Сегодня 19 апреля 2024
Медикус в соцсетях
Кардиолог → Специалисту
 
Задать вопрос

ЗАДАТЬ ВОПРОС РЕДАКТОРУ РАЗДЕЛА (ответ в течение нескольких дней)

Представьтесь:
E-mail:
Не публикуется
служит для обратной связи
Антиспам - не удалять!
Ваш вопрос:
Получать ответы и новости раздела
09 августа 2004 22:18   |   Л.С. Мхитарян, Н.Н. Орлова, И.Н. Евстратова, Н.Н. Василинчук Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско АМН Украины, г. Киев

Антиаритмические эффекты лозартана при нарушениях коронарного кровообращения

В последнее десятилетие утвердились представления о том, что тканевая составляющая ренин-ангиотензиновой системы наряду с плазменными ее компонентами принимает активное участие в различных регуляторных реакциях [1, 9], оказывает влияние на функциональное состояние клеток, их рост и дифференцировку, а нарушение ее функции играет существенную роль в возникновении многих патологических процессов [5, 8]. На основе таких представлений синтезированы препараты, обладающие свойствами избирательно влиять на отдельные звенья ренин-ангиотензиновой системы. Наибольший интерес представляют блокаторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и недавно появившиеся специфические блокаторы ангиотензина ІІ субтипа 1: АТ1−антагонисты [3, 6, 14].
В клинических наблюдениях отмечена высокая эффективность этих групп препаратов при гипертонической болезни и сердечной недостаточности [5, 12, 13]. Широкий спектр биологической активности определяет постепенное расширение диапазона использования указанных препаратов. Особый интерес, в частности, представляют антиишемические и антисклеротические эффекты блокаторов рецепторов АПФ [2, 4]. Предприняты попытки оценить возможность антиаритмического действия блокаторов рецепторов ангиотензина в условиях острой коронарной недостаточности [10, 11]. Несомненный интерес представляет оценка возможности антиаритмического влияния препаратов этих групп в условиях хронического нарушения коронарного кровообращения.
Целью работы было изучение некоторых биохимических механизмов изменений чувствительности миокарда к аритмогенным факторам коронарного генеза, проявляющимся экстрасистолическими аритмиями, и особенностей реализации этих реакций в условиях длительной блокады лозартаном рецепторов ангиотензина.
Материал и методы
Работа выполнена в экспериментах на кролях с использованием принципов гуманного обращения с животными. Хроническую коронарную недостаточность (ХКН) моделировали с использованием разработанной нами методики (патент № 117338), включающей содержание животных на атерогенной диете (0,3–0,5 г/кг холестерина) и одновременное ежедневное введение вазопрессина (0,3 ед/кг). Длительность хронического эксперимента составляла в среднем 6 нед. В качестве аритмогенных воздействий использовали провокационные тестовые пробы, в которых после внутривенного введения вазопрессина в дозах от 0,125 до 0,250 ед/кг возникали непродолжительные эпизоды аритмии (как правило, желудочковой экстрасистолии).
Тестирование проводили в условиях мониторирования электрокардиограммы. Контролем для каждого наблюдения служила интенсивность и длительность аритмии, спровоцированной вазопрессином, у каждого животного до начала хронического эксперимента. Мы полагали, что изменения по крайней мере одной из этих характеристик (выраженности или длительности экстрасистолии) могли быть доказательством изменения чувствительности миокарда к аритмогенным факторам вследствие формирования в нем предусловий возникновения электрической нестабильности.
Объектами биохимических исследований служили сыворотка, форменные элементы крови и гомогенаты миокарда экспериментальных животных. Использовали следующие биохимические методики: определение содержания холестерина (ХС), триацилглицеридов (ТГ) с помощью биохимического анализатора «Экспресс-550» фирмы «Ciba Corning»; оценка интенсивности процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) посредством определения содержания его продуктов – диеновых конъюгатов (ДК); определение липидных компонентов клеточных мембран – ХС, фосфолипидов (ФЛ).
Блокаду рецепторов ангиотензина (типа АТ I) моделировали путем ежедневного введения специфического антагониста этих рецепторов лозартана (торговая марка козаар, доза 1 мг/кг массы тела), предложенного фирмой «Merck Sharp and Dohme». Продолжительность воздействия – в среднем 6–8 нед.
Результаты и их обсуждение
Исследования выполнены на животных трех основных групп. В контрольную (І) группу включены здоровые интактные кроли; в группу сравнения (ІІ) – животные, у которых воспроизводили экспериментальный атеросклероз и ХКН без каких-либо медикаментозных воздействий; в основную группу (ІІІ) – животные, которым одновременно с началом моделирования ХКН ежедневно вводили лозартан. При воспроизведении ХКН в течение 6 нед отмечены изменения чувствительности миокарда к аритмогенным факторам, что проявлялось возникновением экстрасистолических аритмий. Практически в половине исследований (52,4%) выраженность или длительность аритмии во время провокационных тестовых проб возрастала (см. рисунок). Такие результаты косвенно свидетельствовали о том, что ХКН может способствовать формированию в миокарде предпосылок к возникнове
 
нию его электрической нестабильности.
 
