Неуклонно увеличивающееся число больных деструктивным панкреатитом, высокая частота разнообразных внутрибрюшинных и экстраабдоминальных гнойно-септических осложнений определяют актуальность проблемы выбора антибактериальной профилактики и терапии (АПиТ) при панкреонекрозе (ПН) [1—4]. Вопрос о рациональном применении антибиотиков в последние годы приобретает все большую значимость в связи с активизацией хирургической тактики, использованием многократных программных вмешательств [5—9]. Эти оперативные вмешательства, жизнеспасительные по своей цели, являются дополнительным фактором риска нозокомиального инфицирования при ПН. Следует учитывать и то обстоятельство, что применение современной интенсивной терапии позволило снизить летальность в острую фазу панкреатита (панкреатогенный шок), однако при этом возросла возможность формирования различных гнойно-септических постнекротических осложнений ПН [2, 10, 11].

На сегодняшний день в хирургической практике существуют два тактических подхода к применению антибактериальных препаратов — профилактический и лечебный [12—14].

С профилактической целью антибактериальные препараты назначают больному ПН еще до контаминации и инфицирования зон деструкции в связи с высоким риском развития постнекротических септических осложнений. Эмпирическая терапия предполагает назначение антибиотиков при наличии клинических признаков инфекционного процесса еще до микробиологического подтверждения, а иногда и в отсутствие возможности для достоверного выявления внутрибрюшинного инфекционного процесса. Целенаправленной антибактериальную терапию называют при идентификации возбудителя и определений его чувствительности к антибиотикам, а также при документированной внутригоспитальной инфекции экстраабдоминальной локализации (желчевыводящие пути, респираторный и мочевыделительный тракт, “катетерная” инфекция).

Этот подход к применению антибиотиков в полной мере распространяется на больных ПН, поскольку эндогенное и экзогенное инфицирование нередко приводит к развитию фатального процесса. В связи с этим особое значение приобретает профилактическое применение антибактериальных препаратов при деструктивном панкреатите еще до инфицирования зоны некроза поджелудочной железы и окружающих тканей.

Результаты немногочисленных проспективных рандомизированных исследований последнего десятилетия показали, что профилактическое применение антибактериальных препаратов при ПН клинически обосновано [2, 15, 16]. Это позволило Американскому колледжу гастроэнтерологов в свои рекомендации включить положение о целесообразности как можно более раннего начала антибактериальной терапии при ПН [17]. Тем не менее хирурги продолжают дискуссию о необходимости АПиТ при деструктивных формах панкреатита. В частности, P. Barie [18] при анализе данных литературы приходит к выводу о недостаточности информации, касающейся выбора рационального режима АПиТ при остром панкреатите. С появлением дополнительных экспериментальных и клинических данных о патогенезе панкреатической инфекции, фармакодинамике и фармакокинетике современных антибактериальных препаратов эта проблема в последние годы получила новое развитие [19—24]. Вместе с тем объективное понимание этой проблемы, несмотря на широко распространенное мнение о необходимости АПиТ практически у каждого больного ПН, имеет существенную практическую значимость, поскольку полипрагмазия — все еще нередкое явление в неотложной панкреатологии. Важно отметить, что решение этих многочисленных вопросов невозможно без привлечения критериев так называемой “доказательной медицины” [4, 13].

В настоящем обзоре мы на основании анализа данных современной литературы рассмотрим различные аспекты этой важной проблемы.

Статистические данные свидетельствуют, что инфицирование очагов деструкции в поджелудочной железе и парапанкреатическом пространстве происходит у 40—70% больных ПН в различные сроки заболевания [8, 25—27]. Доля инфекционных осложнений среди причин смерти больных ПН составляет 80% [9, 28].

По современным представлениям, основными клинико-морфологическими формами панкреатической инфекции являются инфицированный панкреонекроз и панкреатогенный абсцесс. Эта классификация была предложена на Международном симпозиуме по острому панкреатиту в 1992 г. экспертами из 15 разных стран и в настоящее время используется в хирургической практике [29]. Совершенно очевидно, что инфицированные формы ПН и тем более гнойно-воспалительные изменения парапанкреатической зоны являются абсолютным показанием к операции и назначению антибактериальной терапии. Однако своевременная и ранняя диагностика инфицированного ПН и его дифференциация от стерильной формы в большинстве клинических ситуаций затруднены. Именно поэтому встает вопрос о целесообразности профилактического применения антибиотиков даже в фазу “абактериального” процесса [8, 17, 30].

