системы при ХСН неизвестна, есть доказательства, что по крайней мере некоторые из положительных воздействий ингибиторов АПФ на ремоделирование желудочков могут быть опосредованы увеличением концентрации БК в крови [30].

Активация эндотелина

Эндотелин (ЭТ) – сильнейщее вазоконстрикторное вещество, высвобождаемое эндотелием сосудов. Выделяют три изоформы ЭТ: ЭТ-1, ЭТ-2 и ЭТ-3 [8]. Лучше всего изучен ЭТ-1. В гладкой мускулатуре сосудов обнаружены два рецептора ЭТ. Рецепторы ЭТa селективны к ЭТ-1, опосредуют вазоконстрикцию и гипертрофию ГМК сосудов и кардиомиоцитов; рецепторы ЭТb опосредуют действие всех трёх изоформ ЭТ, опосредуют вазоконстрикцию и вазодилатацию через образование эндотелий-зависимых вазодилататоров: NO и простациклина. Через ЭТ_b ЭТ-1 также оказывает положительное инотропное действие на миокард. Однако вызванная ЭТ-1 вазоконстрикция доминирует через рецепторы ЭТa, а роль рецепторов ЭТb в регуляции сосудистого тонуса ещё подлежит выяснению [24,29,36,37].

Установлено, что катехоламины, АТ II, свободные радикалы, гипоксия усиливают продукцию ЭТ-1 [8]. Концентрация ЭТ-1 в крови повышается при ХСН и является возможным маркером повреждения клеток эндотелия и/или миокарда [34,36].

ЭТ-1 в основном повышает общее сопротивление артерий малого круга кровообращения и давление в легочной артерии. Некоторые авторы считают, что повышение уровня ЭТ-1 в крови – скорее биологический маркер, чем причина легочной гипертензии при ХСН. ЭТ-1, мощный системный вазоконстриктор, проявляет отрицательное инотропное действие на миокард из-за увеличения постнагрузки и сужения коронарных артерий с ишемией миокарда и кардиодепрессией; он снижает также диастолическое заполнение желудочков сердца [24,29,34].

Кроме непосредственных эффектов сужения артерий скелетных мышц, почек, легких, ЭТ-1 имеет положительное митогенное свойство, обладает антидиуретическим действием, усиливает периферическую и центральную симпатическую активацию, способствует действию вазоконстрикторных нейроэндокринных механизмов при ХСН вследствие стимуляции продукции ренина, АТ II, АС и адреналина. К тому же в пороговых и субпорговых концентрациях ЭТ-1 усиливает контрактильный ответ миокарда и сосудов на другие вазоконстрикторы, такие как норадреналин и серотонин [36].

Степень тяжести гемодинамических нарушений при ХСН определяет уровень ЭТ-1 в плазме. У больных ХСН концентрация ЭТ-1 в плазме крови увеличена в 2−3 раза пропорционально степени тяжести симптоматики и нарушения гемодинамики, что может быть использовано как диагностический критерий тяжести ХСН. Такой высокий уровень ЭТ-1 может быть также следствием снижения его клиренса .

Активация симпато-адреналовой системы

Симпато-адреналовая система (САС) активируется в результате снижения ударного объема, СВ, АД и активации барорецепторов в предсердиях, а также гиперчуствительности барорецепторов, расположенных в области дуги аорты и каротидного синуса. Активация САС усиливает сократимость миокарда и переводит сердце на более интенсивный режим работы [1,11,27].

Симпатическая активность определяется количеством норадреналина, высвобождаемого симпатическими нервными окончаниями в сердце. Колебания симпатической импульсации отражаются на количестве выделяемого норадреналина, а следовательно – и на количестве b -адренорецепторов миокарда, с которыми он связывается [27].

В миокарде человека существуют два типа b-адренорецепторов. b ₁−рецепторы реагируют главным образом на высвобождающийся из симпатических терминалей норадреналин, а b ₂–рецепторы, расположенные внесинаптически, – преимушественно на свободно циркулирующий в крови адреналин, хотя чувствительны и к норадреналину. Из общего числа b -адренорецепторов в миокарде желудочков в норме подтип b ₁- составляет 80 %, а подтип b ₂- 20 %.

