Исследование Стэнфордского университета показывает, что старение происходит неравномерно, а характеризуется двумя значительными скачками в нашей жизни. Эти фазы, которые в среднем наступают в возрасте от 44 до 60 лет, приводят к радикальным изменениям в количестве и типе молекул и микроорганизмов, существующих в нашем теле.
Иногда мы настолько хорошо предвидим ситуации, что почти верим в то, что обладаем сверхъестественными способностями. На самом деле мозг может частично предсказывать ближайшее будущее. Группа немецких исследователей выяснила, как это работает и что при этом важно.
Теперь любой пользователь имеет возможность проверить наличие лекарства в аптеках своего города или поселка, сравнить стоимость, а затем забронировать нужный препарат.
Низкий уровень образования считается одним из главных факторов риска развития деменции. Поэтому высокий уровень образования представляет собой эффективную меру защиты. Однако новое исследование показывает, что как только у пострадавших начинается болезнь, предполагаемая защита становится опасным фактором
Согласно результатам нового исследования американских ученых увлечение сахаросодержащими напитками в несколько раз повышает риск развития рака полости рта у женщин.
ЗАДАТЬ ВОПРОС РЕДАКТОРУ РАЗДЕЛА (ответ в течение нескольких дней)
09 августа 2004 22:18 | Л.С. Мхитарян, Н.Н. Орлова, И.Н. Евстратова, Н.Н. Василинчук
Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско АМН Украины, г. Киев
Антиаритмические эффекты лозартана при нарушениях коронарного кровообращения
В последнее десятилетие утвердились представления о том, что тканевая составляющая ренин-ангиотензиновой системы наряду с плазменными ее компонентами принимает активное участие в различных регуляторных реакциях [1, 9], оказывает влияние на функциональное состояние клеток, их рост и дифференцировку, а нарушение ее функции играет существенную роль в возникновении многих патологических процессов [5, 8]. На основе таких представлений синтезированы препараты, обладающие свойствами избирательно влиять на отдельные звенья ренин-ангиотензиновой системы. Наибольший интерес представляют блокаторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и недавно появившиеся специфические блокаторы ангиотензина ІІ субтипа 1: АТ1−антагонисты [3, 6, 14].
В клинических наблюдениях отмечена высокая эффективность этих групп препаратов при гипертонической болезни и сердечной недостаточности [5, 12, 13]. Широкий спектр биологической активности определяет постепенное расширение диапазона использования указанных препаратов. Особый интерес, в частности, представляют антиишемические и антисклеротические эффекты блокаторов рецепторов АПФ [2, 4]. Предприняты попытки оценить возможность антиаритмического действия блокаторов рецепторов ангиотензина в условиях острой коронарной недостаточности [10, 11]. Несомненный интерес представляет оценка возможности антиаритмического влияния препаратов этих групп в условиях хронического нарушения коронарного кровообращения.
Целью работы было изучение некоторых биохимических механизмов изменений чувствительности миокарда к аритмогенным факторам коронарного генеза, проявляющимся экстрасистолическими аритмиями, и особенностей реализации этих реакций в условиях длительной блокады лозартаном рецепторов ангиотензина.
Материал и методы
Работа выполнена в экспериментах на кролях с использованием принципов гуманного обращения с животными. Хроническую коронарную недостаточность (ХКН) моделировали с использованием разработанной нами методики (патент № 117338), включающей содержание животных на атерогенной диете (0,3–0,5 г/кг холестерина) и одновременное ежедневное введение вазопрессина (0,3 ед/кг). Длительность хронического эксперимента составляла в среднем 6 нед. В качестве аритмогенных воздействий использовали провокационные тестовые пробы, в которых после внутривенного введения вазопрессина в дозах от 0,125 до 0,250 ед/кг возникали непродолжительные эпизоды аритмии (как правило, желудочковой экстрасистолии).
Тестирование проводили в условиях мониторирования электрокардиограммы. Контролем для каждого наблюдения служила интенсивность и длительность аритмии, спровоцированной вазопрессином, у каждого животного до начала хронического эксперимента. Мы полагали, что изменения по крайней мере одной из этих характеристик (выраженности или длительности экстрасистолии) могли быть доказательством изменения чувствительности миокарда к аритмогенным факторам вследствие формирования в нем предусловий возникновения электрической нестабильности.
Объектами биохимических исследований служили сыворотка, форменные элементы крови и гомогенаты миокарда экспериментальных животных. Использовали следующие биохимические методики: определение содержания холестерина (ХС), триацилглицеридов (ТГ) с помощью биохимического анализатора «Экспресс-550» фирмы «Ciba Corning»; оценка интенсивности процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) посредством определения содержания его продуктов – диеновых конъюгатов (ДК); определение липидных компонентов клеточных мембран – ХС, фосфолипидов (ФЛ).
