Грани пользы и риска в лечении желудочковых нарушений ритма сердца

Обзор посвящен актуальным вопросам диагностики и терапии злокачественных желудочковых нарушений ритма сердца. Большое внимание уделяется методикам холтеровского мониторирования ЭКГ и внутри сердечного электрофизиологического исследования. Подробно рассматриваются вопросы безопасности и эффективности использования соталола, амиодарона, а также имплантируемых кардиовертеров-дефибрилляторов в лечении больных с желудочковыми аритмиями.

 

Summary

Review is focused on urgent problems in diagnostics and therapy of malignant ventricular disorders of heart rhythm. Considerable attention is given to techniques of Holter ECG monitoring and intracardiac electrophysiological examination. The review concentrates specifically on safety and efficacy of sotalol, amiodarone and implanted cardioverter defibrillators in treatment of patients with ventricular arrhythmias.

 

     В своем трактате «De Subitaneis Morbitus» (1707г.) Giovanni Maria Lancisi написал следующее: «… я не знаю другой смерти, кроме как внезапной или мгновенной, которая наступает потому, что что-то необходимое для жизни стремительно и неумолимо утрачивается, и тогда конец жизни приходит всегда внезапно, и тому есть определенный момент времени… Тем не менее, некоторые из них (смертей) наносят свой удар, будучи задолго до конца предсказанным и предчувствованным со страхом и печалью. Другие, однако, приходят тихо, стремительно и неожиданно подкравшись…» За минувшие три столетия ни одному из авторов не удалось дать более четкого и ясного определения внезапной смерти. Желудочковые нарушения ритма сердца совершенно обоснованно ассоциируются с вероятностью развития фатальных аритмий, т.е. с внезапной аритмической смертью. Вместе с тем, степень риска внезапной смерти у лиц, страдающих желудочковыми нарушениями ритма сердца, неодинакова. Для ее определения в реальной клинической практике может быть применена прогностическая классификация или риск-стратификация желудочковых аритмий, предложенная J.T. Bigger еще в 1984 г. [1]. Она предполагает проведение анализа не только характера желудочковой эктопической активности, но и ее клинических проявлений, а также наличия или отсутствия органического поражения миокарда. В соответствии с этими признаками выделяются 3 категории больных.

   К доброкачественным желудочковым аритмиям относится экстрасистолия, чаще одиночная, протекающая бессимптомно или малосимптомно, но главное, возникающая у лиц, не имеющих признаков заболевания сердца. Прогноз этих больных благоприятен, они не требуют какого-либо лечения. Необходимо лишь динамическое наблюдение за ними, ибо по крайне мере у части больных желудочковая экстрасистолия может быть дебютом сердечной патологии. Об этом свидетельствуют результаты Фрэмингемского исследования [2], показавшие, что у мужчин с идиопатической желудочковой экстрасистолией через 5 лет достоверно чаще выявляются признаки сердечно-сосудистых заболеваний.

   Принципиальным отличием потенциально злокачественных желудочковых аритмий от предыдущей категории служит наличие органического заболевания сердца, которым в большинстве случаев являются различные формы ИБС, а среди последних наиболее значим перенесенный инфаркт миокарда (ИМ). У этих больных с желудочковой экстрасистолией различных градаций еще не было пароксизмов желудочковой тахикардии, трепетания или фибрилляции желудочков, но вероятность их возникновения довольно высока, а риск внезапной смерти характеризуется, как существенный. Больные с потенциально злокачественными желудочковыми аритмиями требуют лечения, направленного на снижение смертности, лечения по принципу первичной профилактики.

   Устойчивые пароксизмы желудочковой тахикардии, пережитые благодаря реанимации эпизоды трепетания или фибрилляции желудочков у лиц с органическим заболеванием сердца, формируют категорию злокачественных желудочковых аритмий. Они проявляются тяжелой симптоматикой в виде сердцебиения, обмороков, клинической картины остановки кровообращения. Прогноз этих больных крайне неблагоприятен, а их лечение должно ставить своей целью не только профилактику тяжелых пароксизмов, но и продление жизни.

Это положение можно проиллюстрировать ссылкой на замечательную книгу H.E. Kulbertus и H.J.J. Wellens «Первый год после инфаркта миокарда». Возникновение первого пароксизма желудочковой тахикардии вне острой фазы заболевания, но в пределах первых 8 недель, при отсутствии антиаритмической терапии или при ее случайном назначении, сопряжено с 83% летальностью в течение 1 года [3]. Половина переживших этот срок больных умирают в течение следующих 3 лет.

   Потенциально любой из известных антиаритмических препаратов может: а) обеспечить антиаритмический эффект; б) не обеспечить его; в) проявить аритмогенное действие. И все это индивидуально непредсказуемо. Поэтому для больных со злокачественными желудочковыми аритмиями выбор не только эффективной, но и безопасной терапии требует проведения фармакологических проб. Контроль за их результатами у этой категории больных может проводиться на основе использования неинвазивных методов. Это прежде всего холтеровское мониторирование ЭКГ, а также тесты с дозированной физической нагрузкой. С их помощью диагностически значимые проявления желудочковой эктопической активности (не менее градации 2 по B. Lown ) обнаруживаются в 89,2 и 72,3% случаев соответственно [4]. Эти показатели характеризуют возможности использования данных методов при проведении лекарственных тестов у пациентов с желудочковыми тахиаритмиями. Для инвазивного внутрисердечного электрофизиологического исследования единственным диагностически значимым результатом, определяющим возможности использования метода в контроле за действием препаратов у больных со злокачественными желудочковыми аритмиями, является индукция пароксизма желудочковой тахикардии в ответ на электрокардиостимуляцию. Она достигается в 82,5% случаев [4], при этом может наблюдаться несколько электрокардиографических морфологий желудочковой тахикардии.

   Каким бы из методов ни проводилась оценка действия лекарственных средств, тестироваться должны препараты, принимаемые внутрь, в тех терапевтических дозах, которые предполагаются к длительному применению. Кроме того, оценка фармакологических эффектов может проводиться только после достижения насыщения, период которого для большинства антиаритмических средств составляет 4−7 дней. Исключение, как известно, составляет кордарон, действие которого может оцениваться не ранее чем через 2 нед, а в значительной части случаев для этого требуется более 1 мес постоянного приема. Использование холтеровского мониторирования ЭКГ в лекарственных тестах основано на принципе подавления желудочковой эктопической активности (желудочковой экстрасистолии), как потенциального фактора индукции пароксизмов желудочковой тахикардии. В отличие от холтеровского мониторирования ЭКГ внутрисердечное электрофизиологическое исследование несет в себе информацию о фармакологическом действии не на пусковые факторы тахикардии, а на субстрат ее возникновения, на возможности провокации пароксизма с помощью эндокардиальной стимуляции желудочков [5].

