Фармакологическое действие: Гемопоэтический фактор роста.
Филграстим — высокоочищенный негликозилированный белок, состоящий из 175 аминокислот. Он вырабатывается лабораторным штаммом бактерии Escherichia coli, в которую методом генной инженерии введен ген гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человека.
Человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) — гликопротеин, регулирующий образование функционально активных нейтрофилов и их выход в кровь из костного мозга. Нейпоген, содержащий рекомбинантный Г-КСФ, заметно увеличивает число нейтрофилов в периферической крови уже в пределах первых 24 ч после введения, с небольшим увеличением числа моноцитов.
Рост числа нейтрофилов в интервале рекомендуемых доз зависит от дозы препарата. Функция нейтрофилов, образующихся в организме человека при введении Нейпогена, нормальна или усилена, что было показано исследованиями хемотаксиса и фагоцитоза. После окончания лечения Нейпогеном число нейтрофилов в периферической крови снижается на 50% в течение 1−2 дней и до нормального уровня — в течение 1−7 дней.
Нейпоген значительно уменьшает частоту, тяжесть и продолжительность нейтропении и фебрильной нейтропении, нередко наблюдающихся у больных, проходящих химиотерапию цитостатиками или миелоаблативную терапию с последующей пересадкой костного мозга.
Больные, получающие Нейпоген и цитотоксическую химиотерапию или миелоаблативную терапию с последующей пересадкой костного мозга, реже нуждаются в госпитализации и требуют менее продолжительного лечения в стационаре, а также меньших доз антибиотиков по сравнению с больными, получавшими только цитотоксическую химиотерапию.
Лечение Нейпогеном значительно уменьшает продолжительность фебрильной нейтропении, потребность в антибиотикотерапии и госпитализации после индукционной химиотерапии при остром миелолейкозе. Частота лихорадки и документированных инфекций при этом не уменьшается.
Применение Нейпогена, как самостоятельно, так и после химиотерапии активирует клетки-предшественники гемопоэза периферической крови (КПГПК), которые можно забирать у больного и вводить ему после лечения цитостатиками в высоких дозах, либо вместо пересадки костного мозга или в дополнение к ней. Введение КПГПК ускоряет восстановление кроветворения, уменьшая опасность геморрагических осложнений и потребность в переливании тромбоцитарной массы.
Эффективность и безопасность Нейпогена у взрослых и детей, получающих цитотоксическую терапию, одинаковы.
У детей и взрослых с тяжелой хронической нейтропенией — ТХН — (тяжелой врожденной, периодической и злокачественной нейтропенией) Нейпоген стабильно увеличивает число нейтрофилов в периферической крови, снижает частоту инфекционных осложнений и связанных с ними явлений.
Фармакокинетика: Всасывание
Как при в/в, так и при п/к введении препарата наблюдается прямая линейная зависимость между дозой и концентрацией филграстима в сыворотке. После п/к введения рекомендуемых доз концентрации оставались на уровне выше 10 нг/мл в течение 8−16 ч.
Распределение
Vd в крови составляет приблизительно 150 мл/кг.
Выведение
Среднее значение T1/2 составляет около 3.5 ч, а величина клиренса приблизительно равна 0.6 мл/мин/кг.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Непрерывное вливание Нейпогена в течение 28 дней больным, перенесшим пересадку костного мозга, не приводило к кумуляции и увеличению T1/2.
Дозировка: При цитотоксической терапии рекомендуют назначать Нейпоген в дозе 0.5 млн.ЕД/кг массы тела 1 раз/сут.
Для больных, получающих миелоаблативную терапию с последующей пересадкой костного мозга, рекомендуемая начальная доза составляет 1 млн.ЕД/кг/сут в виде в/в инфузии в течение 30 мин или 24 ч или в виде непрерывной п/к инфузии в течение 24 ч. После того, как пройдет момент максимального снижения числа нейтрофилов, суточную дозу следует скорректировать. Если число нейтрофилов превышает 1х109/л 3 дня подряд, то дозу снижают до 5 мкг/кг/сут. Отмену препарата производят после того, как число нейтрофилов превышает 1х109/л еще в течение 3 дней. Если во время лечения количество нейтрофилов начинает снижаться, то дозу препарата следует постепенно повышать, придерживаясь этой же схемы.
Больным, у которых проводится мобилизация клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови (КПГПК), Нейпоген вводят в дозе 1 млн.ЕД/кг/сут п/к 1 раз/сут или в виде непрерывного в/в вливания в течение 24 ч в течение 6 дней подряд. Рекомендуют проводить 3 лейкафереза подряд, на 5−й, 6−й и 7−й дни.