Блокаду рецепторов ангиотензина (типа АТ I) моделировали путем ежедневного введения специфического антагониста этих рецепторов лозартана (торговая марка козаар, доза 1 мг/кг массы тела), предложенного фирмой «Merck Sharp and Dohme». Продолжительность воздействия – в среднем 6–8 нед.
Результаты и их обсуждение
Исследования выполнены на животных трех основных групп. В контрольную (І) группу включены здоровые интактные кроли; в группу сравнения (ІІ) – животные, у которых воспроизводили экспериментальный атеросклероз и ХКН без каких-либо медикаментозных воздействий; в основную группу (ІІІ) – животные, которым одновременно с началом моделирования ХКН ежедневно вводили лозартан. При воспроизведении ХКН в течение 6 нед отмечены изменения чувствительности миокарда к аритмогенным факторам, что проявлялось возникновением экстрасистолических аритмий. Практически в половине исследований (52,4%) выраженность или длительность аритмии во время провокационных тестовых проб возрастала (см. рисунок). Такие результаты косвенно свидетельствовали о том, что ХКН может способствовать формированию в миокарде предпосылок к возникнове
нию его электрической нестабильности.
Рисунок. Изменения аритмических эффектов провокационных проб при хронической коронарной недостаточности и введении лозартана.
Приступая к анализу результатов в основной группе исследований с длительной блокадой рецепторов АТ I, мы, прежде всего, убедились в том, что лозартан не оказывал существенного влияния на использованную нами при моделировании основную доминанту атеросклероза, в частности гиперхолестеринемию и гипетриглицеридемию (см. таблицу).
Таблица Биохимические характеристики сыворотки, форменных элементов крови и миокарда в услови
ях хронической коронарной недостаточности и блокады рецепторов ангиотензина
Примечание. Различия показателей достоверны по сравнению с таковыми: * – в контрольной группе; w – в группе ІІ.
При длительной блокаде рецепторов агиотензина результаты наблюдений существенно отличались от таковых при нелеченой ХКН. Усиление аритмогенных эффектов провокационных проб при становлении ХКН на фоне применения лозартана выявлено только в 11,1% наблюдений. Сопоставление результатов в двух группах опыта с учетом альтернативного варьирования признака свидетельствовало о достоверности выявленных различий (P<0,05). Полученные результаты позволили прийти к заключению, что блокада рецепторов АТ I лозартаном в условиях ХКН препятствует формированию предпосылок к возникновению электрической нестабильности миокарда и повышению его чувствительности к аритмогенным влияниям, реализующимся появлением экстрасистолических аритмий.
Особый интерес представляет анализ наблюдений, в которых моделирование ХКН при применении лозартана не сопровождалось повышением чувствительности миокарда к аритмогенным влияниям. Оказалось, что в этих наблюдениях выраженность аритмических эффектов провокационных проб не изменилась только в 22,2% экспериментов, в большей части (66,7%) опытов интенсивность или длительность исходных провоцируемых эпизодов экстрасистолии уменьшилась. Такие результаты свидетельствовали, что длительная блокада рецепторов АТ I лозартаном в условиях ХКН может не только препятствовать проаритмогенным изменениям миокарда, но и способствовать ограничению их проявлений, в частности уменьшению выраженности или длительности эпизодов экстрасистолических желудочковых аритмий.
Исходя из современных представлений о возможных клеточных и молекулярных механизмах формирования проаритмогенных изменений миокарда, в биохимической части исследований мы проанализировали влияние длительной блокады рецепторов ангиотензина на состояние основных компонентов клеточных мембран и активность про- и антиоксидантных систем крови, ее форменных элементов и кардиомиоцитов.
Воспроизведение ХКН сопровождалось существенной разбалансировкой про- и антиоксидантных систем организма. Такие изменения выявляли на фоне снижения на 44,5% активности одного из основных антиоксидантных ферментов – каталазы. В условиях ХКН отчетливо проявилось благоприятное влияние лозартана на эти показатели: существенное (практически в 2 раза) уменьшение содержания в сыворотке крови продуктов ПОЛ. Однако, несмотря на положительные сдвиги, уровень ДК на фоне применения лозартана не достигал такового в контроле, а оставался существенно повышенным. Наряду с этим, в условиях длительной блокады рецепторов АТ I ХКН сопровождалась менее выраженным по сравнению со II группой снижением активности каталазы. В результате этого активность фермента, хотя и была несколько сниженной по сравнению с ее величиной в контроле, но не достоверно.
