30 октября 2002 01:56 |
Новые возможности ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента.
Препараты, ингибирующие активность ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), являются базовым классом для лечения артериальной гипертонии (АГ). Они также хорошо зарекомендовали себя в лечении нефропатии, особенно диабетического происхождения. Ингибиторы АПФ — это препараты первой линии у больных с клинически выраженной сердечной недостаточностью, бессимптомной дисфункцией левого желудочка и у больных с низкой фракцией выброса после перенесенного инфаркта миокарда (ИМ).
Наряду с этим было показано, что ингибиторы АПФ способны также предупредить острые ишемические повреждения миокарда, возможно, за счет механизма, не зависящего от их антигипертензивной активности. По данным исследований SOLVD и SAVE оказалось, что длительная терапия ингибиторами АПФ снижает не только смертность и частоту госпитализаций у больных сердечной недостаточностью и с низкой фракцией выброса левого желудочка, но и риск острых ишемических осложнений (1, 2). Этот эффект нельзя было объяснить только действием этих препаратов на гемодинамику: риск уменьшался в большей степени, чем можно было ожидать на основании снижения АД, что указывало на роль прямого тканевого эффекта ингибиторов АПФ в предупреждении развития острого коронарного синдрома. Указанные клинические наблюдения стали основой для более детального изучения перспектив применения ингибиторов АПФ у больных с атеросклеротическим поражением и сохраненной функцией левого желудочка.
Следует отметить, что среди более десятка различных ингибиторов АПФ препараты, обладающие высоким сродством к тканевому АПФ (к ним относятся периндоприл, рамиприл, квинаприл и трандолаприл), могут оказаться особенно эффективными при состояниях, не сопровождающихся явной активацией ренин-ангиотензиновой системы — например, при стабильной ишемической болезни сердца (ИБС) без нарушения функционального состояния левого желудочка (3, 4). В экспериментах на животных и клинических исследованиях было показано, что тканевые эффекты ингибиторов АПФ приводят к восстановлению эндотелиальной функции; подавлению пролиферации и миграции гладкомышечных клеток, нейтрофилов и мононуклеарных лимфоцитов; снижению окислительного стресса; усилению эндогенного фибринолиза; снижению агрегации тромбоцитов; антиатерогенному действию и стабилизации бляшек у животных (5). Видно, что многие эффекты ингибиторов АПФ, имеющие отношение к развитию атеросклеротического процесса, прямо или косвенно опосредуются через эндотелий сосудов, исследованию состояния которого в последнее время уделяется большое внимание.
В значительной степени эти исследования были стимулированы открытием в 1980 г. эндотелийзависимого релаксирующего фактора (Furchgott RF, Zavadzki JV) и установлением его формулы — оксид азота (NO). Это событие стало поворотным моментом в понимании важной роли эндотелия сосудов в механизмах формирования сердечно-сосудистых заболеваний. Эндотелий играет ключевую роль в поддержании нормальных тонуса и структуры сосудов, локального гомеостаза и процессов пролиферации клеток сосудистой стенки (3). Эти эффекты опосредуются продукцией и высвобождением таких вазоактивных медиаторов, как эндотелин, простациклин, тромбоксан А2, свободных радикалов. Однако среди них наибольшее значение, вероятно, имеет NO. Оксид азота: 1) вызывает расслабление гладких мышц сосудов за счет снижения концентрации кальция в цитоплазме, опосредованного цГМФ, что приводит к вазодилатации; 2) оказывает влияние на свертывание крови, подавляя агрегацию тромбоцитов и экспрессию молекул адгезии на моноцитах и нейтрофилах; 3) предупреждает структурные изменения, ингибируя рост и миграцию гладкомышечных клеток. По данным иммуногистохимического метода, АПФ определяется преимущественно в эндотелии крупных и мелких коронарных артерий и артериол. В то же время активность фермента обнаруживается только в половине капилляров и практически полностью отсутствует в венах (6; 7).