Стимуляция b ₁- и b ₂−адренорецепторов приводит к повышению сократимости миокарда и частоты сердечного ритма. Основное значение играют b ₁–рецепторы, преобладающие в здоровом миокарде и имеющие большее сродство к норадреналину.

В сосудах организма имеются a –адренорецепторы. a ₁–адренорецепторы находятся во всех сосудах, a ₂ – преимушественно в сосудах головного мозга. Стимуляция a ₁- адренорецепторов вызывает сужение артериол (поддержание АД, увеличение постнагрузки) и венул (увеличение венозного давления и притока крови к сердцу, увеличение преднагрузки) [1].

Компенсаторная роль САС резко ограничивается из-за прогрессирующего уменьшения плотности b ₁−адренорецепторов в миокарде и истощения запасов норадреналина в нервных окончаниях. При значительно выраженной ХСН наблюдается снижение плотности b ₁−рецепторов в миокарде на 50−70 % [27]; соответсвенно возрастает относительное содержание b ₂−рецепторов на 30−40 %. Одновременно снижается специфическая чувствительность b -рецепторов миокарда к b -агонистам (десенситизация b -адренорецепторов), что расценивают как адаптивную реакцию, направленную на защиту миокарда от катехоламиновой гиперстимуляции. В основе данного феномена лежит, с одной стороны, снижение плотности b -рецепторов (преимушественно типа b ₁), с другой – нарушение сопряжения между b ₂−рецепторами и аденилатциклазой, опосредующей взаимодействие норадреналина и b -рецепторов [5,22].

Гиперактивация САС и спазм артериол усиливают недостаток кровоснабжения органов и тканей. Прогрессирующее повышение систолического сопротивления (постнагрузка) ведёт к увеличению напряжения и уменьшению укорочения миокарда желудочков, что в свою очередь вызывает увеличение потребности миокарда в кислороде. При этом ухудшаются условия кровоснабжения субэндокардиальных слоев, нарастает дефицит кровоснабжения миокарда, что способствует возникновению локальных нарушений его сократимости и усугублению ХСН [22,35]. Тахикардия, возникшая как компенсаторный механизм для поддержания СВ и АД, увеличивает потребность сердечной мышцы в кислороде и быстро истощает энергетические запасы миокарда, усугубляя нарушения сократимости и приводя к дальнейшему снижению СВ.

САС действует на миокард и непосредственно [19,22,35], что обусловлено чрезмерной стимуляцией катехоламинами адренорецепторов миокарда и активацией медленных кальциевых каналов. В дальнейшем возникает перегрузка митохондрий кальцием, что приводит к замедлению процессов рефосфорилирования аденозиндифосфата, истощению запасов креатинфосфата и аденозинтрифосфата с дальнейшим нарушением процессов сокращения и расслабления миокарда. В результате активации фосфолипаз и протеаз разрушается клеточная мембрана, что вместе с дефицитом энергии приводит к гибели кардиомиоцитов.

Активация САС и ишемия играют также ключевую роль в генезе желудочковых аритмий путём усиления нарушений автоматизма, триггерной активации и обратного входа возбуждения в поражённом миокарде [22].

Итак, последствия гиперактивации САС при ХСН можно представить следующим образом: дисфункция и гибель кардиомиоцитов (некроз, апоптоз); ухудшение гемодинамики (снижение плотности и сродства (-рецепторов); гипертрофия миокарда; увеличение частоты сердечных сокращений; провокация ишемии миокарда (тахикардия, гипертрофия, вазоконстрикция); аритмогенез (ухудшение гемодинамики, гипертрофия, гипоксия) [16].

Уровень норадреналина в крови увеличивается при ХСН, отражает нарастание дисфункции левого желудочка и функционального класса ХСН. Определение норадреналина плазмы может быть лучшем ориентиром тяжести ХСН, чем многие гемодинамические параметры [27].

Активация антидиуретического гормона

Увеличение венозного возврата к сердцу и ОЦК обусловленно также компенсаторным увеличением продукции в ядрах гипоталамуса антидиуретического гормона (АДГ, вазопрессина). Это происходит вследствие стимуляции артериальных барорецепторов, повышения активности САС и РАС, а также в связи с повышением осмолярности плазмы из-за увеличения реабсорбции натрия в почечных канальцах под влиянием АС.