При мобилизации КПГПК после миелодепрессивной терапии доза составляет 5 мкг/кг/сут в виде ежедневных п/к инъекций, начиная с первого дня завершения химиотерапии и до тех пор, пока число нейтрофилов не перейдет через ожидаемый минимум и не достигнет нормальных значений.
При врожденной нейтропении рекомендуемая начальная доза составляет 1.2 млн.ЕД/кг/сут п/к в 1 или в несколько введений.
При идиопатической или периодической нейтропении рекомендуемая начальная доза составляет 0.5 млн.ЕД/кг/сут п/к в 1 или в несколько введений.
Рекомендации по дозированию для детей — такие же, как для взрослых, получающих миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию.
Правила разведения раствора
Нейпоген нельзя разводить физиологическим раствором хлорида натрия.
При необходимости Нейпоген можно разводить 5% раствором глюкозы. Разведенный Нейпоген может адсорбироваться стеклом и пластмассами. Правильно разведенный препарат, однако, совместим со стеклом и рядом пластмасс, в т.ч. поливинилхлоридом, полиолефином (сополимер полипропилена и полиэтилена) и полипропиленом. Если Нейпоген разводится до концентрации менее 1.5 млн.ЕД в 1 мл, то в раствор следует добавлять сывороточный альбумин человека, чтобы конечная концентрация составляла 2 мг/мл. Например, при конечном объеме раствора 20 мл, суммарные дозы Нейпогена менее 30 млн.ЕД следует вводить с добавлением 0.2 мл 20% раствора сывороточного альбумина сыворотки человека.
Ни в коем случае не рекомендуется разводить препарат до конечной концентрации менее 0.2 млн.ЕД в 1 мл.
Правила введения раствора и продолжительность терапии
Больным, получившим стандартную цитотоксическую химиотерапию, Нейпоген можно вводить путем ежедневных п/к инъекций или ежедневных коротких (30−минутных) в/в инфузий на 5% растворе глюкозы.
В большинстве случаев предпочтителен п/к путь введения.
Первую дозу Нейпогена следует вводить не ранее, чем через 24 ч после цитотоксической химиотерапии.
Нейпоген следует вводить ежедневно до тех пор, пока число нейтрофилов не перейдет ожидаемый минимум и не вернется в диапазон нормальных значений. После химиотерапии, проведенной по поводу солидных опухолей, ожидается, что длительность лечения может составить до 14 дней. После индукционной и консолидационной терапии острого миелолейкоза продолжительность применения Нейпогена может быть гораздо дольше (до 38 дней), в зависимости от типа, доз и использованной схемы цитотоксической химиотерапии.
У больных, получающих цитотоксическую химиотерапию, преходящее увеличение числа нейтрофилов наблюдается обычно через 1−2 дня после начала лечения Нейпогеном. Не рекомендуется отменять Нейпоген преждевременно, до перехода числа нейтрофилов через ожидаемый минимум.
Больным, получающим цитотоксическую терапию и пересадку костного мозга, Нейпоген можно вводить п/к или в/в инфузией, разбавив его предварительно 20 мл 5% раствора глюкозы. Первую дозу Нейпогена следует вводить не ранее, чем через 24 ч после цитотоксической химиотерапии, а при пересадке костного мозга — не позже, чем через 24 ч. Эффективность и безопасность применения Нейпогена более 28 дней в таких ситуациях не установлены.
Больным с тяжелой хронической нейтропенией (ТХН) Нейпоген следует вводить ежедневно п/к до тех пор, пока число нейтрофилов не будет стабильно превышать 1500/м3. После достижения терапевтического эффекта нужно определить минимальную эффективную дозу для поддержания этого уровня. Для поддержания нужного числа нейтрофилов требуется длительное ежедневное введение препарата. Через 1−2 недели лечения начальную дозу можно удвоить или наполовину уменьшить, в зависимости от реакции больного на терапию. Впоследствии каждые 1−2 недели можно производить индивидуальную коррекцию дозы для поддержания среднего числа нейтрофилов в диапазоне 1500−10 000/м3. У больных с тяжелыми инфекциями можно применить схему с более быстрым увеличением дозы. В клинических исследованиях у 97% больных, положительно отреагировавших на лечение, полный терапевтический эффект наблюдался на дозах до 2.4 млн.ЕД/кг/сут. Безопасность применения Нейпогена при длительном лечении больных с ТХН дозами более 2.4 млн.ЕД/кг/сут не установлена.