Поскольку эти регулирующие эффекты могут нарушаться в том числе и под действием ангиотензина II (A II), то препараты, блокирующие его продукцию, потенциально способны улучшить ситуацию. Показано, что при инфузии ангиотензина I (А I) в вену предплечья или коронарные артерии человека он превращается в A II, а ингибиторы АПФ блокируют это превращение. Первично вазодилатирующий эффект ингибиторов АПФ связан с подавлением образования А II. Вклад брадикинина в эффект ингибиторов АПФ продолжает обсуждаться. При длительном применении ингибиторы АПФ снижают АД даже у больных с низкорениновой АГ, что указывает на независимость их гипотензивного действия от снижения уровня А II. Брадикинин является мощным вазодилататором, вызывающим образование простациклина, NO и эндотелиального гиперполяризующего фактора. Точное измерение концентраций брадикинина в плазме технически сложно; было показано, что его уровни повышались или не менялись при подавлении АПФ. Хотя ингибиторы АПФ усиливали гемодинамические эффекты экзогенного брадикинина, тем не менее, этот факт не позволяет судить о вкладе эндогенного брадикинина в действие ингибиторов АПФ. В одном из исследований (8) было показано, что ингибиторы АПФ усиливают потокзависимую дилатацию сосудов человека, опосредованную эндотелием, за счет брадикининзависимого механизма.
Действительно, по данным экспериментальных и клинических исследований, ингибиторы АПФ способны восстанавливать нарушенное функциональное состояние эндотелия и даже структурно-морфологические характеристики сосудов при различных патологических состояниях: АГ, сердечная недостаточность, ИБС. Например, периндоприл предупреждал развитие дисфункции эндотелия при сердечной недостаточности и уменьшал толщину медии артерий и плотность коллагена у крыс (9). Кроме того, препарат ускорял восстановление эндотелия после повреждения его баллоном у кроликов (10). В клиническом исследовании у больных с АГ по данным микроскопии биоптатов ягодичной мышцы периндоприл при длительном применении оказал благоприятное влияние на сосудистое ремоделирование по сравнению с атенололом, при одинаковой антигипертензивной эффективности (11).
В клиническом плане исследование TREND впервые продемонстрировало возможность улучшения эндотелиальной функции у больных ИБС, у которых отсутствовали АГ и сердечная недостаточность (12). Рандомизированным 105 пациентам в течение 6 месяцев проводили терапию квинаприлом 40 мг/сут или плацебо. Исходно и в конце исследования оценивали изменения диаметра коронарных артерий в ответ на ацетилхолин с помощью количественной коронарной ангиографии (КАГ). У больных группы квинаприла отмечено значительное улучшение эндотелиальной функции по сравнению с группой плацебо (p=0.002). Таким образом, подавление активности АПФ ослабляет сосудосуживающий эффект А II, его способность вызывать образование супероксидных радикалов и усиливает образование NO в эндотелиальных клетках вследствие накопления брадикинина. В исследовании BANFF (13) сравнивались эффекты квинаприла 20 мг, эналаприла 10 мг, амлодипина 5 мг и лозартана 50 мг на кровоток и дилатацию плечевой артерии с помощью ультразвукового метода высокого разрешения у больных с ИБС. Хотя все препараты снижали АД, они отличались по способности к улучшению эндотелиальной функции. Квинаприл был единственным препаратом, который вызвал статистически значимое (p<0.02) улучшение функции эндотелия по сравнению с исходной.
Сниженный фибринолиз, главным проявлением которого может считаться повышенная активность ингибитора тканевого активатора плазминогена (ИТАП-1), предположительно играет важную роль в развитии атеросклеротических и тромботических осложнений. Как уже отмечалось ранее, имеются доказательства того, что ренин-ангиотензиновая система участвует в регуляции эндогенного фибринолиза и, соответственно, ингибиторы АПФ могут уменьшить уровень ИТАП-1 с благоприятными клиническими последствиями. В одном из исследований (14) изучалось влияние на уровни ИТАП-1 ингибитора АПФ периндоприла и блокатора ангиотензиновых рецепторов лозартана у больных сахарным диабетом 2 типа в сочетании с АГ, состояние которых характеризуется значительным нарушением фибринолиза. После 12−недельного лечения периндоприл значительно снизил уровни ИТАП-1, в то время как лозартан — нет. В другой работе определяли уровень ИТАП-1 до и после присоединения периндоприла 4 мг или атенолола 50 мг к стандартной терапии у больных с ишемическим инсультом (15). Было рандомизировано 68 больных в возрасте 56−70 лет с АГ и уровнем диастолического АД более 100 мм рт. ст. В обеих группах было достигнуто одинаковое снижение АД, однако только у больных, получавших периндоприл, ко 2 неделе отмечено достоверное снижение ИТАП-1 (с 51 до 29 нг/мл, р< 0.05), которое сохранялось и к 12 неделе лечения (21 нг/мл, р< 0.01).