АДГ является мошным стимулятором сокращения ГМК сосудов. Мобилизация внутри- и внеклеточного Са⁺⁺, протеинкиназы и кальций-кальмодулинозависимой киназы лежат в основе конечного биологического влияния АДГ [11,18].

В начальный период ХСН повышение активности АДГ имеет адаптационно-компенсаторное значение. Гиперпродукция АДГ, с одной стороны, регулирует скорость клубочковой фильтрации и усиливает реабсорбцию воды на уровне дистальных канальцев и собирательных трубочек, что приводит к задержке жидкости в сосудистом русле и тем самым к увеличению ОЦК, преднагрузки и СВ; с другой стороны способствует артериальной и венозной вазоконстрикции [11]. АДГ также снижает скорость поглощения кислорода миокардом, может индуцировать коронарную вазоконстрикцию и тем самым снижать интенсивность метаболических процессов в миокарде [11].

Повышение общего периферического сосудистого сопротивления под влиянием АДГ происходит из-за задержки Nа⁺ и воды в мышечных клетках артерий, отёка стенок и сужения просвета сосудов, ограничения расширительного резерва, повышения сосудистой реактивности к катехоламинам. Более того, АДГ потенциирует вазоконстрикторные эффекты АТ II и стимуляцию САС. В свою очередь активация САС и РАС усиливают вазоконстрикторный эффект АДГ [18].

АДГ обладает также выраженным отрицательным хроно- и инотропным действием на сердце. Взаимодействие барорецепторов и АДГ повышает активность блуждающего нерва и снижает активность периферических симпатических нервов, что проявляется смягчением прямого вазоконстрикторного эффекта, но необходимо учесть возможность потенциирования АДГ реакции ГМК сосудов на норадреналин [18], что взаимосвязано с прямым угнетением симпатической активности.

Активация предсердного натриуретического фактора

Ещё на ранних этапах развития ХСН активируется секреция предсердного натрийуретического фактора (ПНУФ), который вырабатывается в эндокринных клетках предсердий. Секреция ПНУФ регулируется внутрипредсердным давлением и растяжением предсердий, причём максимальная концентрация ПНУФ в плазме наблюдается у больных со значительным нарушением сократительной функции левого желудочка и патологией митрального клапана.

В крови ПНУФ с помощью циклического гуанозинмонофосфата взаимодействует со специфическими рецепторами, которые находятся на мембране клеток почечного эпителия, ГМК артерий, в коре надпочечников и гипофиза, а также в легких, печени и тонком кишечнике, и вызывает разнообразные физиологические эффекты [3,11].

ПНУФ уменьшает секрецию ренина, снижает секрецию АС, происходящую через стимуляцию АТ II и аденокортикотропного гормона в клетках клубочковой зоны коры надпочечников. Кроме того уменьшается образование и угнетается активность АДГ в органах-мишенях, подавляются некоторые эффекты АТ II (увеличение реабсорбции Na⁺ и воды, замедление клубочковой фильтрации). По действию на органы-мишени ПНУФ является антагонистом РАС и в норме находится в равновесии с этой системой [11].

Действие ПНУФ на различные структуры почек вызывает быстрый и сильный диурез и натрийурез вследствие его релаксирующего действия на сосуды почек, увеличения кровотока и плазмотока, а также в результате непосредственного влияния на почечные канальцы собирательных трубочек, что способствует снижению интенсивности реабсорбции Na⁺ и воды [3]. ПНУФ оказывает выраженное спазмолитическое действие на ГМК сосудов, в связи с чем снижается систолическое АД, а также стимулирует дилатацию коронарных артерий, причем без дополнительного использования энергии, тогда как для процессов вазодилатации необходим определённый уровень энергозатрат [21].

Считают, что у больных ХСН ПНУФ улучшает сократительную функцию миокарда и увеличивает СВ не только в связи с уменьшением сопротивления периферических сосудов (уменьшение постнагрузки на миокард), но и в связи с уменьшением преднагрузки при сохранении адекватного венозного возврата к сердцу. Кроме того, не исключается также прямой инотропный эффект ПНУФ на диастолическую функцию желудочков [3].

