24 марта 2005 01:26 |
Инфекционно-аутоиммунно-воспалительная гипотеза патогенеза атеросклероза
Белки теплового шока
Белки теплового шока (или шапероны) являются олигомерными белками, которые помогают сворачиванию нативных или денатурированных белков. Это является их основной функцией. Вырабатываются они при разнообразных стрессах, в частности, при инфекции. Белки теплового шока являются высоко консервативным семейством белков, т.е. их структура сходна у различных организмов. Бактериальные шапероны являются сильно иммуногенными и могут быть причиной патологии [74, 95].
Рассмотрим некоторые белки теплового шока.
Hsp27
Активация р38MAPK (митоген-активируемые протеин-киназы) приводит к фосфорилированию hsp27, что может модулировать полимеризацию F-актина. Ингибирование p38MAPK активности ингибирует фосфорилирование hsp27. У мутанта по hsp70 фосфорилированию полностью блокирована клеточная миграция [38].
Поведенческий стресс является фактором риска для гипертонии и атеросклероза. Стресс ведет к увеличению экспрессии и фосфорилирования белков теплового шока в гладкой мускулатуре сосудов артерий. Два малых белка теплового шока, hsp27 и hsp20, участвуют в регуляции сокращения и расслабления гладкомышечной мускулатуры. Выдвигается гипотеза, что индуцированные стрессом изменения в фосфорилировании hsp27 могут влиять на ассоциацию малых hsp. Клеточный стресс ведет к увеличению фосфорилирования hsp27 и к изменениям в макромолекулярной ассоциации hsp27 в интактных гладких мышцах сосуда. Функция малых hsp в гладких мышцах сосуда может быть зависима как от фосфорилирования, так и от макромолекулярной ассоциации [13].
HDJ-2
Охарактеризован человеческий hsp, отличный от ранее охарактеризованных в атеросклеротических бляшках, и названный HDJ-2. Эти результаты продемонстрировали, что экспрессия HDJ-2 существенно увеличивается в атеросклеротических бляшках каротидной артерии, по сравнению hsp60 и hsp70, и коррелирует со стенозом в изъязвленных бляшках каротидной артерии [69].
Hsp47
Белок теплового шока 47 является стрессовым белком, который может являться шапероном для коллагена. Об его участии в атеросклерозе не известно. Была установлена экспрессия hsp47 в человеческих коронарных артериях. Сильная фокальная экспрессия была очевидна в атеросклеротических, но не в нормальных артериях, примущественно в коллагеновых областях. Эти данные идентифицировали hsp47, как новую составную часть человеческой коронарной атеромы. Его локализация в фиброзной оболочке, регуляция факторами роста параллельно с типом проколлагена 1 и селективная регуляция стрессом выявили возможность того, что hsp47 определяет стабильность бляшки [75].
Hsp60
О hsp60 будет рассказано ниже.
Hsp70
Не существует значительных различий между средним уровнем анти-hsp70 антител у пациентов с сильной сердечно-артериальной болезнью и контролем. Мы не обнаружили корреляции между уровнями анти-hsp70 и факторами риска сердечно-сосудистой болезни (возраст, показатели липидного обмена, индекс массы тела, С-реактивный белок, пол, курение, диабет и анти-hsp60 антитела) [47].
Кроликов держали на атерогенной диете (0,5% холестерина + 10% столового масла) в течение 1, 3 и 6 месяцев, и экспрессию hsp70 определяли в нормальной и атеросклеротической аорте. В контрольной и 1 месячной группе были нормальными гистология и распределение hsp70, в то время как в аортах 3 и 6 месячных групп были продемонстрированы атеросклеротические бляшки и гетерогенное распределение hsp70. Было обнаружено увеличение уровня hsp70 у сидевших на атерогенной диете 3 и 6 месяцев [24].
В зрелых атеросклеротических бляшках несколько типов клеток, включая моноциты, макрофаги, дендритные клетки экспрессируют hsp70. Дендритные клетки, которые экспрессируют hsp70, часто контактируют с Т-клетками, также экспрессирующими HLA-DR. Более того, дендритные клетки, которые экспресируют Hsp 47, образуют кластеры с Е-клетками, экспрессируют также CD1d, уникальную молекулу, ответственную за презентацию липидных антигенов. Из результатов следует, что прямые контакты между активированными дендритными клетками, которые экспрессируют hsp70, и Е-клетками могут быть ответственны за активацию Т-клеток и могут способствовать презентации липидных антигенов Е-клеткам прямо в артериальной стенке. В ранних повреждениях интимы hsp70 экспрессируется только дендритными клетками, что заставляет предположить, что дендритные клетки могут участвовать в ранних стадиях фагоцитоза [11].
Наблюдалось немедленное освобождение hsp70 в циркуляцию и модуляция экспрессии TLR-2 и TLR-4 моноцитов после шунтирования коронарной артерии с использованием сердечно-легочного шунта. TLR-4 и CD14, как оказалось, участвуют в hsp70−опосредованной активации врожденного иммунитета [18].
Белок теплового шока 70 (hsp70) был обнаружен в атеросклеротических повреждениях, в которых участвуют эндотелиальные клетки и гладкомышечные клетки. OxLDL могут индуцировать экспрессию hsp70 в культуре человеческих эндотелиальных клеток. Было показано, что oxLDL также способны индуцировать экспрессию hsp70 в человеческих гладкомышечных клетках, и что эта индукция зависит от клеточной плотности и концентрации oxLDL. OxLDL цитотоксичен по отношению к гладкомышечным клеткам. Эти данные указывают на то, что oxLDL может быть стрессовым фактором, ответственным за hsp70 экспрессию в бляшках, и что присутствие hsp70 в бляшке может быть полезным маркером постоянного окислительного повреждения в артериальной стенке [100].
Уровни циркулирующих hsp70 предсказывают развитие атеросклероза у лиц с установившейся гипертонией. Существует интригующая возможность, что hsp70 защищает против атеросклероза или модифицирует его прогрессирование у этой группы больных [72].
Hsp70 накапливается в SMS, находящихся рядом с некрозом, для защиты от токсичности бляшки. Гибель SMS может затем произойти, что позволяет резидентным макрофагам деградировать и дестабилизировать матрикс, что ведет к разрыву бляшки [41].
Представлено свидетельство способности химически оxLDL индуцировать синтез индуцибельных форм белка теплового шока 70 в культуре человеческих эндотелиальных клеток, и связи эпитопов этих модифицированных липопротеинов с апоптическими эндотелиальными клетками в образцах аорты от гиперхолестеримеческих кроликов [71].
Описаны два гена, кодирующих семейство hsp70 белков, которые имеют отношение к чувствительности к атеросклерозу [33].
Гипотермия всего тела может играть проатерогенную роль в атеросклерозе у мышей, несмотря на регулирующее влияние на экспрессию hsp70 [1].
Недостаток сыворотки стимулирует сильную экспрессию hsp70, совпадающую с исчезновением маркеров апоптоза. Стимуляция вен в культуре сывороткой приводит к гиперплазии, апоптозу и ингибированию hsp70 экспрессии. Понижающая регуляция hsp70 разрешает апоптоз и ремоделирование сосудистой стенки в этой модели [2]
Таким образом, белки теплового шока, защищающие белки от денатурации, имеют большое значение в патогенезе атеросклероза.
Индукторы экспрессии белков теплового шока
Клетки артериальной стенки прдуцируют большие количества hsp в ответ на инфекцию, лихорадку, механический и окислительный стрессы, цитокины, тяжелые металлы, алкоголь или ингибиторы энергетического метаболизма [52].
Представлено первое свидетельство того, что HSF1 (фактор транскрипции белков теплового шока) активируется и экспрессируется в атеросклеротических повреждениях, и что стимуляция цитокинами (HSF1 активируется в клетках, обработанных фактором некроза опухолей-альфа, и механический стресс сосудистой стенки могут быть ответственны за такую активацию [60].
Сиитез белков теплового шока регулируется двумя факторами транскрипции HSF1 и HSF2 [52].
оxLDL индуцируют экспрессию белков теплового шока в моноцитах [22].
Позитивное окрашивание эндотелиальных клеток на поверхности и в цитоплазме было зарегистрировано в цитокин-содержащей среде (фактор некроза опухолей-альфа или интерлейкин-1) при использовании специфических моноклональных антител против hsp60. Эндотелиальные клетки аорты экспрессируют hsp60 на своей поверхности после стимуляции цитокинами [98].
Множественные исследования показали повышение уровня в крови белков теплового шока при системной гипертонии, коронарной артериальной болезни, каротидном атеросклерозе, инфаркте миокарда и ишемии [32].
Таким образом, большое число разнообразных факторов являются индукторами экспрессии белков теплового шока.
Микроорганизмы, вызывающие атеросклероз
Инфицированные клетки демонстрируют характеристики, связанные с развитием кардиоваскулярной болезни (т.е. секрецию провоспалительных цитокинов и прокоагулянтов инфицированными клетками и образование пенистых клеток из инфицированных макрофагов) [10].
В последнее время была выявлена связь между инфекцией и атеросклерозом. В атеросклеротических бляшках были выявлены бактерии: Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori и вирусы: герпес и цитомегаловирус. Эти агенты способны инициировать и ускорять атеросклероз на моделях на животных. Если они являются причиной продолжительной инфекции в сосудистой стенке, они могут прямо содействовать созданию провоспалительного, прокоагулянтного и проатерогенного окружения. Наибольшее значение имеет Chlamydia pneumoniae [52, 54, 76].
Chlamydia pneumoniae
Белок теплового шока хламидий (hsp60) был идентифицирован, как белок, способный вызывать интенсивное мононуклеарное воспаление. Полученные данные указывают, что hsp60 присутствует в человеческой атероме и может играть роль в развитии повреждений путем прямой активации макрофагов. Hsp60 является причиной выработки воспалительных цитокинов, индукции металлопротеиназы и окисления липопротеинов низкой плотности. Каждое из этих событий прямо связано с развитием атеросклероза. Таким образом, белки теплового шока хламидий могут функционировать, по крайней мере, в двух качествах при способствовании хронической болезни: первое — путем прямой антигенной стимуляции и второе, как сигнальный трансдуктор, приводящий к активации макрофагов [53].
Chlamydia pneumoniae инфекция может быть ассоциирована с атеросклерозом и может быть возникающим фактором риска болезни коронарной артерии. C. Pneumoniae может инфицировать, размножаться внутри и модулировать функцию всех типов клеток атеромы. Были идентифицированы специфические детерминанты вирулентности хламидии, которые взаимодействуют с клетками хозяина и дисрегулируют клеточную функцию. В частности, белок теплового шока 60 хламидии и липополисахарид могут модулировать клеточную функцию в направлении дисрегуляции метаболизма липидов, индуцирования воспалительного каскада цитокинов и запускать синтез перекрестно реагирующих антител, а также инициировать и способствовать развитию атерогенеза. Данная статья обозревает белок теплового шока 60 и липополисахарид, как потенциальные детерминанты вирулентности в ходе атерогенеза [42].