Недавно были получены данные о повышении экспрессии АПФ при атеросклерозе и возможном влиянии А II на прогрессирование заболевания за счет изменения экспрессии хемотаксических факторов и молекул адгезии, приводящих к развитию воспаления. Кроме того, тканевый A II может оказывать пролиферативный и тромбогенный эффекты (3). Diet и соавт. (16) сообщили о том, что в атеросклеротических бляшках человека тканевой АПФ локализуется в области воспалительных клеток, особенно в очагах скопления макрофагов, и в эндотелиальных клетках мелких сосудов. Накопление АПФ и металлопротеиназы в уязвимой бляшке может способствовать развитию ее локального кругового напряжения, нестабильности атеромы и, соответственно, острого коронарного синдрома.
В исследовании Zhyo и соавт. (17) были также получены интересные результаты. Больным с ИБС за 5 недель до операции аортокоронарного шунтирования был назначен периндоприл в суточной дозе 4 мг. В материалах, полученных в ходе операции, было установлено, что периндоприл снизил на 70% отношение А II к А I в плазме и на 65% снизил уровень тканевого АПФ в эндотелии и адвентиции коронарных артерий по сравнению с контрольной группой. Кроме того, было обнаружено значительное повышение экспрессии эндотелиальной и индуцированной NO-синтетазы у леченных периндоприлом больных. Эти данные прямо свидетельствуют о том, что ингибиторы АПФ подавляют формирование А II в сосудистой стенке и увеличивают экспрессию ферментов, ответственных за синтез NO, что может быть причиной восстановления эндотелиальной дисфункции у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями на фоне их применения.
Таким образом, накопление АПФ в сосудистых поражениях может играть роль в патогенезе коронарной болезни сердца, а ингибиторы АПФ — оказывать положительное влияние не только на функциональное состояние эндотелия, но и на сосудистое ремоделирование. Благоприятные вазопротективные эффекты ингибиторов АПФ, по-видимому, связаны не только с уменьшением синтеза A II но и вследствие повышения уровня брадикинина и, соответственно, влияния на продукцию NO.
Сегодня мы располагаем результатами первых клинических исследований по оценке влияния длительного применения ингибиторов АПФ на течение атеросклеротической болезни. В исследование QUIET были включены более 1750 больных стабильной ИБС с нормальным АД (18), которые получали квинаприл 20 мг/сут или плацебо в течение 3 лет. У больных группы квинаприла частота сосудистых осложнений была на 13% ниже, чем в контрольной группе, однако различие не достигло статистической значимости. Возможно, это было связано с включением в исследование больных с низким риском развития сердечно-сосудистых осложнений, выбором относительно низкой дозы квинаприла и высокой частотой дополнительного включения и исключения больных в ходе наблюдения. При ретроспективном анализе оказалось, что у больных с уровнем холестерина липопротеидов низкой плотности, превышавшем медиану этого показателя во всей популяции исследования (130 мг/дл), наблюдалось статистически значимое снижение риска прогрессирования ИБС по данным коронарной ангиографии (19).
В исследовании HOPE был рандомизирован 9451 больной группы высокого риска, у которого имелись признаки сосудистых заболеваний, главным образом ИБС или сахарный диабет, а также по крайней мере один дополнительный фактор риска, при сохранной функции левого желудочка (20). Пациентам назначали ингибитор АПФ рамиприл, витамин Е 400 МЕ или плацебо. Длительность терапии составила в среднем 4,5 года, а первичной конечной точкой исследования была суммарная частота ИМ, инсульта и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний. Исследование продемонстрировало высоко статистически значимое снижение суммарного риска сердечно-сосудистых осложнений на 22%. Лечение рамиприлом сопровождалось снижением сердечно-сосудистой смертности на 25%, риска ИМ на 20% и риска первичного инсульта на 31%. Было отмечено снижение риска развития сердечной недостаточности, реваскуляризации и макро- и микрососудистых осложнений сахарного диабета, а также снижение частоты новых случаев сахарного диабета на 31%.