Передозировка: Эффекты передозировки Нейпогена неизвестны.Через 1−2 дня после отмены препарата число циркулирующих нейтрофилов обычно снижается на 50% с возвратом к нормальным значениям через 1−7 дней.
Лекарственное взаимодействие: Безопасность и эффективность введения Нейпогена в тот же день, что и миелосупрессивных цитотоксических химиопрепаратов, не установлены. Ввиду чувствительности быстро делящихся миелоидных клеток к миелосупрессивной цитотоксической химиотерапии, назначать Нейпоген в интервале за 24 ч до или после введения этих препаратов не рекомендуется. Предварительные данные по небольшому числу больных, одновременно получавших Нейпоген и 5−фторурацил, показывают, что тяжесть нейтропении может усилиться. Возможное взаимодействие с другими гемопоэтическими факторами роста и цитокинами в клинических испытаниях еще не исследовалось.
Фармацевтическое взаимодействие.
Препарат несовместим с солевыми растворами.
Показания: сокращение продолжительности нейтропении и частоты фебрильной нейтропении у больных, получающих химиотерапию цитотоксическими средствами по поводу немиелоидных злокачественных заболеваний, а также сокращение продолжительности нейтропении и ее клинических последствий у больных, получающих миелоаблативную терапию с последующей пересадкой костного мозга;
мобилизация аутологичных клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови, в т.ч. после миелосупрессивной терапии для ускорения восстановления гемопоэза путем введения этих клеток после миелосупрессии или миелоаблации;
длительная терапия для увеличения числа нейтрофилов и снижения частоты и продолжительности инфекционных осложнений у детей и взрослых с тяжелой врожденной, периодической или злокачественной нейтропенией (абсолютное число нейтрофилов менее 500/мм3) и тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе.
Противопоказания: синдром Костмана (тяжелая наследственная нейтропения с цитогенетическими нарушениями);
повышенная чувствительность к препарату.
Беременность и лактация: Безопасность Нейпогена для беременных женщин не установлена. При необходимости назначения Нейпогена при беременности следует соотнести ожидаемый терапевтический эффект с возможным риском для плода.
Неизвестно, проникает ли Нейпоген в грудное молоко. Поэтому при необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.
В экспериментальных исследованиях на крысах и кроликах данных о тератогенности Нейпогена получено не было.
Побочное воздействие: У больных, получающих цитотоксическую химиотерапию
Часто: слабые, умеренные (10%), сильные (3%) боли в костях и мышцах (в большинстве случаев купируются обычными анальгетиками); обратимое, дозозависимое и обычно слабое или умеренное повышение концентраций ЛДГ, ЩФ, ГГТ, мочевой кислоты в сыворотке крови.
Редко: расстройства мочеиспускания (главным образом, слабая или умеренная дизурия).
В отдельных случаях: преходящее снижение АД, не требовавшее лечения.
В рандомизированных, плацебоконтролированных клинических исследованиях Нейпоген не увеличивал частоту побочных реакций на цитотоксическую химиотерапию.
Описаны редкие случаи возникновения симптомов, указывающих на реакции аллергического типа, причем около половины их были связаны с введением первой дозы. Таких случаев было больше после в/в введения препарата. Иногда возобновление лечения сопровождалось рецидивом симптомов.
У больных с ТХН
Часто: боли в костях и генерализованные мышечно-скелетные боли; увеличение селезенки (у небольшого числа больных может прогрессировать), тромбоцитопения. Описаны головные боли и диарея вскоре после начала лечения Нейпогеном (менее 10% больных), транзиторное и клинически бессимптомное увеличение концентрации мочевой кислоты в сыворотке, повышение активности ЛДГ и ЩФ, преходящее умеренное снижение концентрации глюкозы в крови после еды.
В отдельных случаях: анемия, носовые кровотечения (после продолжительного применения).
Побочные явления, возможно, связанные с лечением Нейпогеном и отмечавшиеся обычно менее, чем у 2% больных с ТХН, включали реакции в месте инъекции, головные боли, увеличение печени, боли в суставах, выпадение волос, остеопороз и кожную сыпь.
При длительной терапии у 2% больных ТХН наблюдался кожный васкулит. Наблюдались очень редкие случаи протеинурии и гематурии.
Частота побочные эффектов на Нейпоген в некоторых случаях со временем снижалась.