Благоприятные условия для развития панкреатической инфекции определяются наличием некротических тканей различной локализации, масштабом некротического поражения, характером кровоснабжения тканей (синхронный тромбоз сосудов) [5, 8, 25, 27, 28, 30, 31]. Максимальная частота развития инфекции выявлена в первые 2—3 нед от начала заболевания, хотя инфекционный процесс может иметь место в ранние сроки заболевания, а также в сроки 4 нед и более [2, 5, 25, 28, 30]. Максимальная (19—40%) летальность при ПН вследствие разнообразных гнойно-септических осложнений отмечена в течение первых 4 нед от начала заболевания, минимальная (0—8%) — при сроках развития панкреатической инфекции более 1 мес [2]. В этой связи H. Ho и соавт. [2] считают, что оптимальными сроками АПиТ при ПН являются первые 4 нед от начала заболевания.

В настоящее время накоплено много данных микробиологических исследований у больных ПН. Однако эти результаты трудно интерпретировать и сравнивать в связи с отсутствием стандартизации в классификации острого панкреатита. Необходимо отметить, что в ряде работ, посвященных этой проблеме, выделяют такую форму заболевания, как инфицированная псевдокиста, что по морфогенезу в большей степени соответствует локальному инфекционному процессу в поздние сроки развития деструктивного панкреатита [28, 30].

Микробиологическая характеристика ПН на основании анализа 12 литературных источников (500 больных и 712 идентифицированных микроорганизмов) представлена в табл. 1 [5, 7, 8, 17, 19, 26—28, 30, 32, 33]. Результаты микробиологических исследований свидетельствуют, что видовой состав идентифицируемых микроорганизмов практически идентичен как при инфицированном ПН, так и при панкреатогенном абсцессе.

Показанием к проведению антибактериальной профилактики при ПН K. Kramer и соавт. [3] считают: …тяжелый острый панкреатит (ПН); тяжесть состояния больного по шкале Ranson более 3 баллов; наличие двух и более жидкостных объемных образований или очагов некроза с поражением более 30% паренхимы поджелудочной железы по данным компьютерной контрастной панкреатотомографии, выполненной в течение 48 ч после госпитализации больного.

В соответствии с этими требованиями препаратами выбора при ПН следует считать цефалоспорины III поколения, пиперациллин, фторхинолоны, фторхинолоны, карбапенемы и метронидазол [2, 15, 18—21, 32, 33, 43, 44].

Особый интерес представляют данные анкетирования 429 хирургов-панкреатологов Ассоциации хирургов Великобритании и Ирландии, проведенного в 1997 г., по вопросам антибиотикопрофилактики при остром панкреатите [16]. Установлено, что при остром панкреатите антибиотикопрофилактику проводили 88% респондентов. 24% хирургов применяли антибиотики при всех формах острого панкреатита, хотя известно, что такая терапия безуспешна при абортивных формах острого панкреатита. В остальных наблюдениях выбор антибактериального препарата был строго обоснован подтверждением прогностически тяжелого течения заболевания — развитием ПН. На этом фоне у 72% с ПН хирурги отдавали предпочтение цефалоспоринам — цефотаксиму и цефтриаксону (III поколение) цефрадину (I поколение), однако наиболее часто (46%) использовался цефалоспорин II поколения цефуроксим. Комбинированная терапия с применением метронидазола проведена в 48% наблюдений. Ко-амоксиклав использован при остром панкреатите у 13% больных, тогда как карбапенемы (имипенем и меропенем) — только у 5% больных. Фторхинолоны, гентамицин и аминопенициллины, пиперациллин и пиперациллин/тазобактам применяли одинаково часто — в 2% наблюдений. Длительность терапии определялась на основании традиционных критериев и варьировала от 5 до 7 сут. При этом 11% респондентов сообщили о 54 случаях неблагоприятных реакций на антибактериальную терапию: в 40 случаях — грибковой инфекции, в 6 — псевдомембранозного колита, в 5 — суперинфекции метициллинрезистентным золотистым стафилококком.

При выборе цефалоспоринов III поколения следует учитывать определенные различия в активности препаратов этой группы в отношении синегнойной палочки и недостаточную активность против грамположительной микрофлоры. В частности, цефтазидим более активен в отношении псевдомонад, чем цефотаксим. Кроме того, имеются данные, пока не подтвержденные широкими клиническими исследованиями, что цефтриаксон может вызывать образование нерастворимых желчных солей, способствуя тем самым сладжу в желчной системе [17].