При ХСН с увеличением давления в предсердиях и их растяжением, вследствие компенсаторного увеличения венозного возврата к сердцу, наблюдается компенсаторное повышение продукции ПНУФ в 4−6 раз по сравнению с нормой, что противодействует задержке Na⁺ в организме и активации РАС. Однако по мере прогрессирования ХСН ПНУФ теряет компенсаторную роль. Истощаются эндокринные клетки предсердий и, по-видимому, играет роль процесс десенсибилизации: из-за повышенного содержания ПНУФ уменьшается количество свободных рецепторов на клеточных мембранах органов-мишеней, вследствие чего ослабляется реакция на ПНУФ. В то же время активация РАС, САС и ЭТ становится более выраженной, что способствует стабилизации сиптоматики ХСН [3].

Так как гиперпродукция ПНУФ начинается уже на ранней стадии развития ХСН, ПНУФ – единственный нейрогуморальный медиатор, содержание которого рассматривается в рекомендациях по диагностике ХСН Европейского общества кардиологов как возможный диагностический критерий наличия бессимптомной дисфункции миокарда [31].

Нейрогуморальные аспекты лечения ХСН

Цель лечения больных с ХСН заключается не только в уменьшении симптомов заболевания и улучшении качества жизни, но и в продлении жизни больных путём коррекции структурных нарушений сердца и естественного течения ХСН. Важнейшая предпосылка решения этой задачи – снижение активности нейрогуморальной системы.

Важнейшим следствием глубокого изучения нейрогуморальных механизмов прогрессирования ХСН стало появление и дальнейшая разработка медикаментозных средств, которые снижают активность отдельных звеньев нейрогуморальной системы и благодаря этому способны замедлять прогрессирование заболевания. Ведущее место в современном патогенетическом лечении ХСН заняли препараты, блокирующие РАС на различных уровнях. Прежде всего, это ингибиторы АПФ, блокирующие важнейший путь образования АТ II и способствующие увеличению концентрации в плазме БК и NO. Все большее внимание привлекают антагонисты рецепторов АТ II первого типа, обеспечивающие наиболее полную блокаду отрицательных биологических эффектов АТ II. Возможно, дополнительный эффект обеспечит сочетание препаратов этих двух групп. В настоящее время в эксперименте изучаются также ингибиторы синтеза/высвобождения ренина, которые теоретически представляются лучшими средствами блокады РАС при ХСН. Блокада AT II также способствует уменьшению синтеза норадреналина, ЭТ-1, АДГ и АС.

В течение последней четверти века в лечении ХСН все шире используются b -адреноблокаторы. Несмотря на отрицательное инотропное действие, применение этих препаратов при ХСН патогенетически обосновано, так как b -адреноблокаторы: 1) способствуют снижению синтеза ренина и тем самым уменьшают образование АТ II и связанные с ним неблагоприятные эффекты; 2) предотвращают отрицательное влияние норадреналина на миокард, которое проявляется уменьшением ЧСС и умеренным увеличением СВ; 3) блокируют выделение ЭТ-1, что способствует уменьшению пред- и постнагрузки на сердце и давления в легочной артерии; 4) подавляют активность АДГ, что приводит к снижению общего периферического сопротивления сосудов, улучшению выведения Na⁺ и жидкости; 5) предотврашают некроз кардиомиоцитов под влиянием гиперактивности катехоламинов.

Подавление эффектов АС с помощью его антагонистов либо антагонистов рецепторов АС, не только уменьшает задержку Nа⁺ и воды почками, но и уменьшает образование соединительной ткани и фиброза в миокарде и сосудов, и таким образом замедлить процессы их ремоделирования. Антагонисты АС имеют самостоятельное значение в лечении рефрактерного отечного синдрома при ХСН. Однако их место в терапии других клинических форм ХСН до конца не установлено.

В настоящее время в эксперименте изучаются также различные препараты, влияющие на рецепторы ЭТ, в частности блокаторы ЭТ_А рецепторов и агонисты ЭТ_В рецепторов.