Хламидии являются облигатными внутриклеточными паразитами эукариотических клеток. Они вызывают разнообразные инфекционные заболевания у человека и животных, в частности, передающиеся половым путем. У людей хламидиальные инфекции обычно локализуются на эпителиальных или мукозных поверхностях, часто протекают бессимптомно, и если их не лечить, могут продолжаться длительные периоды времени, вызывая лишь слабый протективный иммунитет. Тем не менее, нейтрализующие антитела ограниченной эффективности образуются против основного белка оболочки хламидий, в то время как гамма интерферон (IFN gamma) является хламидиостатическим агентом и парадоксально может играть роль как в поддержании хламидийной инфекции, так и в протективном иммунитете. Ответы типа отсроченной гиперчувствительности к хламидиям, вызванные повторяющейся или хронической инфекцией, как полагают, являются важными в развитии обширных рубцовых изменений, характерных, например, для трахомы. C. Pneumoniae, являющаяся обычной причиной острой респираторной инфекции у человека, может сохраняться в коронарных артериях и участвует как фактор риска в атеросклерозе и в остром инфаркте миокарда [86]
Эпидемиологические исследования, исследования патологии и исследования на животных моделях показывают, что инфекция, вызванная Chlamydia pneumoniae, связана с коронарной болезнью артерий, но не ясно, как микроорганизм может инициировать или содействовать развитию атеросклероза. Постулировано, что C. Pneumoniae запускает ключевые атерогенные события через специфические детерминанты вирулентности. C. Pneumoniae вызывает формирование пенистых клеток из мононуклеарных фагоцитов путем воздействия хламидийного липополисахарида (cLPS) и окисления липопротеина низкой плотности хламидийным hsp60 (chsp60). Таким образом, различные хламидийные компоненты могут способствовать различным событиям в развитии атеросклероза. Обсуждаются данные, касающиеся роли cLPS и chsp60 в патогенезе атеросклероза. Представлены новые подходы определения, как эти детерминанты вирулентности сигнализируют мононуклеарным фагоцитам модулировать приток липопротеинов и их модификацию [43].
Персистирующая, активная инфекция Chlamydia pneumoniae может быть дополнительным фактором риска ишемического инсульта в основном атеротромботического происхождения у молодых людей [8].
Экспрессия эндогенного hsp60 может быть центральным внутриклеточным событием, ответственным за митогенные эффекты, индуцированные Chlamydia pneumoniae инфекцией. Другие агенты инфекции и атерогенные факторы риска также могут стимулировать пролиферацию сосудистых гладкомышечных клеток и вносят вклад в формирование повреждения через индукцию hsp60 [39].
Результаты, полученные авторами, заставляют предполагать, что Chlamydia pneumoniae является основным микробным агентом, который обуславливает развитие атеромы в каротидной артерии. Chlamydia pneumoniae-инфицированные макрофаги могут входить в артериальную интиму и опосредовать воспалительные и аутоиммунные процессы через образование хламидиальных hsp, вызывающих атеросклероз [50].
Высокие уровни антител к человеческому и хламидиальному hsp60, экспрессируемому стрессированными эндотелиальными клетками в инициальные стадии атеросклероза, являются независимыми факторами риска коронарного атеросклероза, но их одновременное присутствие существенно повышает риск развития болезни [14].
Популяционное обследование свидетельствует о потенциальной атерогенной роли персистирующей бактериальной инфекции, особенно Chlamydia pneumoniae, как показывают серологические и клинические данные, и демонстрирует корреляцию между иммунными реакциями к микобактериальному hsp65 и бактериальными инфекциями в атерогенезе [59].
Chlamydia pneumoniae оказывает антиапоптозное действие на инфицированные клетки [21].
Цитомегаловирус
В течение цитомегаловирусной инфекции могут появиться антитела против вируса, которые способны перекрестно реагировать с человеческим hsp60 и вызывать апоптоз нестрессированных эндотелиальных клеток, что считается первичным событием в патогенезе атеросклероза [9].
Смешанная инфекция
Chlamydia pneumoniae присутствует в атероме 74% больных с острыми коронарными синдромами, 32% — Helicobacter pylori, 13% — Cytomegalovirus и 42% — Epstein-Barr Virus (вирус Эпштейна-Барра). Chlamydia pneumoniae превалирует у больных с острым коронарным синдромом (91%) против 45% у больных со стабильной стенокардией. Иммуногистохимический анализ выявил 6 поражений без, 21 поражение с 1, 17 поражений с 2, 6 поражений с 3 и 3 поражения с 4 инфекционными агентами. Важным обстоятельством является то, что среднее значение у больных с острым коронарным синдромом существенно возрастает по сравнению с таковым у больных со стабильной стенокардией (1,9 против 1,1). В группе больных с острым коронарным синдромом наибольшее значение было у больных, испытавших боль в течение последних двух дней. Дополнительно, экспрессия hsp60 было существенно выше у больных с острым коронарным синдромом (8,7%) по сравнению со стабильной стенокардией (1,3%). Обремененность патогенами имела высокую корреляцию с экспрессией hsp60.Полученные данные демонстрируют влияние обремененности интимы патогенами на нестабильность бляшки и заставляют предположить аутоиммунореакции против человеческого hsp60, что может вносить свой вклад в острые коронарные синдромы [6].
Таким образом, ряд микроорганизмов участвует в развитии атеросклероза. Наибольшее значение среди них имеет Chlamydia pneumoniae. Этот микроорганизм обладает рядом факторов, помимо белков теплового шока, способствующих развитию атеросклероза.
Локализация hsp60
В норме hsp60 находится в митохондриях. При атеросклерозе его обнаруживают в атеросклеротических бляшках: в эндотелиальных клетках, гладкомышечных клетках и макрофагах, причем как внутри клеток, так и на их поверхности. При атеросклерозе наблюдается также повышенное содержание hsp60 в крови, обусловленное лизисом клеток, как микробных, так и хозяина [52, 90, 95].
Таким образом, hsp 60 локализуется как в атеросклеротических поражениях, так и в крови.
Механизм возникновения аутоиммунитета к белкам теплового шока
В течение последних декад исследования атеросклероза в основном было сконцентрированы на изучении роли липидов, которая важна для формирования повреждения сосудистой интимы, что, в конце концов, ведет к клинически очевидным атеросклеротическим бляшкам. В последнее время сделано несколько открытий, указывающих на возможное участие иммунной системы в процессе атерогенеза. В частности, появление иммунокомпетентных клеток, так же как и гуморальных антител, в интиме на ранних стадиях развития болезни свидетельствует в поддержку точки зрения о воспалительном компоненте в этой патологии. Дополнительно к поискам липид-ассоциированных агентов, способных индуцировать иммунный ответ, вызывающий полномасштабный атеросклероз, также изучались другие кандидаты-антигены, способные индуцировать иммунный ответ в сосудистой стенке. В группе возможных антигенов для иммунного ответа белки теплового шока (hsp) 60/65 стали серьезными кандидатами после наблюдения, что иммунизация кроликов этим белком ведет к атеросклеротическим изменениям в интиме аорты. В течение последних нескольких лет эта модель использовалась на кроликах для иммунологических исследований атеросклероза, и параллельно исследовался патогенез человеческого атеросклероза относительно hsp60/65 иммунореактивности. Доступные в настоящее время данные указывают на аутоиммунную индукцию ранних воспалительных атеросклеротических изменений, запускаемых клеточными и гуморальными иммунными реакциями на индуцируемую стрессом hsp60−экспрессирующую область эндотелиальных клеток [44].
Иммунокомпетентные клетки инфильтруют атеросклеротические бляшки на всех стадиях. Инфильтрующие бляшки Т-клетки распознают окисленный липопротеин низкой плотности (LDL) и белки теплового шока, и это приводит к продукции антител, что было предложено сделать маркерами активности болезни. Цитокины, секретируемые активированными Т-клетками, могут контролировать активность макрофагов, экспрессию рецепторов-скавенджеров и секрецию металлопротеиназы. Более того, цитокины, секретируемые Т-клетками и макрофагами, модулируют пролиферацию гладкомышечных клеток, образование окиси азота, апоптоз и индуцируют активацию эндотелия. Однако и позитивные, и негативные сигналы, так же как и петли обратной связи, могут быть индуцированы из-за сложности иммунной системы. Возможность того, что некоторые из этих сигналов могут быть защитными против атеросклероза, сейчас исследуется в нескольких лабораториях. Последние опыты на экспериментальных животных показали, что иммуномодуляция влияет на развитие бляшек, и иммунизация окисленным LDL может ингибировать образование повреждений [34].
Последние данные из различных лабораторий представили доказательство того, что первые стадии атеросклероза являются по своей природе воспалительными. Исследования этой многофакторной болезни в последние декады были в первую очередь сосредоточены на роли липидов, с немногочисленными указаниями, предполагающими участие иммунной системы в атерогенезе. В группе антигенов, которые могут быть ответственны за иммуноактивацию в течение атерогенеза, белок теплового шока 65/60 стал самым серьезным кандидатом. Это основывалось на факте, что иммунизация нормохолестеринемических кроликов hsp65 ведет к развитию атеросклеротических повреждений в интиме аорты, и эти первичные воспалительные повреждения усиливались богатой холестерином диетой и становились похожими на человеческие жировые полосы и атеросклеротические бляшки. Таким образом, была создана экспериментальная модель атеросклероза, базирующаяся на инфекционно-аутоиммунной гипотезе его патогенеза. Более того, Т-клетки из атеросклеротических повреждений реагируют специфически с микобактериальным hsp65, заставляя предположить, что клеточно-опосредованный иммунный ответ на hsp60 также участвует в патогенезе этой болезни. В большом эпидемиологическом исследовании было продемонстрировано, что уровень сывороточных антител к бактериальному hsp65 значительно повышен у клинически здоровых субъектов с подтвержденным сонографией каротидным атеросклерозом. Эти антитела перекрестно реагируют с человеческим hsp60 [62].
Почти все больные атеросклерозом показывают протективные клеточные и гуморальные иммунные реакции против микробных белков теплового шока 60 (hsp60). Поскольку высокая степень гомологии существует между микробным (вирусным, бактериальным, паразитическим) и человеческим (hsp60), этот протективный иммунитет может быть «оплачен» опасностью перекрестной реактивности с человеческим hsp60, который экспрессируется эндотелиальными клетками, подвергшихся стрессу артерий. Артериальные эндотелиальные клетки более склонны продуцировать hsp60 и различные молекулы адгезии после того, как они подвергаются воздействию стрессовых факторов, включая классические факторы риска атеросклероза, благодаря их повышенной подверженности высокому артериальному давлению по сравнению с низким давлением в венах. Также эндотелиальные клетки являются первыми потенциальными мишенями для циркулирующих hsp60−специфичных Т-клеток или антител [93].
Иммуновоспалительные механизмы все больше обсуждаются, как возможные патогенетические факторы развития атеросклероза. Иммунологическая гипотеза о патогенезе атеросклероза базируется на наблюдении, что почти все люди имеют клеточные и гуморальные иммунные реакции против микробного белка теплового шока 60 (hsp60). Поскольку высокая степень гомологии существует между микробными (бактериальными и паразитными) и человеческим hsp60, «цена» иммунитета к микробам может являться опасностью перекрестного реагирования с человеческими hsp60, экспрессируемыми эндотелиальными клетками артерий, подвергшимися воздействию стрессового фактора. Истинный аутоиммунитет против измененного аутологичного hsp60 может также запускать этот процесс [91].