 
 
 
 
 
Рисунок. Изменения аритмических эффектов провокационных проб при хронической коронарной недостаточности и введении лозартана.
Приступая к анализу результатов в основной группе исследований с длительной блокадой рецепторов АТ I, мы, прежде всего, убедились в том, что лозартан не оказывал существенного влияния на использованную нами при моделировании основную доминанту атеросклероза, в частности гиперхолестеринемию и гипетриглицеридемию (см. таблицу).
Таблица Биохимические характеристики сыворотки, форменных элементов крови и миокарда в услови
 
ях хронической коронарной недостаточности и блокады рецепторов ангиотензина
 
 
 
 
 
 
 
 
Примечание. Различия показателей достоверны по сравнению с таковыми: * – в контрольной группе; w – в группе ІІ.
При длительной блокаде рецепторов агиотензина результаты наблюдений существенно отличались от таковых при нелеченой ХКН. Усиление аритмогенных эффектов провокационных проб при становлении ХКН на фоне применения лозартана выявлено только в 11,1% наблюдений. Сопоставление результатов  в двух группах опыта с учетом альтернативного варьирования признака свидетельствовало о достоверности выявленных различий (P<0,05). Полученные результаты позволили прийти к заключению, что блокада рецепторов АТ I лозартаном в условиях ХКН препятствует формированию предпосылок к возникновению электрической нестабильности миокарда и повышению его чувствительности к аритмогенным влияниям, реализующимся появлением экстрасистолических аритмий.
Особый интерес представляет анализ наблюдений, в которых моделирование ХКН при применении лозартана не сопровождалось повышением чувствительности миокарда к аритмогенным влияниям. Оказалось, что в этих наблюдениях выраженность аритмических эффектов провокационных проб не изменилась только в 22,2% экспериментов, в большей части (66,7%) опытов интенсивность или длительность исходных провоцируемых эпизодов экстрасистолии уменьшилась. Такие результаты свидетельствовали, что длительная блокада рецепторов АТ I лозартаном в условиях ХКН может не только препятствовать проаритмогенным изменениям миокарда, но и способствовать ограничению их проявлений, в частности уменьшению выраженности или длительности эпизодов экстрасистолических желудочковых аритмий.
Исходя из современных представлений о возможных клеточных и молекулярных механизмах формирования проаритмогенных изменений миокарда, в биохимической части исследований мы проанализировали влияние длительной блокады рецепторов ангиотензина на состояние основных компонентов клеточных мембран и активность про- и антиоксидантных систем крови, ее форменных элементов и кардиомиоцитов.
Воспроизведение ХКН сопровождалось существенной разбалансировкой про- и антиоксидантных систем организма. Такие изменения выявляли на фоне снижения на 44,5% активности одного из основных антиоксидантных ферментов – каталазы. В условиях ХКН отчетливо проявилось благоприятное влияние лозартана на эти показатели: существенное (практически в 2 раза) уменьшение содержания  в сыворотке крови продуктов ПОЛ. Однако, несмотря на положительные сдвиги, уровень ДК на фоне применения лозартана не достигал такового в контроле, а оставался существенно повышенным. Наряду с этим, в условиях длительной блокады рецепторов АТ I ХКН сопровождалась менее выраженным по сравнению со II группой снижением активности каталазы. В результате этого активность фермента, хотя и была несколько сниженной по сравнению с ее величиной в контроле, но не достоверно.
 Нормализующее влияние блокады лозартаном рецепторов ангиотензина на соотношение активности про- и антиоксидантных систем в условиях ХКН проявилось и на уровне клеточных мембран. Наиболее выраженный эффект лозартан оказывал на мембраны тромбоцитов. Содержание ДК в них в условиях ХКН было увеличено более чем в 2 раза. При этом применение препарата способствовало не только нормализации этого показателя, но и, что явилось для нас несколько неожиданным, дальнейшему снижению содержания ДК даже по сравнению с контрольным уровнем.
Положительный эффект блокады рецепторов ангиотензина на состояние и соотношение активности про- и антиоксидантных факторов подтвержден и в исследованиях с миокардиальными гомогенатами. При ХКН отмечено существенное повышение содержания продуктов ПОЛ в миокарде (на 158 %) при одновременном снижении в нем активности каталазы (на 52,1%). Длительное применение лозартана в таких условиях способствовало менее выраженному накоплению в мышце сердца продуктов ПОЛ на фоне закономерного ограничения степени снижения активности каталазы. Такие результаты подтвердили предположение о том, что направленность основных изменений исследуемых биохимических процессов в условиях ХКН в клетках миокарда соответствует таковой в форменных элементах крови.
Положительный эффект длительного применения лозартана в условиях ХКН отмечен и при исследовании основных компонентов клеточных мембран – ХС и ФЛ. При ХКН в мембранах форменных элементов крови накапливался ХС, удельный вес которого возрастал с 26,9% в контроле до 59,5% при одновременном и соответствующем обеднении мембран ФЛ. Применение лозартана в условиях нарушенного кровоснабжения миокарда способствовало уменьшению повышенного содержания ХС до уровня 33,2%, что достоверно не отличалось от нормы. При этом удельный вес ФЛ в мембранах клеток соответственно увеличивался от 40,5 до 66,8%, что также приближалось к контрольным величинам.
Указанные изменения существенно отразились на величине мембранного молярного соотношения ХС/ФЛ, которое является важной характеристикой клеточных мембран, косвенно отражающей их жесткость и играющей ведущую роль в формировании условий функционирования мембранных ферментов, рецепторов, ионных каналов. При воспроизведении ХКН это соотношение увеличивалось в среднем на 64,8%. Применение лозартана способствовало существенной нормализации указанного показателя.