Другое крупное исследование, результаты которого ожидаются в 2003 году, EUROPA (21). У 12 236 больных с ИБС без значительной левожелудочковой дисфункции изучается эффект от длительного (4 года) лечения периндоприлом, ингибитором с высокой специфичностью к тканевым АПФ. Первичной целью исследования EUROPA является оценка влияния периндоприла в суточной дозе 8 мг на комбинированную конечную точку: смерть от всех причин, нефатальный ИМ, нестабильная стенокардия и остановка сердца с последующей успешной реанимацией. В качестве вторичных целей выбран широкий спектр сердечно-сосудистых осложнений: смерть от сердечно-сосудистых причин, сердечная недостаточность, необходимость в проведении процедур реваскуляризации миокарда, инсульт и др. В рамках этого исследования для изучения механизмов благоприятного влияния ингибиторов АПФ у этой категории больных запланированы два фрагмента — PERSPECTIVE и PERFECT. Большой интерес вызывают ожидаемые результаты фрагмента PERSPECTIVE — эффект влияния периндоприла на структуру стенки коронарных артерий по данным КАГ и внутрисосудистого ультразвукового исследования (ВСУЗИ). В этом исследовании c помощью самого точного на сегодняшний день метода прижизненной оценки — ВСУЗИ — будет изучено влияние периндоприла на прогрессирование коронарного атеросклероза в течение 4 лет у 400 больных стабильной ИБС без признаков нарушений левожелудочковой функции (22).
Исследование PERFECT будет изучать влияние периндоприла на эндотелиальную функцию плечевой артерии у 300 больных. Потокзависимая дилатация плечевой артерии с помощью УЗИ высокого разрешения будет определяться до рандомизации и через 6, 12, 24 и 36 месяцев лечения периндоприлом или плацебо. Первичной целью этого фрагмента будет оценка процента изменений потокзависимой дилатации плечевой артерии между исходным состоянием и 36 месяцем наблюдения, а также процента изменений выраженности вазоконстрикции плечевой артерии, обусловленной нейрогормональной активацией при холодовой пробе, в эти же сроки (22).
Заключение
Имеющиеся сегодня экспериментальные и клинические данные подтверждают высказанное ранее предположение о том, что длительное подавление сосудистого (тканевого) АПФ может оказаться полезным у широкого спектра больных с ИБС. Все это позволяет рассматривать эндотелий сосудов как новую терапевтическую мишень ингибиторов АПФ, особенно с высокой тканевой специфичностью. Веским доводом для более широкого применения ингибиторов АПФ могут стать результаты продолжающихся в настоящее время исследований у больных стабильной ИБС и сохраненной функцией сердца.
Литература
- The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med 1991;325:293−302.
- Pfeffer MA, Braunwald E, Moye LA, et al. Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction: results of the Survival and Ventricular Enlargement Trial. N Engl J Med 1992;327:669−77.
- Dzau V, Bernstein K, Celermaier D, et al. The relevance of tissue
angiotensin-converting enzyme: manifestations in mechanistic and endpoint data. Am J Cardiol 2001;88 (Suppl L):1−20. - Карпов Ю.А. Клинические последствия ингибирования тканевого ангиотензинпревращающего фермента: целесообразность при стабильной ИБС. Кардиология 2002;6:117−22.
- Lonn EM, Yusuf S, Jha P, et al. Emerging
role of angiotensin-converting enzyme inhibitors in cardiac and vascular protection. Circulation 1994;90:2056−69. - Yamada H, Fabris B, Allen AM, et al. Localization
of angiotensin-converting enzyme in rat heart. Circ Res 1991;68:141−9. - Falkenhahn M, Franke F, Bohle RM, et al. Cellular distribution
of angiotensin-converting enzyme after myocardial infarction. Hypertension 1995;25:219−26. - Horning B, Kohler C, Drexler H. Role of bradykinin in mediating vascular effects
of angiotensin-converting enzyme inhibitors in humans. Circulation 1997;95:1115−8. - Mulder P, Elfertak L, Richard V, et al. Peripheral artery structure and endothelial function in heart failure: effects
of angiotensin-converting enzyme inhibition. Am J Physiol 1996;271:H469−H477. - Van Belle E, Meurice T, Tio FO, et al. ACE inhibition accelerates endothelial regrowth in vivo: a possible explanation for the benefit observed with ACE inhibitors following arterial injury. Biochem Biophys Res Commun 1997;231:577−81.
- Thybo NK, Stephens N, Cooper A, et al. Effect of antihypertensive treatment on small arteries of patients with previously untreated essential hypertension. Hypertension 1995;26:716−8.