Атеросклероз — это воспалительная болезнь. Повреждения заполнены иммунными клетками, что может вызывать и регулировать воспалительные ответы. Действительно, первые повреждения при атеросклерозе состоят из макрофагов и Т-клеток. Нестабильные бляшки в особенности богаты активированными иммунными клетками, что предполагает, что они могут инициировать активацию бляшек. Происходит быстрое возрастание понимания механизма, управляющего привлечением, дифференциацией и активацией иммунных клеток при атеросклерозе [35].
Современная гипотеза патогенеза атеросклероза включает воспалительный ответ: скорость оседания эритроцитов, С-реактивный белок и фибрин, аутоантитела, иммунные комплексы (включая антитела к фосфолипидам, к окисленным липопротеидам низкой плотности, к эндотелиальным клеткам), цитокин-продуцирующие активированные Т-клетки, бактериальные или вирусные инфекции, ответственные за иммунный ответ к белкам теплового шока (эндогенный hsp60 и его эквивалент бактериальный hsp60) [63].
Накоплены эпидемиологические данные, связывающие атеросклероз и сердечные болезни с уровнем растворимого hsp и с интенсивностью анти-hsp иммунного ответа [20].
Уже давно признавалось, что атеросклероз имеет воспалительный компонент, и это может иметь особое значение, учитывая клинические осложнения атеросклероза, которые могут привести к нестабильности бляшки. Результаты последних эпидемиологических исследований подтвердили потенциальную возможность этого аспекта болезни. Была доложена связь между несколькими патогенами и риском коронарной болезни сердца (ИБС). Возможно, что каждый индивидуальный организм вносит вклад в эту восприимчивость за счет разных механизмов, более правдоподобно, что существует один или несколько общих механизмов. Одна из гипотез состоит в том, что иммунный ответ на антигены патологических организмов перекрестно реагирует с гомологичными белками хозяина в форме молекулярной мимикрии. Группа белковых кандидатов, которые могут участвовать в этом процессе — это индуцируемые стрессом белки, известные, как белки теплового шока (hsp). Hsp экспрессируются и/или секретируются несколькими патогенами, главным образом Chlamydia pneumoniae и Helicobacter pylori, но также вырабатываются клетками сосудов млекопитающих, подвергающимися воздействию стресса совместно с повреждением реперфузии или гипертонии. Hsp также экспрессируются в атеросклеротической бляшке. Было сообщено, что сывороточные титры анти-hsp антител положительно связаны с риском ИБС. Дополнительно, очищенные антитела к hsp опознают и опосредуют лизис подвергшихся стрессу эндотелиальных клеток человека и макрофагов in vitro. Более того, иммунизация hsp усиливает атеросклероз на экспериментальных животных моделях [52].
Клеточный и гуморальный иммунитет к филогенетически весьма консервативному антигену белка теплового шока 60 (hsp60) является инициирующим механизмом самых ранних стадий атеросклероза. Если артериальные эндотелиальные клетки подвергаются воздействию классических факторов риска атеросклероза, это ведет к экспрессии hsp60, который может стать мишенью для предсуществующего перекрестно реагирующего антимикробного иммунитета к hsp60 или к аутоиммунным реакциям к биохимически измененному автологичному hsp60. Эндотелиальные клетки также могут связывать микробный или автологичный hsp60 с помощью сходных с Toll рецепторов, обеспечивая другую возможность для адаптивных или врожденных иммунных эффекторных механизмов [90].
Гуморальные иммунные реакции к бактериальным и человеческим hsp могут играть важную роль в коронарном атеросклерозе и нестабильности бляшки [7].
Настоящие данные заставляют предположить, что иммунный ответ на hsp65 может быть связью между специфическими инфекциями и коронарной болезнью сердца [51].
Результаты настоящего исследования демонстрируют сильную корреляцию между коронарной болезнью сердца и уровнем анти-hsp60 IgG [17].
Человеческие сывороточные анти-hsp65 антитела действуют как аутоантитела, реагирующие с hsp60 на повергшихся стрессу (30 мин обработка при 42 градусах С) эндотелиальных клетках, и способны опосредовать цитотоксичность к эндотелию (комплемент-опосредуемую цитотоксичность и антитело-зависимую цитотоксичность). Таким образом, гуморальная иммунная реакция на hsp60 может играть важную роль в патогенезе атеросклероза [78].
Существуют четыре эпитопа, распознаваемые анти-hsp65/60. Это две терминальные последовательности, располагающиеся на N-конце 97−109 и 179−187, одна C-терминальная последовательность 504−512, а также еще один эпитоп, располагющийся между аминокислотными остатками 171 и 276 [61].
Антитела к микробному hsp60/65 узнают специфические эпитопы на человеческом hsp60. Было показано, что эти перекрестно реагирующие эпитопы служат аутоиммунными мишенями в ходе начинающегося атеросклероза и могут обеспечить понимание механизмов раннего атерогенеза (эпитопы были обнаружены в артериальной стенке молодых людей в течение наиболее ранних стадий болезни) [70].
Повышенный уровень анти-хламидийного hsp60 (иммуноглобулина G), но не анти-человеческого или анти-E.coli гомологов, независимо связан с коронарной артериальной болезнью. Это противоречит ранее высказанным предположениям, что кросс-реактивность или аутоиммунные ответы на hsp60 могут влиять на прогрессирование болезни. Высокий уровень анти-хламидиальных hsp60 идентифицирует группу пациентов с хламидиальной инфекцией и выраженной коронарной артериальной болезнью [57].
Результаты настоящего исследования поддерживают концепцию о том, что атеросклероз начинает развиваться в первые декады жизни, и предлагают роль иммунной системы, в особенности иммунореактивности против hsp60, в развитии атеросклероза у молодых [45].
Иммунитет против hsp проатерогенный, а против LDL — защитный, в противоположность тому, что утверждалось в ранних работах [90].
Те же самые стрессоры вызывают одновременную экспрессию hsp60 и молекул адгезии ICAM-1, ELAM-1 и VCAM-1. Таким образом, создаются предпосылки для перекрестного взаимодействия антител к бактериальным hsp с человеческими hsp. Бактериальный и человеческий hsp имеют 50−55% гомологии.
Hsp был обнаружен в эндотелиальных клетках, гладкомышечных клетках и мононуклеарных клетках в артериях с атеросклеротическими поражениями.
HSF (heat shock transcription factor) не активируется триглицерид-богатым белком, окисленным триглицеридом богатым белком, LDL, oxLDL, но активируется фактором некроза опухолей-альфа.
Эндотелиальные клетки экспрессируют hsp60 на своей поверхности после стимуляции цитокинами [90].
Настоящие данные заставляют предположить, что иммунный ответ на hsp65 может быть связью между специфическими инфекциями и коронарной болезнью сердца [51].
Таким образом, при возникновении инфекции организм начинает вырабатывать иммунитет против hsp60 микроорганизмов. Однако вследствие сходства человеческого и микробного hsp60 возникает перекрестная иммунная реакция против собственного hsp, т.е. аутоиммунная реакция.
Модели атеросклероза, основанные на использовании белков теплового шока
Были предложены экспериментальные модели атеросклероза на кроликах, где атеросклероз вызывается иммунизацией hsp60 [96, 97]. У мышей обычно атеросклероз не развивается, но есть особые линии [90].
Таким образом, с помощью белков теплового шока созданы экспериментальные модели атеросклероза на животных.
Аутоиммунная болезнь
Существует разница между аутоиммунными реакциями и аутоиммунной болезнью. Для того, чтобы развилась аутоиммунная болезнь, должен быть надежно и длительно подавлен синтез Т-супрессоров, которые обеспечивают толерантность к собственным белкам. Наследственные факторы могут способствовать развитию аутоиммунной болезни.
Повышенные уровни антител к 60 kDa белкам теплового шока связаны с тяжелой коронарной болезнью сердца и каротидным атеросклерозом. Присутствие собственных hsp60−реагирующих антител может только частично быть объяснено микробными инфекциями и индукцией бактериальных hsp65 белков, поскольку важные различия были показаны между hsp60 и hsp65−реагирующими антителами (включая специфичность эпитопов и способность активировать комплемент). Целью настоящей работы было изучение возможных эффектов генетического полиморфизма различных генов провоспалительных цитокинов на уровень анти-hsp60 антител. Была обнаружена сильная связь между интерлейкин-174 полиморфизмом и уровнями анти-hsp60 антител; влияние на анти-hsp 65 было менее выраженным. Носители аллели С в этой позиции имели существенно более низкие уровни антител к анти-hsp60 и к hsp65 антителам [85].
Таким образом, развитие аутоиммунной болезни, вызванной белками теплового шока, зависит от наследственных факторов.
Другие эффекты белков теплового шока
Настоящее исследование демонстрирует коэкспрессию hsp60 и молекул адгезии в артериальных и венозных эндотелиальных клетках в ответ на цитокины (фактор некроза опухолей-альфа, интерферон гамма и интерлейкин-1) и липополисахарид Escherichia coli , а также, что oxLDL является эффективным индуктором молекул адгезии (ICAM-1, VCAM-1 и ELAM-1) в артериальных, но не в венозных эндотелиальных клетках. Это обеспечивает предпосылки для клеточных иммунных реакций против hsp60, экспрессируемого стрессированными эндотелиальными клетками в инициальные стадии атеросклероза [4].
Новый 55−kDa липопротеин высокой плотности/аполипопротеин был обнаружен в препарате плазматических мембран линий человеческих клеток и гепатоцитов из первичной культуры. Наши эксперименты показали, что это белок теплового шока 60 (hsp 60) [12].
Хламидиальный и человеческий hsp60 индуцирует фактор некроза опухолей и металлопротеиназу матрикса [49].
Таким образом, эффекты белков теплового шока не ограничиваются аутоиммунной реакцией.
Клеточный и гуморальный иммунитет к белкам теплового шока
Последние данные указывают на то, что инфекция или обремененность патогеном вносят вклад в развитие и прогрессирование атеросклероза. В то время как механизм влияния инфекции на патогенез еще не до конца выяснен, тем не менее, выдвигается гипотеза, что белки теплового шока могут быть связью между инфекцией и атеросклерозом. Белки теплового шока являются высоко консервативным семейством белков, экспрессируемым в большинстве типов клеток и, как было показано, играют главную роль в защите клеток при стрессе. Было установлено, что Chlamydia и человеческий hsp60 сосуществуют в атеросклеротических повреждениях. Бактериальные и человеческие белки теплового шока были обнаружены в растворимой форме в крови у пациентов с атеросклерозом. Белки теплового шока могут стимулировать клетки к экспрессии молекул адгезиии и провоспалительных цитокинов. Определенные организмы синтезируют белки теплового шока, которые имеют близкую структурную гомологию с человеческими белками теплового шока. Из-за иммунологической молекулярной мимикрии между бактериальным и человеческим hsp60 последний может стать аутоантигеном, вызывающим клеточно-опосредованный и гуморальный иммунитет, который обуславливает повреждение сосудов, ведущее к атеросклерозу [95].