ЛИТЕРАТУРА

Амосова Е.Н. Клиническая кардиология. В 2−х томах. Том I. – Киев: «Здоров’я», “Книгаплюс", 1998. – 710 с.
Амосова Е.Н. Роль системы ангиотензина-II в развитии структурно-функциональных изменений сосудов и сердца при артериальной гипертензии и их коррекция с помошью блокады рецепторов ангиотензина-II // Укр. кардіол. журн. — 1997. – № 2, вип. II. – С. 7−12.
Батурова Е.А. Суворов Ю.А. Значение предсердного натрийуретического фактора в регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы // Кардиология. – 1991. – № 1. – С. 91−93.
Ванхутте П.М. Эндотелийзависимые вазомоторные реакции и торможение активности ангиотензинпревращающего фермента // Кардиология. – 1996. –№ 11. –С. 71−78.
Воронков Л.Г. Бета-адреноблокада при сердечной недостаточности: предпосылки и реальные результаты. 1. Адренергическая система сердца и её изменения при застойной сердечной недостаточности // Укр. кардіол. журн. – 1995. – № 2. – С.78−81.
Глезер Г.А. Шварц Г.Я. Ингибиторы ангиотензин првращающего фермента в лечении артериальной гипертонии и недостаточности кровообращения // Кардиология. –1991. – № 3. – С.105−110.
Гомазков О.А.. Ангиотензинпревращающий фермент в кардиологии: молекулярные и функциональные аспекты // Кардиология. – 1997. – № 11. – С. 58−62.
Жарова Е.А. Горбачева О.Н., Насонова Е.Л., Карпов Ю.А. Эндотелин. Физиологическая активность. Роль в сердечно-сосудистой патологии // Тер. архив. – 1990. – № 8. – С. 140−143.
Комисаров И.В. Долженко А.Т. Клиническая фармокология ингибиторов ренин-ангиотензиновой системы // Лікування та діагностика. – 1997. – № 4. – С. 29−32.
Корж А.Н. Эндотелиальный фактор релаксации: физиология, патофизиология, клиническая значимость // Укр. кардіол. журн. – 1997. – № 1. – С. 67−71.
Малая Л.Т., Горб Ю.Г., Рачинский И.Д. Хроническая недостаточность кровообращения. – К.: “Здоров’я”, 1994. – 623 с.
Мареев В.Ю. Лечение сердечной недостаточности: инотропная стимуляция или разгрузка сердца (сообщение 3) // Кардиология. – 1995. –№ 12. – С. 4−12.
Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Сопалева Ю.В., Иосава И.К. Физиология и фармакология ренин-ангиотензиновой системы // Кардиология. – 1997. –№ 11. – С. 91−95.
Свищенко Е.П.. Блокада рецепторов ангиотензина II – новое направление в лечении артериальной гипертензии // Укр. кардіол. журн. – 1996. – № 5−6. – С. 15−22.
Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., Сопалева Ю.В. Лозартан – первый представитель нового класса гипотензивных препаратов // Кардиология. – 1996. – № 1. – С.84−89.
Сидоренко Б.А. Новый подход к лечению хронической сердечной недостаточности // Кардиология. – 1998. – № 4. – С. 88−96.
Скворцов А.А. Мареев В.Ю. Беленков Ю.Н. Блокаторы рецепторов ангиотензина II (механизмы действия, первые клинические результаты) // Кардиология. – 1998. – № 4. – С. 36−50.
Славнов В.Н., Марков В.В., Рудиченко В.М.. Вазопрессин и артериальное давление // Кардиология. – 1990. – № 9. – С. 96−98.
Чазов Е.И.. Руководство по внутренним болезням. Болезни органов кровообращения. – М.: “Медицина”, 1997. – Глава 19. – С. 663−685.
Anker S.D. Catecholamine levels and treatment in chronic heart failure // Europ. Heart J. -1998. — Vol.18, Suppl. F. — P.56−61.
Bache R.J., Dai X.Z., Schwartz J.S. Effects of atrial natriuretic peptide in the canine coronary artery // Circul. Res. – 1988. – Vol.62. – P.173−178.
Bashir Y., McKenna W.J.,Camm A.J. b -Blockers and the failing heart: Is it time for U-turn? // Brit. Heart J. – 1993. –Vol. 70. – P. 8−12.