Обнаруженное нами положительное влияние блокады рецепторов ангиотензина на соотношение активности про- и антиоксидантных систем крови и клеточных мембран, а также на структурные компоненты и функциональное состояние клеточных мембран при ХКН позволяет заключить, что благоприятные биохимические и структурные изменения представляют существенные механизмы положительных эффектов лозартана на системном и органном уровне, проявляющихся, в частности, затруднением развития проаритмогенных изменений миокарда и снижением его чувствительности к аритмогенным влияниям, а также ограничением реализации экстрасистолических желудочковых аритмий.
При анализе механизмов антиаритмического влияния лозартана из многочисленных данных литературы о широком спектре последствий блокады рецепторов ангиотензина ІІ особого внимания заслуживают сведения о возможности уменьшения в условиях блокады рецепторов ангиотензина активности симпатоадреналовой системы, поступления в клетки внеклеточного и высвобождения внутриклеточного кальция, влияния на натрий-калиевый баланс сыворотки крови. Несомненный интерес представляют эффекты блокаторов АПФ на состояние и стабильность атеросклеротической бляшки, а также появившиеся недавно сведения о непосредственных мембранотропных влияниях ингибиторов АПФ, проявляющихся изменением содержания в мембранах форменных элементов крови белков цитоскелета (b-спектрин, актин) [2, 7].
Наши результаты могут служить дополнением к существующим и постепенно расширяющимся представлениям о целесообразности и эффективности клинического использования блокаторов рецепторов ангиотензина при различных сердечно-сосудистых заболеваниях, которые могут осложняться нарушениями ритма сердца.
Выводы
  1. Блокада рецепторов ангиотензина лозартаном при хронических нарушениях кровоснабжения миокарда препятствует формированию предпосылок к возникновению его электрической нестабильности и связанному с этим повышению чувствительности миокарда к аритмогенным факторам, реализующимся появлением экстрасистолических аритмий.
  2. В условиях ХКН лозартан способствует ограничению реализации аритмогенных влияний, в частности, уменьшению выраженности или длительности экстрасистолических аритмических реакций коронарного генеза.
  3. К  биохимическим механизмам антиаритмических эффектов блокаторов рецепторов ангиотензина следует отнести их способность нормализовать соотношение активности про- и антиоксидантных систем крови и клеточных мембран, уменьшать содержание в клеточных мембранах ХС, повышать сниженный уровень ФЛ, нормализовать условия функционирования клеточных мембран, в том числе мембран кардиомиоцитов.
Литература
  1. Беловол А.Н. Терапевтические свойства антагониста рецепторов ангиотензина II лозартана // Укр. кардіол. журн. – 1999. – № 1. – С. 68−74.
  2. Волков В.И., Запровальная О.Е. Антиишемические и антисклеротические эффекты ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента при ишемической болезни сердца с сохраненной функцией левого желудочка // Укр. кардіол. журн. – 1999. – № 1. – С. 4−11.
  3. Деев М.А. Влияние ирберсартана на выраженность латентной ишемии миокарда у больных с артериальной гипертензией при проведении чреспищеводной электростимуляции сердца // Укр. кардіол. журн. – 2001. – № 6. – С. 49−50.
  4. Минушкина Л.О., Затейщиков Д.А., Кудряшова О.Ю. и др.. Дисфункция эндотелия: связь с полиморфизмом гена рецептора (тип 1) ангиотензина II у больных с ишемической болезнью сердца  // Кардиология. – 2000. – Т. 40, № 1. – С. 20−24.
  5. Терещенко С.Н., Демидова И.В., Кабалава Ж.Д. и др. Структурно-функциональное состояние левого желудочка и эффективность ингибитора ангиотензинпревращающего фермента периндоприла у больных с постинфарктной сердечной недостаточностью в зависимости от полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента // Кардиология. – 2000. – Т. 40, № 1. – С. 34−37.
  6. Brown N.J., Vaughan D.E. Angiotensin-converting enzyme inhibitor // Circulation. – 1998. – Vol. 97. – P. 1411−1420.
  7. Fedeli G. Effect of acute administration of irbesartan on myocardial metabolism and coronary haemodynamics // Europ. Heart J. – 1999. – Vol. 20, (Suppl. 18). – P. 95−98.
  8. Guasti L., Petrozzino M.R., Mianadsi L.T. et al. Autonomic function and baroreflex sensitivity during angiotensin-converting enzyme inhibitor of angiotensin II AT-1 receptor blockade in essential hypertensive patients // Acta Cardiologica. – 2001. – Vol. 56, № 5. – P. 289−295.
  9. Henrion D., Amant C., Benessiano J. et al. Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism is assotiated with an increased vascular reactivity in the human artery in vitro // J. Vasc. Res. – 1998. – Vol. 35. – P. 356−362.
  10. Lee Y.M., Peng Y.Y., Haber E. et al. Losartan attenuates myocardial ishemia-induced ventricular arrhythmias and reperfusion injury in spontaneously hypertensive rats // Amer. J. Hypertension. – 1997. – Vol. 10. – P. 852−858.
  11. Matsuo K., Kumagai K., Jennings R. Effect of angiotensin II antagonist on reperfusion arrhythmias in dogs // Pacing. Clin. Electrophysiology. – 1997. – № 4 (Pt. 1). – P. 938−945.
  12. Randomised trial of  losartan versus captopril in patients over 65 with heart failure (Evaluation of losartan in the elderly study, ELITE) // Lancet. – 1997. – Vol. 349. – P. 747−752.
  13. Soffer B.A., Wrigt J.T., Pratt J.H. et al. Effect of losartan on a background of hydrohlorthiazide in patients with hypertension // Hypertension. – 1995. – Vol. 26, № 1. – P. 112−117.
  14. Yusuf S., Sleight P., Poque J. et al. Effect of angiotensinconverting enzyme inhibitor ramipril on cardiovascular events in highrisk patients // New Engl. J. Med. – 2000. – Vol. 342. – P. 145−153.
По материалам: rql.net.ua