Последние данные из различных лабораторий свидетельствуют о том, что первые стадии атеросклероза имеют воспалительную природу. Georg Wick с коллегами предположили, что аутоиммунная реакция против белка теплового шока 60 (hsp60), экспрессируемого эндотелиальными клетками, подвергающимися увеличенному гемодинамическому стрессу, является инициирующим событием при атеросклерозе. Гуморальные и Т-кеточно-опосредуемые иммунные ответы против hsp60 были продемонстрированы на ранней стадии болезни. Эта воспалительная стадия, которая является обратимой, и даже была найдена у детей, может прогрессировать в полностью развившийся атеросклероз, демонстрируя все классические патофизиологические и функциональные последствия, если присутствуют дополнительные факторы риска, такие, как высокий уровень холестерина, курение и ожирение [92].
Титры аутоантител против hsp существенно повышены у пациентов с атеросклерозом, и T-лимфоциты, специфически реагирующие на hsp, были найдены в атеросклеротических бляшках [94].
Антитела и лимфоциты, реактивные к hsp65, способствуют образованию жировых полос у мышей, что представляет собой прямое свидетельство проатерогенных свойств клеточного и гуморального иммунитета к hsp65 [28].
Таким образом, к hsp вырабатывается как гуморальный, так и клеточный иммунитет.
Виды антител к пораженному атеросклерозом сосуду
В течение последних нескольких декад патогенез атеросклероза стали связывать не только с отложением холестерина и клеточной пролиферацией в месте повреждения, но также с инфильтрацией иммунными клетками, которые участвуют как в системном, так и в локальном иммунном ответе. С болезнью стали связывать несколько антигенов-кандидатов, таких как окисленный липопротеин низкой плотности и белки теплового шока [99].
Поскольку высокая степень гомологии существует между микробными (бактериальными и паразитными) и человеческим hsp60, «ценой» иммунитета к микробам может являться опасность перекрестного реагирования с человеческими hsp60, экспрессируемыми эндотелиальными клетками артерий, подвергшимися воздействию стрессового фактора. Истинный аутоиммунитет против измененного аутологичного hsp60 может также запускать этот процесс [91].
Атеросклероз — это многофакторный патологический процесс. В последние годы интенсивно исследовались иммунные факторы, связанные с его инициацией и прогрессированием. Несколько аутоантигенов и их соответствующих антител были предложены как факторы атерогенеза. Аутоантителами, участвующими в атерогенезе у людей и мышей, являются антитела, направленные против окисленного липопротеина низкой плотности, кардиолипина, бета2−гликопротеина-1 и белков теплового шока 60 [65, 81].
Последние данные заставляют предположить, что иммунные и аутоиммунные факторы играют роль в опосредовании прогрессирования атеросклероза. Среди этих факторов большое значение имеет гуморальный ответ на модифицированные формы липопротеинов низкой плотности и белки теплового шока. Антифосфолипидный синдром (APS) имеет клинические проявления и происходит из-за состояния гиперкоагуляции. Было высказано предположение, что антитела к фосфолипидам и к бета2−гликопротеину-1 вызывают тенденцию к тромбозу. В серии исследований было показано, что образование антифосфолипидных антител у мышей способствует развитию атеросклероза. Эти результаты подразумевают, что APS и атеросклероз могут иметь общую этиологию, что может иметь прямые приложения для лечения обоих заболеваний [79].
Модифицированные липопротеины были исследованы из-за их встречаемости de-novo в сосудистой стенке. Несколько авторов также сообщило о белках теплового шока, как факторах, запускающих похожие на аутоиммунные реакции, которые связывают с атеросклерозом. Было показано, что антитела к фосфолипидам, и анти-бета2−гликопротеин-1(beta2GPI) антитела в особенности, вызывают прокоагулянтную тенденцию у людей, как в присутствии, так и в отсутствие антифосфолипидного синдрома. Антитела к beta2GPI способны активировать моноциты и эндотелиальные клетки. В серии исследований было показано, что иммунный ответ к beta2GPI у склонных к атеросклерозу мышей ускоряет атеросклероз. Было также продемонстрировано обилие beta2GPI в атероме в соединении с иммунокомпетентными клетками. Более того, когда beta2GPI−реактивные лимфоциты и клетки селезенки были перенесены LDL-рецептор-дефицитным мышам, они способствовали образованию липидных полосок, доказывая тем самым прямую проатерогенную роль для beta2GPI−реактивных лимфоцитов [37].
Современный взгляд на атеросклероз — это хроническое воспалительное расстройство. В соответствии с этой парадигмой процесс неингибируемого притока жиров в сосудистую стенку является следствием «неадекватного» ответа на различные формы повреждения (т.е. турбулентности, инфекций, модифицированных липопротеинов). Эта идея дальше развивалась несколькими группами, которые пришли к выводу, что атеросклеротическое повреждение может быть мишенью для аутоиммунно-опосредуемой атаки. В соответствии с этой гипотезой, место инициации бляшки должно нести / экспрессировать мишень аутоантигена, в то время как соответствующий иммунный ответ генерируется на периферии. Примерами, иллюстрирующими это положение, являются beta2GPI, как аутоантиген-мишень, hsp60/65 и oxLDL [27].
Бета2−гликопротеин 1
У мышей иммунизация hsp65 и бета2−гликопротеин 1 усиливает прогрессирование атеросклероза. Перенос hsp65 и бета2−гликопротеин 1 реактивных лимфоцитов к синергичным мышам ведет к усилению формирования жировых полос и увеличению инфильтрации CD3 субэндотелиальных областей ранних бляшек. Однако иммунизация гомологичным oxLDL apoE KO мышей ведет к ослаблению прогрессирования повреждений с сопутствующей продукцией анти-oxLDL антител. Таким образом, аутоиммунные факторы, как оказалось, влияют на ранний прогресс атеросклероза у мышей. Если это будет доказано для человека, эти антиген-специфичные ответы могут быть связаны с селективной иммуномодуляцией в склеротической бляшке [80].
Атеросклероз — многофакторный процесс, критерием которого является отложение липидов в сосудистой стенке. Недавно было показано, что аутоиммунные факторы играют важную роль в инициации и прогрессировании атеросклероза; кандидатами-антигенами являются окисленные липиды и белки теплового шока. Бета2−гликопротеин 1 является высоко гликозилированным белком плазмы, главной антигенной мишенью для антифосфолипидных антител аутоиммунного типа. Его основным свойством является связывание отрицательно заряженных фосфолипидов / поверхностей. В нашем исследовании мы представили свидетельство, указывающее на бета2−гликопротеин, как на влиятельную детерминанту атеросклероза у мышей и людей [29].
Результаты настоящего исследования обеспечили первое прямое свидетельство проатерогенного эффекта иммунизации бета2−гликопротином 1 и установили новую модель для иммуно-опосредованного атеросклероза [26] .
OxLDL
Анализ Т-клеточной рецепторной (TCR) мРНК в атеросклеротических повреждениях показал экспансию Т-клеток, экспрессирующих TCR-V beta 6, т.е. тот тип рецепторов, которые также экспрессируются Т-клетками, распознающими окисленный липопротеин низкой плотности (oxLDL). Это предполагает, что oxLDL является аутоантигеном, который индуцирует сильный локальный иммунный ответ в бляшке [36].
Таким образом, аутоантитела к hsp отнюдь не являются единственным видом аутоантител к сосудистой стенке
Сосудо-ассоциированная лимфоидная ткань
Современные данные заставляют предположить, что атеросклероз может быть системной аутоиммунной реакцией против белка теплового шока 60, которая сначала идет в местах предрасположенности, т.е. в интиме разветвления артерий. Давно была описана локальная инфильтрация атероматозных бляшек мононуклеарными клетками, в основном происходящими из макрофагов пенистыми клетками, Т-клетками и гладкомышечными клетками. В течение последних нескольких лет исследования были сконцентрированы на ранних стадиях развития атеросклероза и на здоровых артериях, взятых от молодых лиц, не страдавших артериальной болезнью. Предсуществующие мононуклеарные инфильтрации в здоровых артериях у детей и подростков в районах, известных, как места предрасположенности для последующего развития атеросклероза, состоят в основном из активированных Т-клеток, макрофагов и дендритных клеток, только с небольшим количеством тучных клеток и отсутствием В-клеток естественных киллеров. По аналогии с ассоциированной со слизистой лимфоидной тканью, эти скопления названы ассоциированной с сосудами лимфоидной тканью. Предполагается, что она имеет сходную функцию, как локальная система иммунонадзора, мониторирующая появление в потоке крови потенциально опасных эндогенных или экзогенных антигенов.
В дополнение к значительному накоплению мононуклеарных клеток, области ассоциированной с сосудами лимфоидной ткани характеризуются типичным распределением экстрацеллюлярных матриксных белков: коллагена типа I, коллагена типа III, фибронектина и тенасцина (tenascin), экспрессирующихся преимущественно в ассоциированной с сосудами лимфоидной ткани, в то время как коллаген типа IV, коллаген типа V, коллаген типа VI и ламинин показывают гомогенное распределение по всем областям интимы. Молекулы сосудистой адгезии типа I, внутриклеточные молекулы адгезии типа II и Р-селектин уже присутствуют в здоровых эндотелиальных клетках маленьких детей. Взаимодействие между молекулами адгезии, компонентами внеклеточного матрикса и клеточными элементами ассоциированной с сосудами лимфоидной ткани может обеспечивать базис для клеточной аккумуляции в областях ассоциированной с сосудами лимфоидной ткани и возможного развития атеросклеротических поражений на поздних стадиях жизненного цикла [64].
Таким образом, сосудо-ассоциированная лимфоидная ткань является предшественником атеросклеротических поражений.
Реакция врожденного и приобретенного иммунитета на белки теплового шока
Атеросклероз — это воспалительное заболевание, индуцированное нарушением липидного метаболизма в местах гемодинамического напряжения в сосудах. Исследования на людях и экспериментальных животных моделях показали участие врожденного и приобретенного иммунных механизмов в процессе болезни [36].
Белки теплового шока участвуют в процессе узнавания врожденным иммунитетом [73].