Общие указания: Лечение Нейпогеном должно проводиться только под контролем онколога или гематолога, имеющих опыт применения Г-КСФ, при наличии необходимых диагностических возможностей. Процедуры мобилизации и афереза клеток должны проводиться в онкологическом или гематологическом центре, имеющем опыт работы в этой области и возможность адекватного мониторинга клеток-предшественников гемопоэза.
Безопасность и эффективность применения Нейпогена у больных с миелодиспластическим синдромом и хроническим миелолейкозом не установлены, поэтому при этих заболеваниях он не показан. Особое внимание следует обращать на дифференциальный диагноз между бласттрансформацией хронического миелолейкоза и острым миелолейкозом.
Меры предосторожности у больных, получающих цитотоксическую терапию
Менее, чем у 5% больных, получающих цитотоксическую химиотерапию и Нейпоген в дозах более 0.3 млн.ЕД /кг/сут, число лейкоцитов увеличивалось до 100 000/мм3 и более. Каких-либо побочных явлений, которые непосредственно были бы связаны с таким лейкоцитозом, не описано. Однако, учитывая возможный риск, связанный с тяжелым лейкоцитозом, во время лечения Нейпогеном нужно регулярно определять число лейкоцитов. Если после прохождения ожидаемого минимума оно превысит 50 000/мм3, Нейпоген следует немедленно отменить. Если Нейпоген применяется для мобилизации КПГПК, его отменяют в том случае, когда число лейкоцитов превысит 100 000/мм3.
Монотерапия Нейпогеном не предотвращает тромбоцитопению и анемию, обусловленные миелосупрессивной химиотерапией.
Применение КПГПК, мобилизованных с помощью Нейпогена, уменьшало выраженность и продолжительность тромбоцитопении после миелосупрессивной или миелоаблативной химиотерапии.
Меры предосторожности у больных с ТХН
До начала лечения следует провести развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, а также исследовать морфологическую картину костного мозга и кариотип.
У небольшого числа (3%) больных с тяжелой врожденной нейтропенией (синдром Костманна), получавших Нейпоген, наблюдался миелодиспластический синдром (МДС) и лейкоз. МДС и лейкоз — естественные осложнения этого заболевания; их связь с лечением Нейпогеном неясна. Примерно у 12% больных с исходно нормальной цитогенетикой при повторном обследовании обнаруживались аномалии, в т.ч. моносомия 7. Если у больного с синдромом Костманна появляются цитогенетические нарушения, необходимо тщательно оценить преимущества и риск продолжения терапии Нейпогеном. При развитии МДС или лейкоза Нейпоген следует отменить. Пока еще не ясно, предрасполагает ли длительное лечение Нейпогеном больных с тяжелой врожденной нейтропенией (синдром Костманна) к развитию цитогенетических аномалий, МДС и лейкоза. Больным с синдромом Костманна рекомендуется через регулярные промежутки времени (приблизительно каждые 12 мес) проводить морфологические и цитогенетические исследования костного мозга.
Рекомендуется регулярно определять число тромбоцитов, особенно в течение первых недель применения Нейпогена. Если у больного появляется тромбоцитопения (число тромбоцитов стабильно ниже 100 000 в 1 мм3), следует рассмотреть вопрос о временной отмене препарата или уменьшении дозы. Наблюдаются также и другие изменения формулы крови, требующие ее тщательного контроля, в т.ч. анемия и преходящее увеличение количества миелоидных клеток-предшественников.
Следует исключить такие причины преходящей нейтропении, как вирусные инфекции. Увеличение селезенки является прямым следствием лечения Нейпогеном. Во время клинических исследований у 31% больных с ТХН при пальпации обнаруживалась спленомегалия. Было обнаружено, что уменьшение дозы замедляло или останавливало увеличение селезенки; у 3% больных потребовалась спленэктомия. Размеры селезенки нужно контролировать регулярно.
У небольшого числа больных наблюдались гематурия и протеинурия. Для контроля за ними следует регулярно делать анализ мочи.
Безопасность и эффективность применения препарата у больных с аутоиммуной нейтропенией не установлено.
Меры предосторожности у больных, проходящих мобилизацию КПГПК
Проспективных рандомизированных исследований по сравнению 2 рекомендуемых методов мобилизации клеток-предшественников гемопоэза периферической крови (только филграстим или в комбинации с миелосупрессивной химиотерапией) на одном и том же контингенте больных не проводилось. Степень расхождения результатов между отдельными больными и результатами лабораторного определения числа CD34+−клеток показывает, что прямое сравнение различных исследований затруднено. Поэтому оптимальный метод порекомендовать трудно. Выбор метода мобилизации следует производить в зависимости от общих целей лечения данного больного.