   Анализ влияния препаратов на воспроизводимость желудочковой тахикардии во время электрофизиологических исследований или на проявления желудочковой эктопической активности при холтеровском мониторировании ЭКГ приводит к следующему малоутешительному итогу. У пациентов со злокачественными желудочковыми аритмиями при использовании в лекарственных тестах антиаритмических препаратов всех классов положительные результаты и соответствующие им режимы длительной фармакотерапии могут быть определены в 58,5%, т.е. немногим более чем в половине случаев [4]. Что это означает для больных? Длительное проспективное наблюдение обнаруживает не только многократные и достоверные различия в частоте и темпах рецидивирования желудочковой тахикардии у лиц с положительными и отрицательными результатами использования антиаритмических препаратов. Уже на 2−м году наблюдения в 2 раза различаются показатели выживания этих больных. Далее различия продолжают нарастать [4]. Следует подчеркнуть, что эти результаты не зависят от того, с помощью какого метода проводилась индивидуальная оценка действия препаратов.

Здесь необходимо остановиться на результатах программы ESVEM (Electrophysiologic Study Versus Electrocardiographic Monitoring). Это крупнейшее рандомизированное многоцентровое исследование в соответствии со своей основной задачей подтвердило равные возможности холтеровского мониторирования ЭКГ и электрофизиологического исследования в предсказании индивидуальных перспектив антиаритмического лечения злокачественных желудочковых нарушений ритма сердца [6−8]. Неожиданными и шокирующими были результаты сравнения 7 препаратов, применявшихся в этом исследовании, из которых 6 относились к I классу (имипрамин, мексилетин, пирменол, новокаинамид, пропафенон, хинидин), а седьмым был соталол — препарат III класса с выраженной b- блокирующей активностью. Показано, что 6 препаратов I класса по своей СУММАРНОЙ эффективности существенно уступали соталолу при их длительном применении в профилактике рецидивов желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков. Соталол был более эффективным также в профилактике аритмической смерти, кардиальной смерти и смерти от всех причин. При 4−летнем наблюдении различия по всем этим показателям практически двукратны.

    Почти одновременно с программой ESVEM были опубликованы результаты другого радномизированного проспективного исследования — CASCADE (The Cardiac Arrest in Seattle: Conventional versus Amiodarone Drug Evaluation trial) [9,10]. В него включались пациенты, уже пережившие внезапную смерть вследствие первичной фибрилляции желудочков. Было показано. что эмпирически назначаемый амиодарон, который с некоторыми оговорками (см. ниже) может быть отнесен к III классу, существенно эффективнее предупреждает рецидивы желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков, чем 3 препарата I класса (хинидин, новокаинамид, флекаинид), назначение которых контролировалось холтеровским мониторированием ЭКГ или электрофизиологическими исследованиями. Показатели эффективности составили соответственно 41% и 20%.

   Столь впечатляющие результаты применения соталола в программе ESVEM и амиодарона в программе CASCADE у больных с наиболее тяжелыми и прогностически крайне неблагоприятными злокачественными желудочковыми аритмиями пробудили новый интерес к этим препаратам, каждый из которых известен уже более 20 лет. Доминирующим электрофизиологическим эффектом соталола и амиодарона, определяющим их принадлежность к III классу, является увеличение длительности потенциала действия за счет замедления реполяризации, что достигается блокадой калиевых каналов во 2 и 3 фазы трансмембранного потенциала действия [11]. Амиодарон демонстрирует умеренно выраженные свойства блокатора натриевых каналов, т.е. эффекты I класса. Оба препарата обладают неселективной b-блокирующей активностью, причем если у соталола этот эффект является прямым, то у амиодарона, кроме того, он в значительной степени опосредован влиянием на синтез гормонов щитовидной железы. Наряду с этим амиодарон обладает и a-блокирующей активностью. Поскольку кальциевые каналы очень чувствительны к симпатическим влияниям на сердце, через b-блокирующие эффекты препараты реализуют свое кальций блокирующее или верапамилподобное действие, которое у амиодарона реализуется напрямую. Как b-блокаторы, оба препарата угнетают 4 фазу трансмембранного потенциала действия (фазу спонтанной диастолической деполяризации), что приводит к снижению частоты синусового ритма. На ЭКГ эффекты препаратов проявляются удлинением интервала P-Q при отсутствии изменений со стороны комплекса QRS и что самое главное – существенным удлинением интервала Q-T. Последнее, с одной стороны, служит показателем насыщения препаратами, с другой стороны, в определенной степени является мерилом безопасности их применения. Таково многообразие электрофизиологических эффектов амиодарона и соталола.

Всплеск интереса к амиодарону и соталолу проявился в проведении разного рода ретроспективных анализов, мета-анализов результатов ранее проведенных исследований с применением этих препаратов. Ретроспективный анализ исследований,  выполненных за период с 1986 по 1995г. (10 лет), по изучению эффективности соталола в предупреждении индукции желудочковой тахикардии во время электрофизиологического исследования представляет следующие данные [12]: минимальная эффективность — 22%, максимальная — 63%, в среднем — около 40 %. Это очень высокие показатели для данной категории больных и данного метода контроля.

   Мета-анализ эффективности препаратов различных классов (по результатам внутрисердечного электрофизиологического исследования) у пациентов с пароксизмальными желудочковыми тахикардиями показывает [13], что соталол (эффективность — около 40%) является абсолютным лидером этого сравнения. Он превосходит все антиаритмические препараты I класса, b-блокаторы, верапамил, а также амиодарон, эффективность которого тоже приближается к 40 %.

    Однако следует отметить, что амиодарон — это препарат с крайне сложной, не до конца изученной фармакокинетикой и соответствующей не менее сложной фармакодинамикой. Выше уже говорилось, что эффекты начинают проявляться через несколько недель постоянного приема препарата (в отличие от всех других антиаритмических средств). Истинная эффективность этого препарата при длительном применении, как правило, выше, чем на то указывают фармакологические пробы, даже если при проведении последних период насыщения превышает 1 месяц. Поэтому правильнее характеризовать этот препарат по тем результатам, которые он демонстрирует при продолжительном постоянном приеме, а не при лекарственном тестировании. Ретроспективный анализ 13 исследований (общее количество больных 2030, срок наблюдения — до 2 лет) по изучению эфективности длительного применения амиодарона для профилактики рецидивов желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков обнаруживает положительный клинический результат в 39 — 78 % (в среднем — в 51%) случаев [14]. Таких показателей нет ни у одного другого препарата.

   Высокая эффективность использования соталола и амиодарона в лечении больных со злокачественными желудочковыми аритмиями не снижает проблемы безопасности этих средств. Препараты III класса, как указывалось выше, удлиняют интервал Q-T, условная граница безопасности которого соответствует приблизительно 500−550 мс. За пределами этой величины можно говорить уже о приобретенном синдроме удлиненного интервала Q-T [15]. Характерным и специфичным проявлением этого состояния является полиморфная желудочковая тахикардия типа «torsade de pointes» или, как ее еще называют, «пируэт», которая может трансформироваться в фибрилляцию желудочков.