Врожденный иммунитет человека может реагировать на различные микробные продукты так же, как и на другие субстанции, такие как белки теплового шока, таксол и ненасыщенные жирные кислоты. Опосредованный в основном семейством Toll-cходных рецепторов (TLR) и ассоциированный с сигнальными молекулами врожденный иммунитет человека выполняет много функций, начиная от защитной до координации клеточного роста, так же, как и другие клеточные функции. К настоящему времени 10 генов для TRL-рецепторов были идентифицированы в геноме человека. Биохимические исследования и генетический анализ, выполненные в экспериментах на трансгенных мышах, выявили специфические лиганды для нескольких TRL-рецепторов. TRL-внутриклеточные домены могут затем специфически рекрутировать адапторные белки, включая MyD88, TIRAP/MALS, TRIF и TOLLIP. Эти адапторные белки последовательно ассоциируются с семейством ассоциированных с рецептором интерлейкина-1 киназ (IRAK1, 2, м, 4). Рекрутирование множества сигнальных белков ведет к активации факторов транскрипции, таких, как NF kappa B, AP-1 и IRFS, которые ответственны за транскрипцию специфических генов. Человеческий врожденный иммунитет проявляется в различных клетках и тканях. Хорошо координированная система сигнализации врожденного иммунитета позволяет человеческим клеткам и тканям должным образом реагировать на различные субстанции. Было показано, что неправильная регуляция такого события ведет к различным заболеваниям, включая астму, атеросклероз и рак. TLR-рецепторы, так же как другие внутриклеточные сигнальные белки, могут потенциально служить в качестве терапевтических мишеней при лечении множества заболеваний человека. В данном обзоре обсуждаются на молекулярном уровне регулирование передачи информации в системе врожденного иммунитета и механизмы его связи с болезнями человека [55].
Клеточный и гуморальный иммунитет к филогенетически весьма консервативному антигену белка теплового шока 60 (hsp60) является инициирующим механизмом самых ранних стадий атеросклероза. Если артериальные эндотелиальные клетки подвергаются воздействию классических факторов риска атеросклероза, это ведет к экспрессии hsp60, который может служить мишенью для предсуществующего перекрестно реагирующего антимикробного иммунитета к hsp60 или к аутоиммунным реакциям к биохимически измененному автологичному hsp60. Эндотелиальные клетки также могут связывать микробный или автологичный hsp60 с помощью сходных с Toll рецепторов, обеспечивая другую возможность для создания мишеней для адаптивных или врожденных иммунных эффекторных механизмов [90].
Врожденный иммунитет
Сигнал опасности подается особыми сохраненными молекулами патогенов (pathogen-associated molecular pattern (PAMP)). Решение об ответе или игнорировании определенного антигена совершается рецепторами врожденного иммунитета после активации PAMP-молекул, таких как липополисахарид. Рецепторы этого типа, называемые pattern recognition receptors (PRR), были идентифицированы в большом числе. Многие из них принадлежат к семейству Toll-like receptors (TLR). Основными функциями PRR являются опсонизация, активация комплемента или каскада свертывания, фагоцитоз, активация провоспалительных сигнальных путей и индукция апоптоза.
Фундаментальная черта секретируемых PRR — это то, что их экспрессия регулируется в течение реакции острой фазы и происходит на ранней стадии инфекции. Некоторые белки острой фазы, такие, как С-реактивный белок или белки комплемента, принадлежат к этой группе.
Рецепторы клеточной поверхности, экспрессируемые на макрофагах и дендритых клетках, функционируют как PRR, что опосредует фагоцитоз микроорганизмов. Типичным примером являются Toll-like рецепторы. Молекулы распознавания существуют также в цитозоле, где они идентифицируют патогены и вызывают ответы для их блокирования. Хорошим примером является недавно открытая система нуклеотид-связывающего домена олигомеризации. Стимуляция антиген-презентирующих клеток PRR является предпосылкой эффективной презентации антигенов и стимуляции адаптивного иммунитета.
После узнавания лигандов TLR индуцируют разнообразные гены защиты. Последние включают воспалительные цитокины и хемокины, антимикробные пептиды, ко-стимулируюшие молекулы и др.
Инфекция является стрессом, как для микроба, так и для хозяина. Hsp являются сигналами для иммунной системы как о повреждении, так и о клеточном стрессе.
Hsp65 стимулирует человеческие моноциты освобождать провоспалительные цитокины. Свойства молекулярных шаперонов включают активацию эндотелиальных и эпителиальных клеток, индукцию резорбции кости и нейропротекцию. Hsp (gr96 и hsp70 наиболее активны) являются индукторами Т-клеточно-опосредуемого иммунного ответа на опухоли и вирусы. Hsp — натуральные адъюванты и, как таковые, активируют антиген-презентирующие клетки. Специфические рецепторы hsp были обнаружены на поверхности определенных клеточных типов. Клетки, поглощающие hsp путем эндоцитоза, эффективно активируются. В последние годы определенные клеточные поверхностные рецепторы (включая TLR семейство) были идентифицированы, как молекулы участвующие в формировании hsp-рецепторных комплексов. TLR связывают hsp и передают их сигнал. Hsp активируют эндотелиальные клетки, гладкомышечные клетки и макрофаги путем сходным с активацией липополисахаридом. CD91 является общим рецептором для gp 96, hsp90, hsp70 и калретикулина.
Один из механизмов влияния инфекции на развитие атеросклероза — это запускание реакций врожденного иммунитета. Врожденный иммунитет включает несколько различных типов клеток, в том числе эндотелиальные клетки и мононуклеарные фагоциты. И эндотелиальные клетки, и макрофаги экспрессируют рецепторы к широкому разнообразию молекулярных образцов патогенов (molecular pattern of pathogens).Эти рецепторы включают в себя различные рецепторы-скавенджеры и TLR рецепторы. К настоящему времени было идентифицировано более 10 человеческих TLR рецепторов. Разнообразные бактериальные и грибковые компоненты являются известными TLR-лигандами, включая пептидогликаны для TLR2, липополисахариды для TLR4, флагеллины для TLR5 и неметилированный CpG в бактериальных ДНК для TLR9 . Возможно, что TLR рецепторы могут быть коллективно ответственны за распознавание (детекцию) большого числа микробных патогенов. TLR рецепторы являются эволюционно сохраненными рецепторами врожденного иммунитета, которые разделяют с IL-1 рецептором сигнализирование с целью активации NF-kB пути и освобождения воспалительных цитокинов. Поэтому участие TLR индуцирует экспрессию большого количества генов, таких, как кодирование белков, участвующих в рекрутировании лейкоцитов, продукции активированного кислорода и фагоцитоза. Активация TLR также вызывает продукцию цитокинов, что приводит к локальному воспалению. Воздействие на TLR также индуцирует апоптоз, что является, вероятно, ключевым событием в первой линии защиты. Экспрессия TLR4 в атеросклеротических бляшках было обнаружена преимущественно в богатых липидами и инфильтрованных макрофагами местах повреждений. В атеросклеротических бляшках увеличена экспрессия TLR1, TLR2 и TLR4. Таким образом, TLR могут иметь критическое значение в активации воспаления при атеросклерозе.
TLR4/CDM является рецептором для нескольких hsp, запускающим сигнальные пути, ведущие к провоспалительным ответам во время инфекции.
Хламидийный hsp60 и человеческий hsp60 могут действовать как внеклеточные агонисты и индуцировать фактор некроза опухолей-альфа (TNF-a) и продукцию матриксной металлопротеиназы макрофагами. Они же индуцируют E-селектин, ICAM-1 и VCAM-1 экспрессию в эндотелиальных клетках в количествах, близких к индуцируемым эндотоксином. Оба подают сигнал опасности системе врожденного иммунитета, вызывающей продукцию TNF-a, IL-6, IL-12 и IL-15 эндотелиальными клетками и макрофагами.
Дендритные клетки располагаются на пересечении путей врожденного и адаптивного иммунных ответов. Эффективная активация системы адаптивного иммунитета происходит только тогда, когда дендритные клетки стимулируются патогеном, представленным в сохраненном молекулярном образце. Последующий процесс созревания дендритных клеток — это сложный процесс развития, характеризующийся индукцией стимулирующей активности, секрецией провоспалительных цитокинов, процессингом антигена и его презентацией и миграцией клеток в лимфатические узлы. Созревание дендритных клеток, индуцированное патогеном, опосредовано прежде всего TLR -рецепторами [73].
Связывание лигандов к рецепторам для врожденного иммунитета ведет к интернализации лиганд-рецепторного комплекса, активации клетки и формированию воспалительного защитного ответа через активацию различных факторов транскрипции, особенно NF-kB. Клеточные компоненты системы врожденного иммунитета уже собраны в интиме артерий на определенных участках разветвления, известных как места предрасположенности для дальнейшего развития атеросклероза.
Когда адгезия и трансэндотелиальная миграция лейкоцитов подавлена из-за недостатка экспрессии молекул адгезии или хемотаксических молекул, атеросклеротические поражения уменьшаются или не развиваются вовсе.
Присутствие моноцитов абсолютно необходимо для развития атеросклероза.
Основные рецепторы-скавенджеры — это CD36, SR-P1 SR-A (связывает oxLDL).
Липополисахарид индуцирует неспецифическое воспаление, реагирует с разными TLR. TLR2 и TLR4 связывают hsp.
Гуморальные компоненты врожденного иммунитета включают натуральные антитела, компоненты комплемента, белки острой фазы, такие как С-реактивный белок, матрикс-металлопротеиназа и ее антагонисты, тканевые ингибиторы металлопротеиназы. Давно было известно, что компоненты комплемента, как результат активации через классический, альтернативный или маннозо-зависимый пути, находятся в атеросклеротических повреждениях и, по-видимому, образуют механизм перехода от врожденного к адаптивному иммунитету.
Натуральные антитела определенного идеотипа (D15), направленные против oxLВL, принадлежат к IgM типу, продуцируются особыми B1−клетками. Они характеризуются специальными рецепторами, предназначенными для собственных антигенов. Они связывают окисленные фосфолипиды и удаляют LDL. Они же защищают от пневмококковой инфекции [90].
Человеческие и хламидиальные hsp60, оба присутствующие в человеческой атероме, могут активировать сосудистые клетки и макрофаги. Однако трансмембранные сигнальные пути, посредством которых внеклеточные hsp60 могут активировать клетки, остаются неясными. CD14, рецептор моноцитов для липополисахаридов, связывает многочисленные микробные продукты и может опосредовать активацию моноцитов/макрофагов и эндотелиальных клеток, таким образом способствуя иммунному ответу. Показано, что человеческий hsp60 активирует человеческие PBMC (SMC) и происходящие из моноцитов макрофаги через CD14 сигнальный путь и p38 митоген-активируемую протеинкиназу, разделяя этот путь с бактериальным липополисахаридом. Эти открытия обеспечивают дальнейшее понимание молекулярных механизмов, посредством которых внеклеточные hsp могут участвовать в атеросклерозе и других воспалительных процессах за счет активации системы врожденного иммунитета [48].
Белок теплового шока hsp60 является ключевой мишенью Т-клеток и гуморального ответа при хроническом воспалении или атеросклерозе. Показано, что человеческий hsp60 является антигеном, узнаваемым клетками системы врожденного иммунитета, такими, как макрофаги. Как мышиные, так и человеческие макрофаги отвечают на контакт с экзогенным человеческим hsp быстрым освобождением фактора некроза опухолей-альфа. Человеческий hsp60 оказывает синергичное действие с интерфероном гамма в отношении провоспалительной активности. И, наконец, человеческий hsp60 индуцирует экспрессию генов Th1, активирующих цитокины: интерлейкин-12 и интерлейкин-15. Эти открытия идентифицируют автологичный hsp60, как сигнал опасности для системы врожденного иммунитета с важными приложениями для роли локальных экспрессии / освобождения hsp60 в хроническом Th1−зависимом hsp60 тканевом воспалении [16].