Cohen R.A. Vanhoutte P.M. Endotelium-dependent hyperpolarization. Beyond nitric oxide and cyclic GMP // Circul. – 1995. – Vol. 92. – P. 3337−3349.
Cowburn P.J., Cleland J,G,F. McArthur J.D. et al. Does plasma endothelin-1contribute to pulmonary hypertension in chronic heart failure? Europ. Heart J. – 1997. – Vol.18, Abstr. Suppl. – P. 529.
Desta B., Nakashima M., Kirchengast M.et al.. Previous exposure to bradykinin unmasks an endothelium-dependent relaxation to the converting enzyme inhibitor trandolaprilat in isolated canine coronary arteries // J. Pharmacol. Exp. Ther. – 1995. – Vol. 272. – P. 885−891.
Dzau V.J. Tissue renin-angiotensin system in myocardial hypertrophy and failure // Arch. Intern. Med. – 1993. – Vol. 153. – P. 937−942.
Doughty R.N., MacMahon S.,Sharpe N. Beta-blockers in heart failure: Promising or proved? // J. Amer. Coll. Cardiology. – 1994. – Vol. 23. – P. 814−821.
Drummond G.R., Cocks T.M. Endothelium-dependent relaxation to the b ₁ kinin receptor agonist des-Arg⁹ -bradykinin in human coronary arteries // Brit. J. Pharmacology. – 1995. – Vol. 76. – P.13E−18E.
Hoffmeister H.M., Beyer M.E., Seipel. L., et al.. Interaction of endothelin-1 with vasodilators: peripheral vascular effects and myocardial function // Europ. Heart J. – 1997. – Vol.18, Abstr. Suppl. – P.177.
Ferrari R., Ceconi C., Curello S., Visioli O. The neuroendocrine and sympathetic nervous system in congestive heart failure // Europ. Heart J. – 1998. – Vol. 18, Suppl. F. – P.45−51.
Guidelines for the diagnosis of heart failure. The Task Force of the Working Group on Heart Failure of the European Society of Cardiology // Europ. Heart J. – 1995. –Vol. 16. – P. 741−751.
Itskovitz H. Antihypertensive therapy targeted to the needs of the patient: Focus on the renin-angiotensin system, older and newer agents // Clin. Cardiology. – 1995. – Vol. 18, Suppl. III. – P. 23−28.
Janiak P. Role of angiotensin subtype 2 receptor in neointima formation after vascular injury // Hypertension. – 1992. – Vol. 20. – P. 737−745.
Koller-Strametz J. Pacher R., Frey B., et al. Big endothelin-1, interleukin-6 and noradrenaline plasma levels as related to left ventricular dysfunction in patients with chronic heart failure // Europ. Heart J.–1997. –Vol.18, Abstr. Suppl. – P.179.
Lechat P. Prevention of heart failure progression: current approaches // Europ. Heart J. – 1998. – Vol. 19, Suppl. B. – P. 12−18.
Luscher T.F. Modulation of endothelial function in cardiovascular disease: A potential role for nifedipine // Drugs. – 1997. – Vol. 53, Suppl. 1. – P. 30−38.
Monge J.C., Wener A., Zhang J. et al.. Specific transcription factor interactions with regulatory regions of the endothelin-A receptor gene // Europ. Heart J. – 1997. – Vol.18, Abstr. Suppl. – P.563.
Mombouli J.V., Vanhoutte P.M. Kinins mediate kallikrein-induced endothelium-dependent relaxation in isolated canine coronary arteries // Biomed. Biophys. Res. Com. – 1992. –Vol. 185. – P. 693−697.
Mombouli J.V., Illiano S., Nagao T., et al. Potentiation of endothelium-dependent relaxation to bradykinin by angiotensin-I converting enzyme inhibitors in canine coronary artery involves both endothelium-derived relaxing and hyperpolarizing factors // Circul. Res. – 1992. – Vol. 71. – P. 137−144.
Rosendorff C. The renin-angiotensin system and vascular hypertrophy // J. Amer. Coll. Cardiology. – 1996. – Vol. 28. – P. 803−812.