   Важно то, что аритмогенность соталола — дозозависимое явление. У пациентов со злокачественными желудочковыми аритмиями с повышением дозы препарата вероятность развития тахикардии типа «torsade de pointes» утраивается при переходе к суточной дозе 160−320 мг. Еще раз она утраивается при переходе к диапазону доз 320−480 мг [16]. Еще один практически важный момент — это сроки реализации аритмогенного действия соталола, которое может проявляться не только тахикардией типа «torsade de pointes», но и мономорфной желудочковой тахикардией и фибрилляцией желудочков. Результаты ретроспективного анализа первых 3257 случаев применения соталола показывают, что риск наиболее высок в первые 3 дня приема препарата [17]. Тот же анализ обнаруживает, что наличие у больных ИБС, постинфарктного кардиосклероза не является фактором, предрасполагающим к возникновению аритмогенных эффектов соталола. Напротив, дилатационная кардиомиопатия, синдром кардиомегалии любой другой природы, симптоматика хронической недостаточности кровообращения повышают риск использования препарата. Для амиодарона не удается выявить подобного рода закономерностей Совокупные результаты программ ESVEM, CASCADE и других исследований, казалось бы, сами по себе рождают ряд очевидных и простых выводов. Больных со злокачественными желудочковыми нарушениями ритма сердца следует лечить соталолом и амиодароном, как наиболее эффективными препаратами, исключив из практики антиаритмические препараты других классов. Контроль за действием препаратов не требует проведения сложных и инвазивных электрофизиологических исследований, ибо холтеровское мониторирование ЭКГ ни в чем не уступает им. Соталол из-за более высокого риска аритмогенных эффектов в первые дни приема должен назначаться в условиях стационара, а его дозу следует наращивать постепенно. С определенной осторожностью соталол должен назначаться лицам с кардиомегалией и недостаточностью кровообращения. Это так, но это лишь половина правды.

Другая половина правды заключается в следующем. У больных со злокачественными желудочковыми нарушениями ритма сердца соталол и амиодарон, являясь наиболее эффективными средствами, могут обеспечить антиаритмический эффект приблизительно в 40 — 50% случаев. Использование же антиаритмических препаратов всех классов, как было представлено выше, позволяет приблизиться к 60%. Значит, существует пусть небольшая, но реальная группа пациентов, которых необходимо и можно лечить другими препаратами. Это очень важно, если помнить, о какой категории больных идет речь.

   Кроме того, реализация аритмогенного действия препаратов определяется не только их свойствами, но и возможностями современной диагностики этого явления. В Институте клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова Российского кардиологического научно-производственного комплекса Минздрава Российской Федерации опыт проведения фармакологических проб у больных с пароксизмальными желудочковыми тахикардиями насчитывает уже более 20 лет. При этом использование холтеровского мониторирования ЭКГ в лекарственных тестах ни разу не позволило встретить известные для этого метода критерии аритмогенного действия препаратов [18], которое всякий раз проявлялось смертью больных, что наблюдалось в 4,6% случаев. Напротив, с помощью электрофизиологических исследований проаритмические эффекты обнаруживаются довольно часто (18,8%), а их фатальные проявления — существенно реже (0,3%). Эти цифры прежде всего характеризуют большие возможности электрофизиологического исследования в диагностике аритмогенного действия препаратов у больных со злокачественными желудочковыми аритмиями. Кроме того, несмотря на «агрессивно» провокационный и инвазивный характер электрофизиологического исследования, обеспечение рентген-операционной, где оно проводится, возможностями оказания немедленной реанимационной помощи сводит до минимума риск смерти больных. Таким образом, при равных возможностях двух методов в предсказании положительных результатов фармакотерапии злокачественных желудочковых аритмий использование электрофизиологического исследования в контроле за действием препаратов позволяет обеспечить более высокую безопасность их назначения.

   В полной мере это относится и к амиодарону, и к соталолу, аритмогенность которых, как уже указывалось выше, может проявляться не только тахикардией «torsade de pointes». В одном из исследований, относительно недавно выполненных в ФРГ, вновь была подтверждена высокая эффективность соталола в виде полного устранения возможности индукции пароксизмов желудочковой тахикардии во время электрофизиологических исследований – в 60% случаев [19]. Это один из наиболее высоких показателей эффективности, встречающийся в публикациях. В 17% случаев отсутствовал какой бы то ни было эффект. Но при этом в 23% случаев на фоне применения препарата наблюдалось появление новых (не менее одной) электрокардиографических морфологий желудочковой тахикардии в ответ на электрокардиостимуляцию, что справедливо расценено авторами, как аритмогенное действие. Это необходимо знать и помнить, и это отнюдь не бросает тень на репутацию соталола.

   Достаточно для сравнения привести пример точно такого же исследования аллапинина и этацизина (препаратов класса IС) у больных с желудочковыми тахикардиями [20]. Показатели эффективности и аритмогенности для аллапинина составили 16 и 27%, соответственно, для этацизина — 18 и 16%, соответственно.

   Kак было представлено выше, у больных со злокачественными желудочковыми аритмиями при использовании препаратов всех классов реальный успех достигается в 58,5% случаев [4]. При постинфарктной желудочковой тахикардии этот показатель составляет лишь 20% [21]. А из больных, рефрактерных к фармакотерапии, хирурги берутся за выполнение радикальных вмешательств на открытом сердце, направленных на разрушение или иссечение аритмогенной зоны миокарда, лишь у каждого четвертого-пятого [22]. Дело в том, что среди факторов, формирующих рефрактерность к лекарственному антиаритмическому лечению, наиболее значимы те, которые характеризуют тяжесть поражения миокарда: обширные постинфарктные рубцы, хроническая аневризма левого желудочка, низкая фракция выброса, тяжелая симптоматика недостаточности кровообращения. Каждый из них резко повышает риск периоперационной летальности.

   Очевидно, что улучшение прогноза данной категории больных требует выполнения вмешательств, связанных с меньшим объемом хирургической травмы. Среди них реальное внедрение в клиническую практику получила лишь имплантация автоматических кардиовертеров-дефибрилляторов. Уже доказано, что применение этих устройств позволяет существенно улучшить показатели выживания пациентов со злокачественными желудочковыми аритмиями, рефрактерных к медикаментозному антиаритмическому лечению [23]. При этом достигаются результаты, которые могут соперничать с эффективностью длительной антиаритмической терапии, индивидуально обоснованной результатами фармакологических проб.

   В связи с этим крайне интересными и важными являются результаты трех рандомизированных исследований прямого сравнения эффективности имплантируемых дефибрилляторов и фармакотерапии [24−27]. Это исследования CIDS (Canadian Implantable Defibrillator Study), в котором против дефибрилляторов выступал амиодарон, CASH (Cardiac arrest Study Hаmburg) — амиодарон, метопролол и пропафенон, и AVID (Antiarrhythmic Versus Implantable Defibrillator) — амиодарон и соталол.