Иммунологическая защита белков теплового шока
Каждый доминирующий собственный антиген обслуживается взаимодействующим комплексом Т и В клеток, который включает клетки с рецепторами для антигенов (antigen-specific) и клетки с рецепторами к антиген-специфическим рецепторам (анти-идеотипические). Некоторые из этих лимфоцитов супрессорные, другие — стимулирующие. Из-за взаимоотношений между различными взаимодействующими лимфоцитами в сети некоторые лимфоциты активируются даже без стимуляции специфическими антигенами в иммуногенной форме. Состояние автономной активности, определяется функциональным представлением конкретного собственного антигена вокруг которого организована сеть. Другими словами, картина собственного антигена закодирована когортой лимфоцитов (концепция иммунологического «гомункулуса).
Естественный аутоиммунный репертуар представляется качественно неизменным и направленным против высоко сохраненной совокупности иммунодоминантных антигенов, включая hsp. В количественном отношении он может варьировать.
Экспериментальные данные поддерживают точку зрения, что сохраненные hsp (собственные или чужие) являются посредниками между сигналом опасности и контрольными механизмами аутоиммунитета.
Инфекция C. pneumoniae может приводить к выраженной ИБС только у генетически предрасположенных субъектов, страдающих от умеренного иммунодефицита. /73/
Таким образом, в иммунном ответе на белки теплового шока участвуют механизмы как врожденного, так и адаптивного иммунитета.
Эволюцонное значение инфекционно-аутоиммунного-воспалительного патогенеза атеросклероза
Естественный отбор эффективен до окончания репродуктивного возраста и гарантирует в это время оптимальное выживание. Современные условия жизни, включающие улучшение гигиены, профилактической и лечебной медицины, так же как и социально-экономическое и политическое развитие, привели к увеличению средней ожидаемой продолжительности жизни, что позволило большей части населения достигать возраста, который далеко превосходит репродуктивную фазу. Концепция дарвиновской эволюции о развитии связанных с возрастом болезней в принципе постулирует, что гены, которые действуют благоприятно в более молодые годы на успешное размножение, могут оказывать неблагоприятный эффект в преклонные годы, когда селекционное давление не представляется больше эффективным. Примеры этого механизма плейотропного антагонизма, взятые из работ Института Биомедицинских исследований старения в Инсбруке, Австрия, включают в себя атеросклероз, неопасную и злокачественную гипертрофию простаты, болезнь Альцгеймера и реципрокные взаимоотношения между клеточным старением и раком [88].
Нам представляется, что ситуация выглядит несколько иначе. Дело в том, что из истории развития техники известно, что невозможно оптимизировать все параметры технического изделия одновременно. Так, например, невозможно достичь одновременно максимальной дальности действия и максимальной бомбовой нагрузки у бомбардировщика. Весьма часто противоречат друг другу требования максимальной эффективности и максимальной надежности. Так и в данном случае, требование максимальной надежности протективного иммунитета противоречит требованию максимальной защищенности от аутоиммунных реакций. Естественный отбор выбирает оптимальный компромисс между этими противоречащими друг другу требованиями. В качестве примера можно привести холецистит. Человек может жить без желчного пузыря, наличие которого создает угрозу холецистита. Но без желчного пузыря желчь будет поступать в пищеварительный тракт непрерывно, т.е. не оптимально.
Кроме того, аутоиммунная реакция к hsp60 — это пример молекулярной мимикрии микроорганизма под белки хозяина, защищающей его от иммунной системы последнего. Взаимоотношения паразита и хозяина приводят к их ко-эволюции, результатом которой, как известно, является снижение патогенности.
Таким образом, патогенез атеросклероза должен быть понят с позиций современной теории эволюции.
Белки теплового шока при различных болезнях и старении
Функция шаперонов играет ключевую роль в секвестрировании поврежденных белков и в восстановлении после протеотоксического повреждения. Синтез шаперонов индуцируется стрессом окружающей среды. Они называются белками теплового шока. В данном обзоре суммируется современные данные о повреждении белков в стареющих организмах, об изменениях в деградации белков, экспрессии шаперонов и их функции в процессе старения, так же как участие шаперонов в долговечности и клеточном старении. Обсуждается роль шаперонов в таких болезнях старости, как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона и других нейродегенеративных болезнях, так же как и при атеросклерозе и раке. Описан баланс распределения между нуждой в шаперонах и их доступностью в стареющих организмах, или другими словами, как шапероны перегружают развитие [82].
Множественные исследования показали повышение уровня в крови белков теплового шока при системной гипертонии, коронарной артериальной болезни, каротидном атеросклерозе, инфаркте миокарда и ишемии [32].
Было сообщено о большом увеличении смертности, связанном с преждевременным атеросклерозом с болезнью коронарных артерий и инсультом, у пациентов с systemic lupus erythematosus (SLE), антифосфолипидным синдромом (APLS) или ревматоидным артритом (RA). Исследования показали сравнительный риск 5 для инфаркта миокарда, от 6 до 10 — для инсульта у пациентов с SLE и 3,6 — для сердечно-сосудистых смертей у пациентов с RA. Основные факторы риска атеросклероза включают не только классические факторы, выявленные в эпидемиологических исследованиях, как в исследовании Framingham (возраст, высокий уровень холестерина, гипертония, diabetes mellitus и ожирение), но также продолжительное лечение глюкокортикоидами, большая продолжительность SLE, период после менопаузы и сердечная недостаточность. SLE per se является независимым фактором риска. Влияние на факторы риска и эффективный контроль над воспалением должны быть включены в лечение болезней соединительной ткани с целью защиты пациентов от атеросклероза [63].
Таким образом, белки теплового шока участвуют в патогенезе старения, болезней соединительной ткани и сердечно-сосудистых болезней.
Соотношение аутоиммунных реакций и классических факторов риска в патогенезе атеросклероза
Когда создается новая гипотеза об этиологии и патогенезе болезни, всегда существует опасность, что она будет представлена как единственно приемлемое объяснение данного патологического состояния. Имея в виду хорошо доказанный многофакторный патогенез атеросклероза, не постулируется, что иммунитет к hsp является единственной причиной атерогенеза, в особенности на поздних стадиях, когда имеют место клинически очевидные проявления, такие, как инфаркт миокарда, инсульт и другие зависящие от атеросклероза симптомы. Цена, уплачиваемая за протективный иммунитет к микробному hsp60 — это риск перекрестной реактивности к hsp60, экспрессируемому артериальными эндотелиальными клетками, которые подвергаются действию стрессовых факторов, известных сейчас, как классические факторы риска атеросклероза. Первая воспалительная стадия атеросклероза проходит на ранних стадиях жизненного цикла, задолго до того, как она очевидно проявится клинически. Более сильные повреждения, которые ведут к атеросклероз-зависимым органо-специфическим или системным симптомам, происходят только тогда, когда имеют место классические факторы риска атеросклероза, в особенности те, которые связаны с обменом холестерина [46].
Постулируется, что требуется „плата“ за протективный иммунитет против микробного белка теплового шока 60 в виде опасности перекрестного реагирования с человеческим hsp60, который экспрессируется эндотелиальными клетками, подвергающихся стрессовому воздействию классических факторов риска атерогенеза, таких, как гипертония, высокий уровень холестерина, компоненты табачного дыма и другие токсины и т.д. Hsp60 является филогенетически высоко консервативным белком, существует более, чем 55% гомология между бактериальным hsp60 и человеческим гомологом, являющаяся базисом для этой перекрестной реактивности [87].
Таким образом, аутоиммунная реакция, вызванная инфекцией, на собственные белки теплового шока является инициаторным механизмом атеросклероза, которая переходит в болезнь под действием классических факторов риска атеросклероза, которые, как стрессовые факторы, усиливают образование белков теплового шока.
Обратимые и необратимые стадии атеросклероза
Исследования на кроликах и людях дали экспериментальное свидетельство, что аутоиммунные реакции играют главную роль в инициальных стадиях развития атеросклероза. Это включает инфильтрацию артериальной интимы Т-клетками, реагирующими с белками теплового шока hsp65/60 и появление анти-hsp65/60 антител. Эта ранняя иммунологически опосредуемая стадия атеросклероза является еще обратимой, но если дополнительные факторы риска, такие как высокий уровень холестерина, имеют место, возникает значительные, в основном необратимые, повреждения [89].
Таким образом, первая стадия атеросклероза, которая заключается в формировании аутоиммунной реакции на собственные белки теплового шока, вызванной инфекцией, еще обратима, но становится необратимой при участии классических факторов риска атеросклероза.
Атеросклероз и хроническое воспаление
В своей статье „Общность атеросклероза и воспаления: специфичность атеросклероза как воспалительного процесса“ (Российский кардиологический журнал , 1999, № 5) Титов В.Н. пишет:
„Общность воспаления и атеросклероза вполне естественна, поскольку оба синдрома формируют одни и же клетки рыхлой соединительной ткани: эндотелиальные и гладкомышечные, фибробласты, моноциты и макрофаги, нейтрофилы, тромбоциты и, в меньшей степени, Т- и В-лимфоциты. (I). При воспалении и атеросклерозе адгезию (фиксацию) моноцитов и нейтрофилов на поверхности эндотелия активируют одни и те же белки клеточных взаимодействий: интегрины на мембране нейтрофилов и моноцитов, Е-селектин на мембране эндотелия и Р-селектин — тромбоцитов. (II). При обоих синдромах происходит активная инфильтрация (хемотаксис) тканей циркулирующими в крови моноцитами и нейтрофилами (функциональные фагоциты). (III). В обеих ситуациях активированные нейтрофилы в реакции „респираторного взрыва“ усиливают образование супероксид-радикалов и активируют перекисное окисление белков и липидов; одновременно с белками перекисному окислению подвергаются и поли-ЖК в составе поли-ЭХ ЛПНП. (IV). Как при воспалении, так и при атеросклерозе, гибель функциональных фагоцитов путем некроза приводит к активации синтеза клетками хемиатрактантов и секреции интерлейкинов. (V). Как при воспалении, так и при атеросклерозе, в ответ на секрецию клетками рыхлой соединительной ткани интерлейкина-6, гепатоциты усиливают синтез и секрецию в кровь позитивных белков острой фазы (С-реактивный белок, сывороточный амилоид А (САА), гаптоглобин, альфа-1 ингибитор протеиназ, липопротеин (а) и фибриноген. (VI). При обоих синдромах в интиме артерий пролиферируют гладкомышечные клетки, формируются липидные пятна (полосы) и увеличивается содержание ЭХ как в клетках, так и во внеклеточном матриксе. (VII). Клинически как синдром воспаления, так и процесс атерогенеза, могут продолжаться длительное время, при этом периоды обострения чередуются с периодами ремиссии. (VIII) Синдром воспаления неспецифичен: физиологические проявления его во многом одинаковы в ответ (а) на микробную или вирусную инфекции, (б) циркуляцию в крови денатурированных (модифицированных) макромолекул белка (ЛПНП, клеточные макроферменты, иммунные комплексы), а также (в) в ответ на гибель клеток путем некроза. При синдроме воспаления нейтрофилы, как функциональные фагоциты, поглощают и обезвреживают внедрившиеся в организм микроорганизмы, а моноциты — макрофаги (также функциональные фагоциты) поглощают в крови и тканях эндогенные макромолекулы белка после их физиологической денатурации (перекисное окисление, гликирование, формирование иммунных комплексов)
Следовательно, синдром воспаления и процессы атерогенеза состоят из одних и тех же функциональных реакций“.