У больных, которым в прошлом проводилась активная миелосупрессивная терапия, может не происходить достаточной активации КПГПК до рекомендуемого минимального уровня ([>=]2.0х106 CD34+/кг) или ускорения нормализации числа тромбоцитов.
Некоторые цитостатики обладают особой токсичностью по отношению к клеткам-предшественникам гемопоэза и могут отрицательно влиять на их мобилизацию. Такие средства, как мелфалан, кармустин и карбоплатин, если они назначались в течение длительного времени до попыток мобилизации клеток-предшественников, могут снижать ее эффективность. Однако применение мелфалана, карбоплатина или кармустина вместе с Нейпогеном оказалось при активации клеток-предшественников эффективным. Если планируется пересадка периферических клеток-предшественников, рекомендуется запланировать мобилизацию стволовых клеток на ранней стадии курса лечения. Особое внимание следует обратить на число клеток-предшественников, активированных у таких больных до высокодозной химиотерапии.
Оценивая число клеток-предшественников, мобилизованных у больных с помощью Нейпогена, следует уделить особое внимание методу количественного определения. Результаты проточного цитометрического анализа числа CD34+−клеток различаются в зависимости от конкретной методологии, и нужно с осторожностью относиться к рекомендациям по их числу, основанным на исследованиях, проведенных в других лабораториях.
Другие особые меры предосторожности
Больным с сопутствующими костной патологией и остеопорозом, получающим непрерывное лечение Нейпогеном в течение более 6 мес, может быть показан контроль за плотностью костного вещества.
Исследований по применению Нейпогена у больных с тяжелыми нарушениями функции почек или печени не проводилось, поэтому назначать его этой группе больных не рекомендуется.
Действие Нейпогена у больных со значительно пониженным количеством миелоидных клеток-предшественников не изучалось. Нейпоген увеличивает число нейтрофилов путем воздействия, прежде всего, на клетки-предшественники нейтрофилов. Поэтому у больных с пониженным содержанием клеток-предшественников (например, подвергшихся интенсивной лучевой терапии или химиотерапии) степень повышения числа нейтрофилов может быть ниже.
Влияние Нейпогена на реакцию «трансплантат против хозяина» не установлено.
Использование в педиатрии
65% больных с ТХН в исследовательской программе по ТХН были младше 18 лет. В этой возрастной группе, большинство больных в которой страдало врожденной нейтропенией, лечение было эффективным. Профиль безопасности Нейпогена у детей с ТХН не отличался от обычного.
Безопасность и эффективность применения препарата у новорожденных с аутоиммунной нейтропенией не установлены.
Эффективность и безопасность Нейпогена у взрослых и детей, получающих цитотоксическую химиотерапию, одинаковы.
Условия хранения: Препарат во флаконах следует хранить в холодильнике при температуре от 2[0] до 8[0]C. Случайное непродолжительное воздействие более низких температур не нарушает стабильности Нейпогена. Срок годности препарата во флаконах и шприц-тюбиках — 2 года.
Готовить разбавленные растворы Нейпогена следует не более, чем за 24 ч до использования и хранить в холодильнике при температуре от 2[0] до 8[0]C.
Флаконы и шприцы-тюбики предназначены только для разового введения препарата.
Хранить в недоступном для детей месте.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.
Состав и форма выпуска: Раствор для инъекций: 1 мл во флаконе по 5 шт. в упаковке.
1 мл
филграстим30 млн.ЕД
Раствор для инъекций: 1.6 мл во флаконе по 5 шт. в упаковке.
1.6 мл
филграстим48 млн.ЕД
Раствор для инъекций: 1 мл в шприц-тюбике по 1 и 5 шт. в упаковке.
1 мл
филграстим30 млн.ЕД
Раствор для инъекций: 1.6 мл в шприц-тюбике по 1 и 5 шт. в упаковке.
1.6 мл
филграстим48 млн.ЕД
Раствор для инъекций: 0.5 мл в шприц-тюбике по 1 и 5 шт. в упаковке.
0.5 мл
филграстим30 млн.ЕД
-«-48 млн.ЕД
{PRING}натрий-ацетатный буфер (рН 4.0), сорбитол, полисорбат 80, вода для инъекций.