В программе CASH через 11 месяцев от начала исследования была оставлена «ветвь» терапии пропафеноном из-за достоверно более высокой частоты случаев смерти по сравнению с группами лечения амиодароном, соталолом и использования дефибрилляторов. По итогам 2 лет наблюдения совокупная летальность в группах применения амиодарона и соталола была существенно выше, чем в группе больных с имплантированными кардиовертерами — дефибрилляторами (19,6% и 12,1%, соответственно).

   Исследование AVID было остановлено досрочно в апреле 1997 года, когда сроки наблюдения за рандомизированными больными составили 18−36 месяцев. Причиной явились достоверно более высокие показатели летальности в группе фармакотерапии (35,9%) по сравнению с группой, где использовались кардивертеры-дефибрилляторы.

   Только в исследовании CIDS амиодарон выступал соло против кардиовертеров-дефибрилляторов, и при этом не было обнаружено преимуществ того или другого метода лечения [28].

   Какими бы ни были грядущие успехи применения кардиовертеров-дефибрилляторов и фармакотерапии у больных со злокачественными желудочковыми аритмиями, каждый из этих двух методов уже прочно занял свое место в лечении указанной категории пациентов. Не противопоставление, а, скорее, развитие тенденции в сторону сочетанного использования обоих методических подходов будет наблюдаться в ближайшее время.

На это указывает сама клиническая практика. Уже сегодня после имплантации кардиовертеров-дефибрилляторов антиаритмические средства вынужденно назначаются в 70% случаев [29]. В 19% случаев они применяются для профилактики сопутствующих суправентрикулярных тахиаритмий, в 21% — для снижения частоты ритма желудочковой тахикардии, что позволяет эффективнее использовать заложенную в устройство функцию антитахикардической электрокардиостимуляции и не всякий раз применять электрошок, экономя тем самым энергию батареи и продлевая срок службы прибора, в 50%случаев — для снижения частоты рецидивирования желудочковых тахиаритмий, что снижает частоту включения и также продлевает «жизнь» имплантированного устройства. В 10% случаев имеются другие причины.

    Но существует проблема взаимодействия функций кардиовертера-дефибриллятора с антиаритмическими средствами. Все препараты изменяют порог стимуляции и дефибрилляции, т.е. те минимальные уровни энергии, которые необходимы для эффективного навязывания артифициального ритма и эффективной кардиоверсии [29]. Все антиаритмические препараты I класса, особенно класса IС, увеличивают эти пороги. Несколько лучше обстоит дело с b-блокаторами и верапамилом. Эти препараты могут незначительно увеличивать порог дефибрилляции, не влияя на порог стимуляции или несколько повышая его. Амиодарон не изменяет величину порога стимуляции. В большинстве случаев он не изменяет порог дефибрилляции, но иногда может наблюдаться его умеренное возрастание. Соталол — это препарат, не влияющий на порог стимуляции и не изменяющий (или несколько снижающий) порог дефибрилляции. Чем выше эти пороги, тем больше должна применяться энергия (импульсов стимуляции, импульсов дефибрилляции) и тем быстрее она расходуется.

Есть еще более значимый аспект этой проблемы — аспект безопасности. В современных кардиовертерах-дефибрилляторах максимальная энергия разряда обычно составляет 30 Дж. Возрастание под действием препарата порога дефибрилляции выше этого уровня неминуемо приводит к неэффективности кардиоверсии и смерти больного. В свете сказанного выше о действии различных антиаритмических препаратов на порог дефибрилляции становится ясно, что амиодарон и соталол — это те два препарата, использование которых не только позволяет в максимальной степени обеспечить экономичность расходования энергии, продлевая тем самым время службы кардиовертера-дефибриллятора, но и создает условия для наиболее надежной работы последнего.

   Лечения требуют больные не только со злокачественными, но и с потенциально злокачественными желудочковыми аритмиями. Как указывалось выше, к последней категории J.T. Bigger отнес пациентов с желудочковой экстрасистолией, возникшей на фоне органической патологии сердца. Чаще всего это различные формы ИБС, среди которых особое значение имеет перенесенный ИМ. Если риск внезапной аритмической смерти у пациента, пережившего острый ИМ, принять за единицу, то наличие у него лишь 10 одиночных желудочковых экстрасистол в час, как независимый фактор, повышает этот риск в 4 раза. Если при этом фракция выброса левого желудочка (другой независимый фактор) меньше 40%, то все умножается еще на 4, т.е. риск возрастает в 16 раз [1]. Желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков еще не было, но вероятность их возникновения очень высока и необходимо проводить их первичную профилактику.

   Ясно, что радикально повлиять на величину фракции выброса средствами фармакотерапии довольно сложно. Но выбор средств, устраняющих желудочковую экстрасистолию, достаточно широк. Мета-анализ эффективности препаратов различных классов в подавлении желудочковой экстрасистолии показывает, что наряду с амиодароном (эффективность 90−95%) и соталолом (эффективность 75%) другими лидерами сравнения являются препараты класса IС (эффективность 75−80%) [13]. Именно эти препараты в свое время были избраны для проверки гипотезы о том, что устранение желудочковой экстрасистолии, как независимого фактора риска внезапной смерти, может улучшить прогноз больных.

В результате всем хорошо известное сегодня крупнейшее многоцентровое исследование CAST было остановлено в октябре 1989 г., ибо у постинфарктных больных эффективное устранение желудочковой экстрасистолии с помощью флекаинида, энкаинида, а также этмозина сопровождалось достоверным повышением риска смерти в 2,5 раза по сравнению с группой плацебо-терапии [30].

   После 1989 г. появилось много сообщений, посвященных ретроспективному анализу результатов исследования CAST. Хочется сослаться на два из них. Первое, что очень важно – прием b-блокаторов проявил себя как независимый фактор снижения риска аритмической смерти на 33% у пациентов, участвовавших в программе CAST [31]. Второе, что не менее важно, – «легкое» подавление желудочковой экстрасистолии препаратами CAST («легкое» — это термин авторов, означающий более высокую степень подавления меньшими дозами) является независимым фактором снижения риска аритмической смерти на 41% [32]. Это положение позволяет думать о небезнадежности гипотезы устранения желудочковой экстрасистолии для улучшения прогноза больных с потенциально злокачественными желудочковыми аритмиями.

   Все это воскресило в памяти исследования первой половины 80−х годов, убедительно показавшие, что прием b-блокаторов может существенно (на 28−66%) и достоверно снизить риск внезапной смерти у постинфарктных больных. При этом достигается и снижение показателей летальности от всех причин на 26−36%. Примечательно, что эти результаты применения b-блокаторов не были сопряжены с их влиянием на желудочковую экстрасистолию [33−35].

В Базельском [36] и Польском [37] рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях продемонстрирована реальная возможность снижения частоты внезапной смерти у постинфарктных больных при назначении амиодарона, причем впервые после публикации результатов программы CAST показано, что это достижение тесно связано с выраженным подавлением желудочковой эктопической активности.