С атеросклерозом связаны С-реактивный белок, растворимый VCAM-1, растворимый E-селектин, эндотоксин и растворимый hspS60. Проатерогенные медиаторы: IFN-g, IL-8, Il-12, IL-1b, Il-18, CD40−CD154, MCP (macrophage chemoattractant protein), CCL-b, лейкотриен P4 и 12/15 продукты липоксигеназы.
Антиатерогенными свойствами обладают IL-4, Il-10, PPR-g, TGF b (transforming growth factor) и PD6 (platelet-derived growth factor).
Хемокины принимают участие в развитии атеросклероза.
CD40/CD40L рецептор находится на поверхности эндотелиальных клеток, гладкомышечных клеток и макрофагов. Он имеет проатерогенные функции: способствует экспрессии металлопротеиназы, прокоагулянтного тканевого фактора, хемокинов и цитокинов. Инициальная экспрессия CD40/CD40L рецептора может запускаться ox LDL [90].
Патогенез атеросклероза — многофакторный процесс. К наиболее важным факторам риска, кроме семейной предрасположенности, относятся гиперхолестеринемия, артериальная гипертония, диабет, курение и другие. В последние годы появляется все больше данных о роли воспаления и инфекции в развитии атеросклероза. В пользу этой гипотезы свидетельствует наличие показателей воспаления в задействованных сосудах и в крови страдающих от атеросклероза лиц. Мнения относительно воспалительной теории начали появляться с 1990−ых годов. Было доказано, что локальное воспаление в субэндотелиальном слое средних и больших артерий состоит из специфической иммунной реакции (активация Т-лимфоцитов) и неспецифического увеличения моноцитов в артериальной стенке в течение всего процесса атерогенеза. Воспаление в бляшке может удерживать несколько факторов, участвующих в атеросклеротическом процессе, таких как холестерин окисленных липопротеинов низкой плотности, увеличенное образование различных супероксидов, активированные макрофаги, активированные Т-лимфоциты, цитокины (интерлейкин-1, интерлейкин-6, интерферон гамма) и липопротеин Lp (a). В этом процессе воспаления уровни С-реактивного белка (белок острой фазы), фибриногена и скорость оседания эритроцитов повышены, как реакция организма на неспецифические хронические инфекции. Поэтому считается, что увеличенный уровень фибриногена и скорости оседания эритроцитов являются маркерами кардиоваскулярного риска. Некоторые работы посвящены противовоспалительным эффектам статинов, поскольку они понижают уровень С-реактивного белка, поэтому они также уменьшают кардиоваскулярный риск, а не только снижают уровень холестерина. Также аспирин, как противовоспалительный агент, изменяющий уровень С-реактивного белка, полезен пациентам с болезнью сосудов из-за его антиагрегационных и противовоспалительных эффектов. Ингибиторы АПФ также оказывают противовоспалительное действие путем блокады продукции ангиотензина II (артериальная стенка и атеросклеротическая бляшка). Ингибиторы энзимов, изменяющие ангиотензин, могут также производить частичный противовоспалительный эффект. Инфекционная теория подтверждается также выявлением некоторых микроорганизмов в атеросклеротической бляшке и в крови (Helicobacter pylori или Chlamydia pneumoniae и др.). На аутоиммунное происхождение указывает присутствие специфических иммунных реакций против белков теплового шока или oxLDL. Эта инфекционная теория открывает новые возможности терапии. Так, применение антибиотиков может привести к стабилизации атеросклеротической бляшки с позитивными последствиями, как было обнаружено во многих исследованиях [40].
Провоспалительные цитокины Т-клеток, интерлекин-2 и интерферон-g, были обнаружены в больших количествах в бляшках (интерлейкин-2 в 50% и интерферон-гамма в 30% бляшек, как выявлено методами иммуногистохимии и мРНК-анализом для обоих цитокинов методом ПЦР). По контрасту интерлейкин-4 и интерлейкин-5 наблюдались редко (оба цитокина в 10% бляшек согласно методам иммуногистохимии, мРНК интерлейкина-4 10% и интерлейкина-5 40% методом ПЦР). Это демонстрирует преимущественно провоспалительный по Th1−типу Т-клеток ответ при атеросклерозе. Этот вывод получает дальнейшие подтверждение в фактах экспрессии провоспалительного цитокина интерлейкина-1 макрофагами бляшки и эндотелиальными клетками Дополнительно, хемокин, интерлейкин-8 и макрофагальный стимулирующий дифференциацию цитокин, гранулоцит-моноцит стимулирующий образование колоний фактор наблюдались в тканях бляшки, заставляя предположить, что микроокружение способствует рекрутированию моноцитов и дифференциации макрофагов. Наблюдались, однако, случайные эозинофилы и В-клетки, что совместимо с микрогетерогенностью внутри бляшки. В заключение, противовоспалительные и фибриногенные цитокины, трансформирующий фактор роста бета1−3 и его белок-носитель, латентный связывающий трансформирующий фактор роста бета-протеин были найдены в больших количествах во всех бляшках. Эти результаты совместно показывают, что провоспалительный, Th1−тип клеточного иммунного ответа имеет место в атеросклеротической бляшке. Баланс между провоспалительными и противовоспалительнвми цитокинами может быть решающим для прогрессирования атеросклероза ответом [23].
Макрофаги, экспрессирующие hsp60, могут быть лизированы аутоантителами, которые могут носить вклад в клеточную смерть в атеросклеротической бляшке in vivo [77].
Дендритные клетки в сосудистых бляшках демонстрируют маркеры активации CD86, CD83, которые отсутствуют в дендритных клетках здоровой интимы. Они превращаются в зрелые клетки, способные стимулировать Т-лимфоциты. Этот процесс идет параллельно с распадом сети дендритных клеток. Может быть, эти процессы взаимосвязаны.
В нормальных артериях была найдена базовая экспрессия ICAM-1 и Р-селектина (эндотелиальные клетки), ELAM-1 отсутствует (используется для адгезии нейтрофилами). Факторы риска индуцируют экспрессию ICAM-1, VCAM-1 и ELAM-1.
Молекулы клеточного матрикса могут ингибировать или, наоборот, способствовать миграции и функции иммунных клеток. Тройные спирали коллагена используются дендритными клетками для движения по ним. Е-клетки движутся аналогично [90].
В то время как все клетки тела с ядрами имеют рецепторы для транспортных холестериновых частиц, т.е. нативных ЛПНП (LDL), макрофаги и гладкомышечные клетки (SMS) имеют дополнительные рецепторы-скавенджеры, которые связывают биохимически измененные, окисленные ЛПНП (oxLDL). В отличие от классических рецепторов для ЛПНП, эти рецепторы не насыщаемы.
OxLDL являются лигандами для макрофагальных рецепторов, включая CD36, SR-B1 и Cd14/TLR4. Минимально модифицированный LDL связывается с СD14, индуцирует распластывание макрофагов через TRL/MD2 и ингибирует фагоцитоз апоптических клеток. Вслед за активацией TRL/MD может также активироваться NF-kB и выделяться провоспалительные цитокины. Эти данные убедительно указывают на то, что обычный ответ врожденного иммунитета на апоптотические клетки и oxLDL включает конкурентное связывание с макрофагальными рецепторами-скавенджерами. Поэтому oxLDL способствуют образованию пенистых клеток, участвующих в развитии ранних повреждений в интиме, которые могут прогрессировать в присутствии других проатерогенных факторов.
Один из ранних ответов, индуцируемых oxLDL — это увеличение экспрессии VCAM-1, ключевой молекулы адгезии для моноцитов и Т-клеток на артериальной эндотелиальной поверхности. Сами по себе oxLDL не индуцируют хемотаксис макрофагов. Среди других биологических эффектов LDL — цитотоксический для эндотелиальных клеток, митогенный для макрофагов и гладкомышечных клеток, стимулирующий освобождение хемоатрактантного белка макрофагов и стимулирующего образование колоний моноцитов фактор из эндотелиальных клеток [90].
Гипотеза окислительной модификации была подробно рассмотрена в обзоре [83].
Антитела к oxLDL образуют комплексы с oxLDL в сосудистой стенке. Т-клетки из атеросклеротических бляшек специфически реагируют с oxLDL. OxLDL, по-видимому, играют роль в патогенезе атеросклероза, поскольку его прогрессирование может быть остановлено при создании толерантности к oxLDL иммунизацией oxLDL [90].
Связывание антигена с антителом вызывает активацию комплемента. Отложение холестерина активизирует комплемент.
В обычных атеросклеротических бляшках Th1−клетки, экспрессирующие цитокины IFN-g и IL-2, превалируют над IL-4, IL-5 и IL-10 продуцирующими Th2−клетками (Th-T-хелперами). Интерферон-гамма имеет провоспалительный, а значит, и проатерогенный эффект. Th1−клетки активируют макрофаги, ингибируют пролиферацию гладкомышечных клеток и синтез коллагена. Это ведет к нестабильности бляшки.
По контрасту, TGF-b (трансформирующий фактор роста бета) имеет противовоспалительный эффект. Он продуцируется макрофагами, гладкомышечными и Th3−клетками, имеет фибротический эффект и, таким образом, делает бляшку стабильной.
Антитела от пациентов с атеросклерозом реагировали специфически с бактериальными hsp65 и человеческими hsp60 в эндотелиальных клетках, которые лизировались этими антителами в присутствии комплемента через комплемент-опосредованную цитотоксичность или через антитело-зависимую клеточную цитотоксичность [90].
Незавершенный фагоцитоз
Хроническое воспаление и хроническая инфекция характеризуются незавершенным фагоцитозом. Есть данные, что для хламидиальной инфекции (например, статья Долгих Т.И., Носковой Ф.В. „Оппортунистическая инфекция у детей“, размещенная в ИНТЕРНЕТ), для вирусной инфекции вообще и конкретно для цитомегаловирусной инфекции (статья „Герпес“, представляющая собой беседу зав лаб. коллекционных штаммов вирусов Н.Д. Лосева и консультанта компании „Virus research“ проф. Голубева на радио „Свобода“ и размещенная в ИНТЕРНЕТ), характерен незавершенный фагоцитоз. Для атеросклероза также характерен незавершенный фагоцитоз, который и является, по-видимому, непосредственной причиной накопления липидов в атеросклеротической бляшке. Возможно, что незавершенность фагоцитоза при атеросклерозе вызвана микробными факторами.
Таким образом, хроническое воспаление является важным механизмом атеросклероза.
Атеросклероз и апоптоз
В обзоре А.М. Коршунова и И.С. Преображенской „Программированная смерть клеток — Апоптоз“ (Неврологический журнал №1 1998; размещена в ИНТЕРНЕТ) представлены современные представления об апоптозе. В частности, указывается, что hsp являются индукторами апоптоза.