Нормализующее влияние блокады лозартаном рецепторов ангиотензина на соотношение активности про- и антиоксидантных систем в условиях ХКН проявилось и на уровне клеточных мембран. Наиболее выраженный эффект лозартан оказывал на мембраны тромбоцитов. Содержание ДК в них в условиях ХКН было увеличено более чем в 2 раза. При этом применение препарата способствовало не только нормализации этого показателя, но и, что явилось для нас несколько неожиданным, дальнейшему снижению содержания ДК даже по сравнению с контрольным уровнем.
Положительный эффект блокады рецепторов ангиотензина на состояние и соотношение активности про- и антиоксидантных факторов подтвержден и в исследованиях с миокардиальными гомогенатами. При ХКН отмечено существенное повышение содержания продуктов ПОЛ в миокарде (на 158 %) при одновременном снижении в нем активности каталазы (на 52,1%). Длительное применение лозартана в таких условиях способствовало менее выраженному накоплению в мышце сердца продуктов ПОЛ на фоне закономерного ограничения степени снижения активности каталазы. Такие результаты подтвердили предположение о том, что направленность основных изменений исследуемых биохимических процессов в условиях ХКН в клетках миокарда соответствует таковой в форменных элементах крови.
Положительный эффект длительного применения лозартана в условиях ХКН отмечен и при исследовании основных компонентов клеточных мембран – ХС и ФЛ. При ХКН в мембранах форменных элементов крови накапливался ХС, удельный вес которого возрастал с 26,9% в контроле до 59,5% при одновременном и соответствующем обеднении мембран ФЛ. Применение лозартана в условиях нарушенного кровоснабжения миокарда способствовало уменьшению повышенного содержания ХС до уровня 33,2%, что достоверно не отличалось от нормы. При этом удельный вес ФЛ в мембранах клеток соответственно увеличивался от 40,5 до 66,8%, что также приближалось к контрольным величинам.
Указанные изменения существенно отразились на величине мембранного молярного соотношения ХС/ФЛ, которое является важной характеристикой клеточных мембран, косвенно отражающей их жесткость и играющей ведущую роль в формировании условий функционирования мембранных ферментов, рецепторов, ионных каналов. При воспроизведении ХКН это соотношение увеличивалось в среднем на 64,8%. Применение лозартана способствовало существенной нормализации указанного показателя.
Обнаруженное нами положительное влияние блокады рецепторов ангиотензина на соотношение активности про- и антиоксидантных систем крови и клеточных мембран, а также на структурные компоненты и функциональное состояние клеточных мембран при ХКН позволяет заключить, что благоприятные биохимические и структурные изменения представляют существенные механизмы положительных эффектов лозартана на системном и органном уровне, проявляющихся, в частности, затруднением развития проаритмогенных изменений миокарда и снижением его чувствительности к аритмогенным влияниям, а также ограничением реализации экстрасистолических желудочковых аритмий.
При анализе механизмов антиаритмического влияния лозартана из многочисленных данных литературы о широком спектре последствий блокады рецепторов ангиотензина ІІ особого внимания заслуживают сведения о возможности уменьшения в условиях блокады рецепторов ангиотензина активности симпатоадреналовой системы, поступления в клетки внеклеточного и высвобождения внутриклеточного кальция, влияния на натрий-калиевый баланс сыворотки крови. Несомненный интерес представляют эффекты блокаторов АПФ на состояние и стабильность атеросклеротической бляшки, а также появившиеся недавно сведения о непосредственных мембранотропных влияниях ингибиторов АПФ, проявляющихся изменением содержания в мембранах форменных элементов крови белков цитоскелета (b-спектрин, актин) [2, 7].
Наши результаты могут служить дополнением к существующим и постепенно расширяющимся представлениям о целесообразности и эффективности клинического использования блокаторов рецепторов ангиотензина при различных сердечно-сосудистых заболеваниях, которые могут осложняться нарушениями ритма сердца.
Выводы
Блокада рецепторов ангиотензина лозартаном при хронических нарушениях кровоснабжения миокарда препятствует формированию предпосылок к возникновению его электрической нестабильности и связанному с этим повышению чувствительности миокарда к аритмогенным факторам, реализующимся появлением экстрасистолических аритмий.
В условиях ХКН лозартан способствует ограничению реализации аритмогенных влияний, в частности, уменьшению выраженности или длительности экстрасистолических аритмических реакций коронарного генеза.
К биохимическим механизмам антиаритмических эффектов блокаторов рецепторов ангиотензина следует отнести их способность нормализовать соотношение активности про- и антиоксидантных систем крови и клеточных мембран, уменьшать содержание в клеточных мембранах ХС, повышать сниженный уровень ФЛ, нормализовать условия функционирования клеточных мембран, в том числе мембран кардиомиоцитов.