   Сегодня уже завершены две большие многоцентровые рандомизированные плацебо-контролируемые программы: Канадская и Европейская (Canadian Amiodarone Myocardial Infarction Arrhythmia Trial — CAMIAT; The European Myocardial Infarct Amiodaronе Trial — EMIAT) [38, 39]. Канадское исследование (n=1202) показало, что назначение амиодарона постинфарктным больным с желудочковой экстрасистолией позволяет достоверно снизить риск аритмической и кардиальной смерти на 48,5% и 27,4% соответственно. При этом обнаруживается тенденция к снижению летальности от всех причин на 21,2%. В Европейском исследовании (n=1486) применение амиодарона у лиц, переживших ИМ, обеспечило снижение частоты аритмической смерти на 35% (р=0,05), но достоверного снижения летальности кардиальной и от всех причин по сравнению с группой плацбо-терапии не выявлено.

   В 1997 году были опубликованы результаты мета-анализа 13 рандомизированных контролируемых исследований по применению амиодарона у постинфарктных больных (8 исследований) и пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) (5 исследований) [40]. В общей сложности в мета-анализ были включены 6553 больных, из которых 89% перенесли ИМ. Среднее значение фракции выброса левого желудочка составило 31%, а средняя частота желудочковых экстрасистол равнялась 18 в 1 час, т.е. в подавляющем большинстве случаев налицо были оба независимых фактоора внезапной аритмической смерти. Обнаружено, что применение амиодарона приводит к достоверному снижению внезапной аритмической смерти на 29% при достоверном снижении показателей общей летальности на 13%. При этом показано, что риск внезапной аритмической смерти в 2,6 раза выше среди лиц с хронической ХСН по сравнению с теми, кто имеет только анамнез перенесенного ИМ. Таким образом, впервые было доказательно продемонстрировано, что продолжительное применение амиодарона у больных с потенциально злокачественными желудочковыми аритмиями достоверно снижает не только частоту внезапной аритмический смерти, но и показатели общей летальности. Снижение насосной функции левого желудочка и связанное с этим развитие симптоматики ХСН, повышающие, как дополнительный независимый фактор, вероятность возникновения фатальных желудочковых аритмий, делают еще более обоснованным назначение амиодарона этой категории пациентов.

   И, наконец, в 1999 году были опубликованы результаты ретроспективного анализа объединенных баз данных исследований EMIAT и CAMIAT. Этот анализ был посвящен изучению взаимодействия амиодарона и b-блокаторов, которые, по усмотрению врачей, допускались к применению у постинфарктных больных, участвовавших в этих исследованиях [41]. Показано, что добавление b-блокаторов к терапии амиодароном приводит к дополнительному снижению риска аритмической смерти в 2,2 раза (р=0,03), риска сердечной смерти — в 1,8 раза (р=0,05) и риска смерти от всех причин — в 1,4 раза (р=0,15). Обнаружено нарастание выраженности этих эффектов пропорционально частоте сердечных сокращений на момент начала терапии.

    В крупном исследовании такого рода (n=1456) соталол участвовал лишь однажды — в 1982 г. [42]. В группе лечения этим препаратом на протяжении 1 года после ИМ частота случаев смерти составила 7,3%, в группе плацебо-терапии — 8,9%. Различия в пользу соталола оказались недостоверными. Вместе с тем следует подчеркнуть, что эта тенденция направлена против вектора результатов программы CASТ и в ту же сторону, что и результаты исследований амиодарона. И хотя история не терпит сослагательного наклонения, необходимо отметить несколько моментов. Как было представлено выше, аритмогенные эффекты соталола дозозависимы и реализуются с наибольшей вероятностью в первые дни приема. В данном исследовании именно в первые дни была отмечена тенденция к росту случаев смерти на фоне приема соталола, который назначался постинфарктным больным в «нетитруемой» и довольно высокой дозе — 320 мг /сут. Это могло оказать отрицательное влияние на общие результаты исследования. В этой же работе на фоне применения соталола наблюдалось существенное и достоверное снижение количества случаев повторного ИМ.

   Мета-анализ 138 рандомизированных контролируемых исследований антиаритмической терапии больных с желудочковой экстрасистолией после ИМ (общее количество пациентов — 98 000) показывает, что назначение препаратов

I класса этой категории больных всегда сопряжено с увеличением риска смерти, особенно если это препараты класса IC [43]. Тенденцию в этом же направлении демонстрируют и антагонисты кальция, возможно, за счет короткодействующих дигидропиридинов, включенных авторами в анализ, которые, однако, не являются антиаритмическими препаратами. Риск смерти уменьшается под действием b-блокаторов. Еще более значимый положительный результат достигается при назначении препаратов III класса. Однако в этом контексте под III классом читается пока лишь амиодарон. Представленные выше действительно впечатляющие результаты применения автоматических кардиовертеров-дефибрилляторов в лечении больных со злокачественными желудочковыми аритмиями побудили к изучению воможностей этих устройств, как средств первичной профилактики, т.е. у больных с потенциально злокачественными желудочковыми аритмиями. На сегодняшний день известны результаты двух больших рандомизированных исследований: MADIT (The Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial) [44] и CABG — PATCH (The Coronary Artery Bypass Graft [CABG] Patch Trial) [45].

   В исследовании MADIT кардиовертеры-дефибрилляторы сопоставлялись с так называемой «рутинной» антиаритмической терапией, произвольно назначаемой по усмотрению лечащих врачей. Всего включено 196 больных с желудочковой экстрасистолией после ИМ, у которых значение фракции выброса левого желудочка было < 35%. Через 27 месяцев наблюдения летальность в группе применения кардиовертеров-дефибрилляторов составила 15,7%, в группе антиаритмической терапии — 38,6% при относительном риске — 46%. Исследование досрочно остановлено из-за существенного и достоверного преимущества кардиовертеров-дефибриллятоов.

   Вместе с тем возникает ряд вопросов, позволяющих усомниться в корректности результатов этого исследования. В него, как указывалось выше, включались пациенты, пережившие ИМ, у которых регистрировалась только желудочковая экстрасистолия и не было спонтанных эпизодов желудочковой тахикардии или фибрилляции желудочков. Но обязательным условием включения было проведение внутрисердечного электрофизиологического исследования, при котором подтверждалась воспроизводимая индукция желудочковой тахикардии и/или фибрилляции желудочков с помощью эндокардиальной стимуляции, что достигается далеко не у всех постинфарктных пациентов. Другим обязательным условием являлась невозможность устранения этих желудочковых тахиаритмий с помощью новокаинамида. Правомочен вопрос: «А может ли в принципе эта работа рассматриваться, как исследование по ПЕРВИЧНОЙ профилактике внезапной аритмической смерти, если в него вошли больные, пусть не со спонтанными, но с воспроизводимо индуцируемыми жизнеугрожающими желудочковыми тахиаритмиями, которые, более того, рефрактерны по крайней мере к одному из основных антиаритмических препаратов IА класса?» Последнее положение ставит в заведомо проигрышные условия пациентов, рандомизированных в группу «рутинной» антиаритмической терапии.