Поделиться:



Самое популярное в разделе Кардиолог:

Комментарии
Смотри также
27 сентября 2004  |  23:09
Агонисты имидазолиновых рецепторов: применение в клинической практике.
Несмотря на достаточно большой и разнообразный арсенал антигипертензивных препаратов, далеко не у всех пациентов удается достичь целевых значений артериального давления. Данный обзор посвящен относительно новой генерации клонидиноподобных антигипертензивных препаратов центрального действия, обладающих высокой селективностью в отношении I1-имидазолиновых рецепторов.
05 августа 2004  |  15:08
Антигипоксанты и антиоксиданты в кардиологической практике.
Антигипоксанты – препараты, способствующие улучшению утилизации организмом кислорода и снижению потребности в нем органов и тканей, суммарно повышающие устойчивость к гипоксии. В настоящее время наиболее изучена антигипоксическая и антиоксидантная роль Актовегина (Nycomed) в клинической практике лечения различных ургентных состояний ССС.
12 июля 2004  |  12:07
Диагностика и лечение хронической ишемической болезни сердца
Ишемическая болезнь сердца (ИБС), основной причиной которой является атеросклероз коронарных артерий, проявляется множеством клинических форм: хроническая стабильная стенокардия, нестабильная стенокардия, бессимптомная ИБС, вазоспастическая стенокардия, инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность. Статья посвящена методам дифференциальной диагностики и лечения различных вариантов ишемической болезни сердца.
17 июня 2004  |  00:06
Лечение нарушений ритма сердца
Цель данной лекции - отразить современные представления о лечении наиболее распространенных нарушений ритма.
03 июня 2004  |  22:06
Лечение экстрасистолии.
Статья содержит информацию о тактики диагностики и основных методах лечения экстрасистолии. Основные лекарственные препараты и их дозы.