По мнению P. Puolakkainen и соавт. [45], в качестве первоначального режима профилактики при ПН целесообразно использовать цефуроксим как препарат с “нешироким” спектром действия с доказанной в клинических рандомизированных контролированных исследованиях эффективностью [44], тогда как в поздние сроки рекомендовано применение комбинаций препаратов (имипенем + ванкомицин). Такую тактику обосновывают достоверным снижением частоты инфицированных осложнений и летальности, уменьшением риска развития грибковой суперинфекции и приемлемым соотношением стоимость—эффективность [13, 45]. Однако ограниченный спектр антибактериальной активности в отношении псевдомонад, энтерококков и энтеробактера, отсутствие данных о проникновении цефуроксима в ткани поджелудочной железы, окончательно не определенная длительность терапии являются ограничением в применении препарата первоочередного режима антибиотикопрофилактики при ПН [4].

Ципрофлоксацин и офлоксацин активны в отношении грамотрицательных бактерий, включая Pseudomonas spp. Вместе с тем их активность в отношении грамположительной и анаэробной микрофлоры недостаточна. Существует мнение, что парентеральные формы ципрофлоксацина слишком дороги, чтобы использовать их как средство профилактики [17]. Мощным антимикробным потенциалом в отношении панкреатической инфекции обладают фторхинолоны, однако C. Bassi и соавт. [19] в рандомизированных проспективных иссследованиях показали, что при ПН профилактика имипенемом (по 500 мг 3 раза в сутки) имеет существенные преимущества в плане снижения частоты инфекционных осложнений по сравнению с использованием пефлоксацина (по 400 мг 2 раза в сутки).

Уреидопенициллины (пиперациллин, мезлоциллин) имеют широкий спектр антибактериальной активности, охватывающий псевдомонады, энтерококковую и анаэробную микрофлору. Вместе с тем стоимость этих препаратов также высока [17].

Антибиотики карбапенемовой группы (имипенем/циластатин и меропенем) характеризуются широким спектром активности в отношении грамположительных и грамотрицательных аэробов и анаэробов с хорошей пенетрацией даже в некротические ткани поджелудочной железы [15, 19, 32, 33]. Так, ретроспективный анализ результатов лечения 75 больных ПН показал, что терапия имипенем/циластатином (в/в по 500 мг 3 раза в сутки) сопровождается достоверным снижением частоты инфекционных осложнений с тенденцией к уменьшению летальности по сравнению с контролем [2].

К сожалению, высокая стоимость карбапенемов затрудняет их широкое использование в качестве профилактического средства при деструктивном панкреатите [17].

В отношении анаэробной инфекции хорошо себя зарекомендовал метронидазол, обладающий высокой способностью пенетрации в ткани поджелудочной железы [17].

Значительный интерес представляют клинические работы, касающиеся профилактического применения антибактериальных препаратов при деструктивном панкреатите, результаты которых обобщены в табл. 3. Во всех клинических работах по этой проблеме показано достоверное снижение общего числа инфекционных осложнений при ПН и только в двух исследованиях установлено снижение частоты развития панкреатогенной инфекции [2, 17]. Несмотря на снижение числа инфекционных осложнений, антибактериальная профилактика не влияет на сроки развития гнойно-септических осложнений ПН [2]. При этом только в одной опубликованной работе установлено достоверное снижение летальности в сравниваемых группах больных ПН [2, 4], в большинстве публикаций отмечена лишь тенденция к ее снижению. Необходимо заметить, что мировой опыт не позволяет сделать окончательные выводы относительно преобладающей эффективности какого-либо из испытанных в клинической практике препаратов для антибактериальной профилактики при ПН [3, 18]. Считается, что оценить эффективность антибактериальной терапии реально возможно в проспективном контролированном и рандомизированном исследовании, включающем 322 больных ПН [17]. Важную роль в правильной оценке эффективности АПиТ играет четкий отбор больных с обоснованным диагнозом ПН при условии верификации его клинической формы и обязательной оценки тяжести состояния на основании рекомендуемых шкал (Ranson, Imrie, APACHE II и III) и классификационных систем (Атланта, 1992), что является основой объективной и “доказательной” трактовки полученных результатов [4, 13]. Трудную этическую и медицинскую проблему представляет поиск контрольной группы больных, которым антибактериальная терапия при деструктивном панкреатите не будет проводиться [2, 17].