   В исследовании обнаруживаются грубые нарушения условий рандомизации. Так, 23% больных в группе антиаритмической терапии не получали лечения и, наротив, 44% больных с имплантированными кардиовертерами-дефибрилляторами принимали противоаритмические препараты. В группе последних b-блокаторы использовались в 5,4 раза чаще.

И, наконец, «рутинная» антиаритмическая терапия была неконтролируемой и включала, в том числе, препараты IС класса. Резко отрицательное влияние этих средств на прогноз постинфарктных пациентов было представлено выше результатами программы CAST и мета-анализа [30,43].

В исследовании CABG-PATCH результаты применения кардиовертеров-дефибрилляторов сравнивались с принципом отказа от какой бы то ни было антиаритмической терапии в контрольной группе. Всего включено 900 больных ИБС (82,4% после ИМ) с фракцией выброса левого желудочка < 35%, прошедших через операцию коронарного шунтирования, после которой рандомизированно принималось решение о проведении или непроведении имплантации кардиовертера-дефибриллятора. Через 32 месяца наблюдения не обнаружено положительного эффекта профилактического использования кардиовертеров-дефибрилляторов. Летальность в группах составила 22% и 21%

   Вновь возникают сомнения в корректности результатов и этой работы. У всех больных, вошедших в исследование, значения фракции выброса левого желудочка определялись перед операцией коронарного шунтирования. Улучшение насосной функции левого желудочка после реваскуляризации миокарда само по себе устраняет важнейший независимый фактор риска (ФР) внезапной смерти. Кроме того, реваскуляриация миокарда может изменять его электрофизиологические свойства, значимые для возникновения опасных аритмических событий. И последнее – вопреки условиям рандомизации, у части больных как в контрольной группе, так и в группе применения кардиовертеров-дефибрилляторов, использовались антиаритмические препараты, включая b-блокаторы, соталол и амиодарон.

   Таким образом, на сегодняшний день пока нет убедительного обоснования целесообразности или, наоборот, нецелесообразности использования кардиовертеров-дефибрилляторов, как средств первичной профилактики внезапной аритмической смерти.

Возвращаясь к вопросам фармакотерапии желудочковых нарушений ритма сердца, необходимо еще раз подчеркнуть, что в свете всех данных, изложенных выше, представляется обоснованным растущий интерес именно к III классу антиаритмических средств. В мире на разных стадиях испытаний сейчас находятся более 20 таких препаратов. Некоторые из них демонстрируют более высокую антиаритмическую активность, чем соталол и амиодарон. Однако уже сейчас есть основания полагать, что повышение антиаритмической активности только за счет удлинения реполяризации, без сопутствующих симпатолитических эффектов, может привести к росту аритмогенности. Прогнозируемая вероятность аритмогенного действия нового поколения препаратов III класса, так называемого «чистого III класса», может оказаться в 3−4 раза выше, чем амиодарона и соталола [46].

Показательны в этом плане результаты двух рандомизированных исследований d-соталола. D-соталол — это правовращающий изомер соталола (dl-соталола), практически не имеющий b-блокирующей активности.

   В плацебо-контролируемое исследование SWORD [47,48] предполагалось включить 6400 больных, переживших ИМ, с фракцией выброса левого желудочка менее 40%. Не включались в него пациенты с желудочковой тахикардией и фибрилляцией желудочков в анамнезе. Исследование остановлено в ноябре 1994 г., когда было набрано менее половины от запланированного количества больных. Причина — достоверно более высокая частота случаев смерти в группе лечения d-соталолом по сравнению с группой лечения плацебо. Относительный риск составил 1,65. Выше были показатели сердечной смерти (относительный риск 1,65) и аритмической смерти (относительный риск 1,77). На долю последней приходилась основная часть случаев. Крайне важно то, что среди лиц , принимавших b-блокаторы, частота случаев смерти была в 3 с лишним раза ниже в группе применения как d-соталола, так и плацебо. Невольно возникает ассоциация с ранее представленными результатами ретроспективного анализа программы CAST, где прием b-блокаторов также проявил себя, как независимый фактор снижения риска смерти [31].

   В рандомизированное исследование MADS, в котором d-соталол сравнивался с амиодароном, включались только больные с устойчивыми пароксизмами желудочковой тахикардии либо пережившие первичную фибрилляцию желудочков. Исследование было остановлено в апреле 1995 г., когда относительный риск смерти в связи с приемом d-соталола достиг 1,89 при р=0,05. В группе применения d-соталола чаще, чем в группе применения амиодарона, наблюдалось возникновение устойчивых пароксизмов мономорфной желудочковой тахикардии, полиморфной желудочковой тахикардии типа «torsade de pointes», синкопальных состояний.

   Результаты этих двух исследований d-соталола, с одной стороны, и весь предшествующий опыт использования амиодарона и соталола — с другой, являются мощными аргументами в пользу той точки зрения, что и амиодарон, и соталол, как представители III класса антиаритмических препаратов, демонстрируют столь высокие показатели клинической эффективности благодаря своей антиадренергической активности, что имеет ключевое значение.

Крайне важен треугольник взаимоотношений: вегетативная нервная система — нарушения ритма сердца — антиаритмические препараты. Наиболее убедительно роль автономной нервной системы в генезе аритмий выглядит на тех примерах, где нарушения нейровегетативной регуляции представляются единственным осязаемым фактором развития нарушений сердечного ритма. У пациентов с «идиопатической» желудочковой тахикардией позитронная эмиссионная томография выявляет обширные очаги симпатической денервации сердца, подобные тем, которые могут быть обнаружены у лиц, перенесших крупноочаговый ИМ [49]. Кроме того, анализ холтеровских записей ЭКГ показывает, что развитию пароксизма «идиопатической» желудочковой тахикардии практически всегда предшествуют изменения показателей вариабельности ритма сердца, свидетельствующие о резком снижении влияния на него парасимпатической нервной системы [50]. Это явление, сегодня иногда называют «утратой парасимпатической защиты».

    Крупными исследованиями последних 10 лет убедительно доказано, что у постинфарктных больных снижение вариабельности ритма сердца, как отражение нарушений нейровегетативной регуляции хронотропной функции сердца, является независимым предиктором повышенного риска смерти, в том числе внезапной [51,52].

   Важно то, что большинство антиаритмических препаратов взаимодействуют с рецепторами [53]. Хинидин является a-блокатором и блокатором мускариновых рецепторов. Дизопирамид — мощнейший блокатор мускариновых рецепторов. Пропафенон демонстрирует b-блокирующую активность. Аллапинин, напротив, — агонист b-рецепторов. Амиодарон и соталол, как отмечалось выше, проявляют эффекты b-блокаторов. Амиодарон еще и a-блокатор.