- Mancini GBJ, Henry GC, Macaya C, et al.
Angiotensin-converting enzyme inhibition with quinapril improves endothelial vasomotor dysfunction in patients with coronary artery disease. The TREND (Trial on Reversing Endothelial Dysfunction) Study. Circulation 1996;94:258−65. - Anderson TJ, Elstein E, Haber H, et al. Comparative study of ACE inhibition, angiotensin AII antagonism, and calcium channel blockade
on flow-mediated vasodilation in patients with coronary disease (BANFF study). J Am Coll Cardiol 2000;35:60−6. - Fogari R, Mugellini A, Zoppi A, et al. Effect of losartan and perindopril on plasma
PAI-1 and fibrinogen in hypertensive type 2 diabetic patients. J Hypertens 1999;17(Suppl 3):1−34. - Fogari R, Pasotti C, Zoppi A, et al. Effect of perindopril and atenolol on plasma
PAI-1 in hypertensive patients with acute ischemic stroke. J Hypertens 2002;20(Suppl 4):S145. - Diet F, Pratt RE, Berry GJ, et al. Increased accumulation of tissue ACE in human atherosclerotic coronary artery disease. Circulation 1996;94:2756−67.
- Zhuo JL, Mendelsohn FAO, Ohishi M. Perindopril alters
angiotensin-converting enzyme, AT1 receptor, and nitric oxide synthase expression in patients with coronary heart disease. Hypertens 2002;39(part 2):634−8. - Pitt B, O`Neill B, Feldman R, et al. The QUinapril Ischemic Event Trial (QUIET): evaluation of chronic ACE inhibitor therapy in patients with ischemic heart disease and preserved ventricular function. Am J Cardiol 2001;87:1058−63.
Cashin-Hemphill L, Holmvang G, Chan RC, et al.Angiotensin-converting enzyme inhibition as antiatherosclerotic therapy: no answer yet. QUIET investigators. QUinapril Ischemic Event Trial. Am J Cardiol 1999;83:43−7.- The HOPE Study Investigators. Effects
of an angiotensin-converting enzyme inhibitor, ramipril, on death from cardiovascular causes, myocardial infarction, and strokein high-risk patients. N Engl J Med 2000;342:145−53. - Fox KM, Henderson JR, Bertrand ME, et al. The European trial on reduction of cardiac events with perindopril in stable coronary artery disease (EUROPA). Eur Heart J 1998;19(Suppl J):52−5.
- Simoons ML, Vos J, de Feyter PJ, et al. EUROPA substudies, confirmation of pathophysiological concepts. Eur Heart J 1998;19(Suppl J):56−60.
Смотри также
31 октября 2002 | 01:10
Лечение хронической сердечной недостаточности.
Основные положения клинической лекции построены на основании "Рекомендаций по ра-циональному лечению больных с сердечной недостаточностью" под редакцией профессора В. Ю. Мареева, НИИ кардиологии РКПНК МЗ РФ.
30 сентября 2002 | 02:09
Современная специфика формирования показаний к проведению холтеровского мониторирования (необходимость российских стандартов)
Холтеровское мониторирование (ХМ) уже более 40 лет активно используется в клинической медицине и за это время стало неотъемлемой частью обследования кардиологических больных /1,2/. За последние
16 сентября 2002 | 03:09
Клиническое значение оценки вариабельности ритма сердца
В обзоре представлены результаты исследований эффективности метода оценки вариабельности ритма сердца (ВРС) для стратификации риска сердечной и аритмической смерти при инфакте миокарда и застойной сердечной недостаточности, а также данные о применении ВРС с целью выявления и оценки тяжести диабетической нейропатии.
16 сентября 2002 | 03:09
Грани пользы и риска в лечении желудочковых нарушений ритма сердца
Обзор посвящен актуальным вопросам диагностики и терапии злокачественных желудочковых нарушений ритма сердца. Большое внимание уделяется методикам холтеровского мониторирования ЭКГ и внутри сердечного электрофизиологического исследования. Подробно рассматриваются вопросы безопасности и эффективности использования соталола, амиодарона, а также имплантируемых кардиовертеров-дефибрилляторов в лечении больных с желудочковыми аритмиями
16 сентября 2002 | 03:09
Новости доказательной медицины.
Краткое содержание последних международных клинических исследований PIAF, STAF, ACUTE, MADIT-II, ALIVE, CAPRICORN.