Литература
Беловол А.Н. Терапевтические свойства антагониста рецепторов ангиотензина II лозартана // Укр. кардіол. журн. – 1999. – № 1. – С. 68−74.
Волков В.И., Запровальная О.Е. Антиишемические и антисклеротические эффекты ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента при ишемической болезни сердца с сохраненной функцией левого желудочка // Укр. кардіол. журн. – 1999. – № 1. – С. 4−11.
Деев М.А. Влияние ирберсартана на выраженность латентной ишемии миокарда у больных с артериальной гипертензией при проведении чреспищеводной электростимуляции сердца // Укр. кардіол. журн. – 2001. – № 6. – С. 49−50.
Минушкина Л.О., Затейщиков Д.А., Кудряшова О.Ю. и др.. Дисфункция эндотелия: связь с полиморфизмом гена рецептора (тип 1) ангиотензина II у больных с ишемической болезнью сердца // Кардиология. – 2000. – Т. 40, № 1. – С. 20−24.
Терещенко С.Н., Демидова И.В., Кабалава Ж.Д. и др. Структурно-функциональное состояние левого желудочка и эффективность ингибитора ангиотензинпревращающего фермента периндоприла у больных с постинфарктной сердечной недостаточностью в зависимости от полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента // Кардиология. – 2000. – Т. 40, № 1. – С. 34−37.
Brown N.J., Vaughan D.E. Angiotensin-converting enzyme inhibitor // Circulation. – 1998. – Vol. 97. – P. 1411−1420.
Fedeli G. Effect of acute administration of irbesartan on myocardial metabolism and coronary haemodynamics // Europ. Heart J. – 1999. – Vol. 20, (Suppl. 18). – P. 95−98.
Guasti L., Petrozzino M.R., Mianadsi L.T. et al. Autonomic function and baroreflex sensitivity during angiotensin-converting enzyme inhibitor of angiotensin II AT-1 receptor blockade in essential hypertensive patients // Acta Cardiologica. – 2001. – Vol. 56, № 5. – P. 289−295.
Henrion D., Amant C., Benessiano J. et al. Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism is assotiated with an increased vascular reactivity in the human artery in vitro // J. Vasc. Res. – 1998. – Vol. 35. – P. 356−362.
Lee Y.M., Peng Y.Y., Haber E. et al. Losartan attenuates myocardial ishemia-induced ventricular arrhythmias and reperfusion injury in spontaneously hypertensive rats // Amer. J. Hypertension. – 1997. – Vol. 10. – P. 852−858.
Matsuo K., Kumagai K., Jennings R. Effect of angiotensin II antagonist on reperfusion arrhythmias in dogs // Pacing. Clin. Electrophysiology. – 1997. – № 4 (Pt. 1). – P. 938−945.
Randomised trial of losartan versus captopril in patients over 65 with heart failure (Evaluation of losartan in the elderly study, ELITE) // Lancet. – 1997. – Vol. 349. – P. 747−752.
Soffer B.A., Wrigt J.T., Pratt J.H. et al. Effect of losartan on a background of hydrohlorthiazide in patients with hypertension // Hypertension. – 1995. – Vol. 26, № 1. – P. 112−117.
Yusuf S., Sleight P., Poque J. et al. Effect of angiotensinconverting enzyme inhibitor ramipril on cardiovascular events in highrisk patients // New Engl. J. Med. – 2000. – Vol. 342. – P. 145−153.
Несмотря на достаточно большой и разнообразный арсенал антигипертензивных препаратов, далеко не у всех пациентов удается достичь целевых значений артериального давления. Данный обзор посвящен относительно новой генерации клонидиноподобных антигипертензивных препаратов центрального действия, обладающих высокой селективностью в отношении I1-имидазолиновых рецепторов.
Антигипоксанты – препараты, способствующие улучшению утилизации организмом кислорода и снижению потребности в нем органов и тканей, суммарно повышающие устойчивость к гипоксии. В настоящее время наиболее изучена антигипоксическая и антиоксидантная роль Актовегина (Nycomed) в клинической практике лечения различных ургентных состояний ССС.
Ишемическая болезнь сердца (ИБС), основной причиной которой является атеросклероз коронарных артерий, проявляется множеством клинических форм: хроническая стабильная стенокардия, нестабильная стенокардия, бессимптомная ИБС, вазоспастическая стенокардия, инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность. Статья посвящена методам дифференциальной диагностики и лечения различных вариантов ишемической болезни сердца.