   Именно благодаря антиадренэргическому действию и амиодарон, и соталол положительно влияют на состояние нейровегетативной регуляции хронотропной функции сердца, в частности как, b-блокаторы, они существенно увеличивают количественные показатели вариабельности ритма сердца, что выражается в увеличении стандартного отклонения квадратов разниц между прилежащими интервалами R — R и частоты пар соседних интервалов R — R с разницей более 50 мс [54,55]. При этом улучшаются и качественные показатели вариабельности ритма сердца. Происходит не только снижение мощности спектра низкочастотных колебаний сердечного ритма, отражающих преимущественно симпатические влияния на сердце, но и возрастание мощности спектра высокочастотных колебаний, что свидетельствует об активации парасимпатических влияний на сердце.

   Таким образом, соталол и амиодарон — это препараты, способные влиять практически на все ФР внезапной аритмической смерти, в частности, у такой наиболее распространенной категории больных, как лица, пережившие ИМ. Как b-блокаторы, они оказывают положительное влияние на резидуальную ишемию миокарда. Благодаря их b-блокирующему действию улучшаются процессы диастолического расслабления миокарда и диастолического наполнения сердца, что положительно сказывается на его насосной функции в целом. Соталол и амиодарон способны устранять электрическую нестабильность миокарда, выявляемую при внутрисердечных электрофизиологических исследованиях. Они подавляют желудочковую эктопическую активность — потенциальный триггер желудочковых тахиаритмий. Оба препарата положительно влияют на состояние нейровегетативной регуляции сердца.

В качестве заключения уместно привести слова B.N. Singh и R.Lazzara, которые во введении к материалам одного из симпозиумов по фармакотерапии сердечных аритмий написали следующее [56]: «…поиск более эффективных и безопасных препаратов, способных предупреждать внезапную аритмическую смерть, будет продолжаться. Эти препараты должны обладать множественными эффектами, среди которых гомогенное удлинение реполяризации миокарда, модулированное снижением симпатической и усилением парасимпатической активности при отсутствии или минимальном проявлении аритмогенности и отрицательного инотропного действия. Пока эти препараты будут создаваться, в фокусе внимания по-прежнему останутся b-блокаторы, соталол и амиодарон…»

 

 

Литература:

 

1. Вigger J.T. Identification of patients at high risk for sudden cardiac death. Am J Cardiol 1984; 54: 14: 3D−8D.

 

2. Bikkina M., Larson M.G., Levy D. Prognostic implication of asymptomatic ventricular arrhythmias: the Framingham heart study. Ann Intern Med 1992; 117: 990−996.

 

3. Wellens H.J.J., Brugada P., Zwaan C. et al. Clinical characteristics, prognostic significance and treatment of sustained ventricular tachycardia following acute myocardial infarction, in « The first year after myocardial infarction» ed by Kulbertus H.E. and Wellens H.J.J.., Futura Publishing Company, Mount Kisco, New York 1983; 227−237.

 

4. Голицын С.П., Малахов В.И., Бакалов С.А. и др. Диагностика и возможности противоаритмического лечения злокачественных желудочковых нарушений ритма сердца. Тер. арх 1991; 9: 38−44.

 

5. Lown B., Podrid P.J., Graboys T.B. et al. Considerations of current methods for drug selection in treatening malignant ventricular arrhythmias. Am J Cardiol 1987; 60: 3F−9F.

 

6. Mason J.W., for Electrophysiologic Study versus Electrocardiographic Monitoring (ESVEM) investigators « A comparison of electrophysiologic testing with Holter monitoring to predict antiarrhythmic drug efficacy for ventricular tachyarrhythmias». N Engl J Med 1993; 329: 445−451.

 

7. Lassara R. From first class to third class: Recent Upheaval in antiarrhythmic therapy-lessons from clinical trials. Am J Cardiol 1996; 78 (suppl 4 A): 28−33.

 

8.Reiffel J.A. Implications of electrophysiologic study versus electrocardiographic monitoring trial for controlling ventricular tachycardia and fibrillation. Am J Cardiol 1996; 78 (suppl 4A): 34−40.

 

9. The CASCADE investigators. Randomised antiarrhythmic drug therapy in survivors of cardiac arrest. Am J Cardiol 1993; 72: 280−287.

 

10. Singh B.N. Antiarrhythmic actions of amiodarone: A profile of paradoxical agent. Am J Cardiol 1996; 78(supp 4A): 41−53.

 

11. Salerno D.M. Review: Antiarrhythmic drugs: 1987. Part I: Cardiac electrophysiology, drug classification, methodology and approaches to management of ventricular arrhythmia. J Electrophysiology 1987; 1: 217−228.

 

12. O’Callaghan P.A., Mc Govern B.A. Evolving role of Sotalol in the management of ventricular tachyarrhythmias. Am J Cardiol 1996; 78(suppl 4A): 54−60.

 

13. Singh B.N. Arrhythmia control by prolonging repolarization: the concept and its potential therapeutic impact. Eur Heart J 1993; 14 (suppl H): 14−23

 

14. Greene H.L., The efficacy of Amiodarone in the treatment of ventricular tachycardia or ventricular fibrillation, Progr. Cardiovasc. Dis., 1989, v31, p. 319−354

 

 

15. Jackman W.M., Friday K.J., Anderson J.L. et al. The long QT syndromes: critical review, new clinical observations and unifying hypothesis. Progress in Cardiovascular Diseases 1998; 31: 115−172.

 

16. Lazzara R. Antiarrhythmic drugs and torsade de pointes. Eur Heart J 1993; 14(suppl H): 88−92.

 

17. Mac Neil D.J., Davies R.O., Deitchman D. Clinical Safety Profile of Sotalol in the treatment of Arrhythmias. Am J Cardiol 1993; 72: 44A−50A.

 

18. Velebit V., Podrid P.,Lown B. et al. Aggravation and provocation of ventricular arrhythmias by antiarrythmic drugs. Circulation 1982; 65: 886−894.

 

19. Reisinhger J., Shenasa M., Lubinski A. et al. Clinical implications of pleomorphic ventricular tachycardias on oral sotalol therapy. Eur Heart J 1995; 16: 377−382.

 

20. Певзнер А.В., Бакалов С.А., Малахов В.И. и др. Результаты применения аллапиниа, этацизина и боннекора в лечении больных с пароксизмальными желудочковыми тахикардиями при использовании внутрисердечного электрофизиологического исследования в качестве метода контроля. Кардиология 1996; 6: 52−57.

 

21. Бакалов С.А., Голицын С.П., Малахов В.И. и др. Антиаритмическое лечение больных с рецидивирующими желудочковыми тахикардиями после перенесенного ]]аркта миокарда. Кардиология 1992; 2: 55−58.

 

22. Бакалов С.А. Изучение возможностей лекарственного лечения, клинико-инструментальных показателей рефрактерности к антиаритмической терапии и результатов немедикаментозного лечения у больных со злокачественными желудочковыми нарушениями ритма сердца. Автореф. дис. …канд. мед. наук. М. 1994.

 

23. Fogoros C.N., Elson J.J., Bonnet H.A. et al. Efficacy of the automatic implantable cardioverter-defibrillator in prolonging survival in patients with severe underlying cardiac disease. J Am Coll Cardiol 1990; 6: 381−386.

 

24. Conolly S.J., Gent M., Roberts R.S. et al. Canadian Implantable Defibrillator Study (CIDS): Study design and organisation. Am J Cardiol 1993; 72: 103F−108F.

 

25. Siebels J., Cappato R., Ruppel R. et al. Preliminary results of Cardiac Arrest Study Hamburg (CASH). Am J Cardiol 1993; 72: 109F−113F.

 

26. Epstein A.E. AVID necessity. PACE 1993; 16: 1773−1775.

 

27. The AVID Investigators. Antiarrhythmic versus Implantable Defibrillators (AVID) — rationale, design and methods. Am J Cardiol 1995; 75: 470−475.

 

28. Welch P.J., Page R.L., Hamdan M.N. Management of ventricular arrhythmias. A trial — based approach. J Am Coll Cardiol 1999, v.34, p. 621−630

 

29. Greene H.L. Interactions between pharmacologic and nonpharmacologic antiarrhythmic therapy. Am J Cardiol 1996; 78(suppl 4A): 61−66.

 

30. Epstein A.E., Bigger J.T., Wyse D.S. et al. Events in the Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST): mortality in the entire population enrolled. J Am Coll Cardiol 1991; 18: 14−19.

 

31. Kennedy H.L., Brooks M.M., Barker A.H. et al. For the CAST Investigators. Beta-bloker therapy in the cardiac arrhythmia suppression trial. Am J Cardiol 1994; 74: 674−680.

 

32. Goldstein S., Brooks M.M., Ledingham R. et al. Association between ease of suppression of ventricular arrhythmia and survival. Circulation 1995: 91: 79−83.

 

33. The Norvegian Multicenter Study Group. Timolol — induced reduction in mortality and reinfarction in patients surviving acute myocardial infarction. N. Engl J Med 1981; 304: 801−807.

 

34. Beta-Bloker Heart Attack Trial Research Group. A randomized trial of propranolol in patients with acute myocardial infarction JAMA 1982,247: 1707−1714.

 

35. The MIAMI Trial Research Group. Metoprolol in acute myocardial infarction (MIAMI). A randomized placebo-controlled international trial. Eur Heart J 1985; 6: 199−226.

 

36. Burkart F.,Pfisterer M., Kiowski W. et al. Effect of antiarrhythmic therapy on mortality in survivors of myocardial infarction with asymptomatic complex ventricular arrhythmias: Basel Antiarrhythmic Study of infarct Survival (BASIS). J Am Coll Cardiol 1990; 16: 1711−1718.

 

37. Ceremuzynski L., Kleczar E., Krzeminska-Pacula M. et al. The effect of amiodarone on mortality after myocardial infarction double blind, placebo controlled, pilot study. J Am Coll Cardiol 1992;20:1056−1062.

 

38. Cairns J.A., Connolly S.J., Roberts R et al. Randomised trial of outcome after myocardial infarction in patients with freaquent or repetitive ventricular premature depolarisations: CAMIAT. Lancet 1997;349:675−682.

 

39. Julian D.G., Camm A.J., Frangin G. et al. Randomised trial of effect of amiodarone on mortality in patients with left-ventricular dysfunction after recent myocardial infarction: EMIAT. Lancet 1997;349:667−674.

 

40. Amiodarone Trials Meta-Analysis Investigators. ‘’Effect of Prophylactic amiodarone on Mortality After Acute Myocardial Infarction and in Congestive Heart Failure: Meta-analysis of Individual Data from 6500 patients in Randomised Trials’’ Lancet, 1997, V 350, p. 1417−1424.

 

41. Boutitie F., Boissel J.-P., Connolly S.J. et al Amiodarone interaction with (-blokers. Analysis of merged EMIAT and CAMIAT databases Circulation, 1999, v 99, p. 2268−2275.

 

42.Julian D.G., Prescott R.J., Jackson F.S. et al. Controlled trial of sotalol for one year after myocardial infarction. Lancet 1982; 1: 1142−1147.

 

43. Teo K.K., Yusuf S., Furberg C.D. et al. Antiarrhythmic drug therapy in acute myocardial infarction. JAMA 1993; 270: 1589−1595.

 

44. Moss A.J., Hall W.J., Cannom D.S. et al Improved survival with an implanted defibrillator in patients with coronary disease of high risk for ventricular arrhythmia. Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial investigators. N Engl J Med 1996, 335,1933−1940

 

45. Bigger J.T. and the Coronary Artery Bypass Graft (CABG) Patch Trial investigators. Prophylactic use of implanted cardiac defibrillators in patients at high risk for ventricular arrhythmias after coronary-atery bypass sergery N Engl J Med, 1997, 337, 1569−1575

 

46. Katritsis D., Camm A.J. New class III antiarrhythmic drugs. Eur Heart J 1993; 14(suppl H): 93−99.

 

47. Waldo A.L.,Camm A.J., de Ruyter H. et al. Survival with oral d-Sotalol in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction: rationale, design and methods (the SWORD trial). Am J Cardiol 1995; 75: 1023−1027.

 

48. Waldo A.L.,Camm A.J., de Ruyter H. et al. Preliminary mortality results the Survival with Oral d-sotalol (SWORD) Trial (Abstr.) J Am Coll Cariol 1995; 15A.

 

49. Mitrani R.D., Klein L.S., Miles W.M. et al. Regional cardiac sympathetic denervation in patients with ventricular tachycardia in the absence of coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 1993; 27: 1344−1353.

 

50. Fei L.,Statters D.J., Hnatkova K. et al. Change of autonomic influence on the heart immediatly before the onset of spontaneous idiopatic ventricular tachycardia. J Am Coll Cardiol 1994;24:1515−1522.

 

51. Kleiger R.E., Miller J.P., Bigger J.T., Moss A.J., and the Multicenter Postinfarction Research Group. Decreased heart rate variability and its association with increased mortality after acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1987;59: 256−262.

 

52. Bigger J.T., Fleiss J.L., Steinman R.C. et al. Frequency domain measures of heart period variability and mortality after myocardial infarction. Circulation 1992; 85: 164−171.

 

53. Task Force of the Working Group on Arrhythmias of the European Society of Cardiology. The Sicilian Gambit. A New Approach to the Classification of Antiarrhythmic Drugs Based on Their Actions on Arrhythmogenic Mechanisms. Circulation 1991; 84: 1831−1851.

 

54. Cook J.R., Bigger J.T., Kleiger R.E. et al. Effect of atenolol and diltiazem on heart rate period variability in normal persons. J Am Coll Cardiol 1991; 17: 480−484.

 

55. Hohnloser S.H., Klingenheben T., Zabel M. et al. Effect of Sotalol on Heart Rate Variability Assessed by Holter Monitoring in Patients with Ventricular Arrhythmias. Am J Cardiol 1993; 72: 67A−71A.

 

56. Singh B.N., Lazzara R. Introduction: A New Age in the Pharmacologic Therapy of Cardiac Arrhythmias. Am J Cardiol 1996; 78: (4A): 1−3.