В настоящее время можно с определенной уверенностью утверждать, что основной вклад в суммарную клеточную гибель при атеросклерозе вносит апоптоз (статья Г.И. Сторожакова, Д.Б. Утешева „Роль апоптоза в развитии атеросклероза, ишемии миокарда и сердечной недостаточности“, размещенная в ИНТЕРНЕТ).
Кальцификация сосудов является заметной особенностью атеросклероза, но механизмы сосудистой кальцификации все еще неизвестны. Поскольку связанные с костью белки, такие, как остеонектон и Gla белок матрикса, были обнаружены в кальцифицированных сосудистых тканях, кальцификация стала рассматриваться как организованный, регулируемый процесс, сходный с минерализацией ткани кости. Клетки гладкомышечной мускулатуры сосудов сейчас рассматривают как ответственные за сосудистую кальцификацию. Апоптоз гладкомышечных клеток, по-видимому, является ключевым фактором в этом процессе, в то время как другие факторы, включая межклеточные взаимодействия (макрофагов и гладкомышечных клеток), липидов и уровень неорганического фосфата плазмы модулируют процесс кальцификации [84].
Все увеличивающееся количество данных, полученных на животных моделях и на человеке, заставляет предположить, что апоптоз, или программируемая клеточная смерть, является главным событием патофизиологии атеросклероза. Хотя значение апоптоза для атеросклероза остается неясным, было высказано предположение, что клеточная смерть в результате апоптоза имеет отношение к нестабильности бляшки, ее разрыву и образованию тромба. В этой работе очерчены некоторые наиболее современные результаты, касающиеся инициации апоптоза при атеросклерозе со специальным акцентом на окислительном повреждении ДНК и РНК. Наши данные свидетельствуют о том, что гладкомышечные клетки и макрофаги в атеросклеротических бляшках экспрессируют различный набор апоптоз-связанных генов в ответ на проатерогенные стимулы. Хотя это является многообещающим исходным пунктом для создания анти-атерогенных лекарств, остается определить, сможет ли модуляция апоптоза стать клинически важным подходом к влиянию на прогрессирование бляшки [58].
Благодаря многим исследованиям в культуре клеток было установлено, что окисленные липопротеины низкой плотности могут стимулировать артериальный апоптоз, что включает как митохондриальный, так и рецепторный пути (Fas/FasL, фактора некроза опухолей рецепторы I and II), активирующие каспазный каскад и другие протеазы. Когда апоптоз ингибируется оверэкспрессией Bcl-2, oxLDL могут вызывать некроз через кальций-зависимый путь. В принципе, апоптоз, имеющий место в областях атеросклеротического поражения, играет роль в устранении дефектов эндотелиальных клеток, формировании стержня некроза в разрыве бляшки или ее растрескивании. Этот сложный патогенетический каркас может способствовать коронарным атеротромботическим событиям. В настоящее время патогенетическая роль апоптоза в тромбозе привлекательна, но нужны еще серьезные дополнительные доказательства. Когда выяснится точная роль oxLDL в сосудистой программируемой клеточной смерти, происходящей in vivo, это может помочь в создании терапевтических подходов к предотвращению атеросклероза и его клинических последствий [68].
В сердце, пораженном атеросклеротической коронарной болезнью, хроническая ишемия приводит к прогрессивной потере кардиоваскулярных клеток и, в конце концов, вызывает дисфункции миокарда или его несостоятельность. Различные типы стволовых клеток из эмбриональных или взрослых тканей имеют потенциал для регенерации функциональных кардиоваскулярных клеток в сердце, страдающем от ишемического повреждения. Однако местные или экзогенные стволовые клетки в ишемизированном сердце подвержены различным проапоптозным или цитотоксическим факторам. Более того, в течение репопуляции и дифференцировки определенное число вновь появившихся клеток могут погибнуть от апоптоза во время неокардиоваскулярного ремоделирования и морфогенеза. Эмбриональные и взрослые стволовые клетки могут иметь различные продолжительности жизни, как программированные генетически к апоптозу. Эндогенные факторы и факторы среды играют важные роли в регуляции стволовых клеток, включая воспалительные цитокины, факторы роста, поверхностные рецепторы, протеолитические энзимы, митохондриальное дыхание, ядерные белки, теломеразные активности, реагирующие на гипоксию белки и взаимодействие стволовых клеток с клетками хозяина. Прояснение молекулярных механизмов может помочь нам понять и создать терапию стволовыми клетками [25].
Таким образом, апоптоз является важным механизмом атеросклероза.
Методы лечения атеросклероза, предложенные на основании инфекционно-аутоиммунно-воспалительной гипотезы его патогенеза
В течение последних нескольких декад патогенез атеросклероза стали связывать не только с отложением холестерина и клеточной пролиферацией в месте повреждения, но также с инфильтрацией иммунными клетками, которые участвуют как в системном, так и в локальном иммунном ответе. С болезнью стали связывать несколько антигенов-кандидатов, таких как окисленный липопротеин низкой плотности и белки теплового шока. Поскольку при лечении некоторых воспалительных и аутоиммунных заболеваний может быть использована иммунотерапия, представляет интерес выяснить, может ли терапия, основанная на тех же принципах, быть применена для профилактики и лечения атеросклероза [99].
В течение последней декады было сообщено о нескольких новых факторах риска атеросклероза, включая воспаление и инфекции. Сероэпидемиологические исследования привели к предположению о связи между несколькими микробами и коронарной болезнью сердца. Микробы или их структурные компоненты были найдены в атеросклеротических бляшках, но единственные интактные микробы, обычно присутствующие — это вирус герпеса и Chlamydia pneumoniae. Эти агенты способны инициировать и ускорять атеросклероз на животных моделях. Если они являются причиной продолжительной инфекции в сосудистой стенке, они могут прямо содействовать созданию провоспалительного, прокоагулянтного и проатерогенного окружения. Микробы могут также производить отложенный эффект, т.е. бактериальные белки теплового шока с высокой гомологичностью последовательности с человеческими белками теплового шока могут в присутствии хронической инфекции индуцировать иммунитет против сосудистой стенки, что ведет к атеросклеротическому процессу. Сейчас проводятся несколько исследований с применением антибиотиков, и они, возможно, прольют свет на роль бактерий в атеросклерозе. Причинная связь между инфекцией и атеросклерозом может быть доказана путем использования вакцин для предотвращения инфекции [54].
Экспериментальные исследования идентифицировали несколько кандидатов-антигенов, и существуют вдохновляющие данные, свидетельствующие о том, что иммуномодуляция, так же, как и иммунизация, могут замедлять прогрессирование атеросклероза [35].
Индуцирование иммунологической толерантности к beta2GPI путем скармливания антигена приводит к существенному уменьшению атеросклеротических поражений. Следовательно, beta2GPI является важным фактором развития атеросклероза [37].
Дальнейшее изучение роли иммунной системы в атерогенезе может увеличить наше понимание механизма данной сосудистой патологии и привести к созданию новых терапевтических стратегий при лечении атеросклероза [62].
Все еще не до конца понятно действие шаперонов, которое может привести к иммунотерапевтическому подходу. Данный обзор сконцентрирован на современной информации о роли hsp60 в патологии инфекционных и иммунных болезней. Обсуждаются модели действия этих молекул. Также обозреваются некоторые возможные терапевтические стратегии [74].
Изучение иммунного ответа млекопитающих на инфекционные агенты выявило, что члены семей hsp60 и hsp70 являются высокоимунодоминантными. Учитывая их высокую консервативность в ходе эволюции, это было удивительным, поскольку имеется очевидный риск запускания аутоиммунитета и аутоиммунной болезни во время защиты млекопитающего от инфекции. Однако детальные исследования иммунных ответов на hsp на моделях аутоиммунных болезней у животных привели к изменению мнения, что аутоиммунитет обязательно ведет к иммунной болезни. Было обнаружено, что модуляция аутоиммунитета к hsp является одним из путей предотвращения аутоиммунной болезни. По крайней мере, в некоторых случаях даже лечение аутоиммунных болезней с помощью иммунизации белками теплового шока дает эффект. Это было показано на адъювантном артрите у Lewis крыс и на инсулинзависимом диабете у NOD мышей. Hsp60 и hsp70 являются повсеместно распространенными белками. Их участие в регуляторных петлях аутоиммунитета может служить базисом для развития стратегий для предотвращения и/или лечения аутоиммунных болезней даже без знания причинного аутоантигена [19].
Было постулировано в структурных терминах, что макрофаги и Т/В-лимфоциты присутствуют в артериальной стенке с первых стадий болезни (жировые полосы) и до последних стадий, включая осложнения. Стартовым пунктом является функциональное повреждение эндотелия, вторичным — механические или васкулярные факторы риска (гипотеза повреждения). Следующим шагом является воспалительный каскад, который включает гуморальные (цитокины, факторы роста) и клеточные (увеличенный хемотаксис, адгезия и инфильтрация воспалительными клетками) механизмы. Они взаимодействуют друг с другом, превалируют и последовательно ведут к конечному фибропролиферативному ответу. Каждая стадия имеет свои собственные воспалительные компоненты и интерактивные пути. Следующие элементы являются выдающимися в этом процессе: 1) молекулы адгезии, включая Е-селектин, ICAM 1 и VCAM 1, содержание которых возрастает в бляшках и в циркулирующих элементах; рецепторы бляшек типа IIb/IIIa являются интегринами, которые принадлежат к тому же семейству; 2) цитокины либо с провоспалительной активностью, как интерлейкин-1, фактор некроза опухолей и лиганды, сходные с CD40, или с противовоспалительной активностью, сходные с гамма интерфероном; 3) факторы роста с бляшковым (PDGF) и фибробластическим (FGF) вариантами; 4) маркеры системного воспаления, плазменный С-реактивный белок и фибриноген, которые предсказывают риск инсульта и кардиоваскулярной смерти, интерлейкин-6, комплемент, тромбин и белки теплового шока могут действовать сходным, хотя и менее решающим путем. Свидетельство о пилотной роли воспаления в инсульте позволяют развить терапевтические стратегии для предотвращения болезни, используя естественные противоспалительные механизмы или ингибируя воспалительные элементы селективными (моноклональные антитела) или неселективными (IIb/IIIa рецепторы, противоспалительные средства) путями [3].
Начали осуществляться попытки применять антибиотики для лечения атеросклероза, например, азитромицин, однако прошло слишком мало времени, чтобы оценить долговременные эффекты их применения [5, 15, 31, 56, 66].
Для лечения атеросклероза предлагаются антихламидиальные вакцины [31].
Таким образом, главными намечающимися в настоящее время подходами к лечению атеросклероза с точки зрения инфекционно-аутоиммунной теории являются создание вакцин против микробов-патогенов, антибиотикотерапия, создание толерантности к аутоантигенам путем введения избытка антигена и применение противовоспалительных средств.
Заключение
Подведем итог. Созданная в настоящее время инфекционно-аутоиммунно-воспалительная гипотеза патогенеза атеросклероза очень хорошо доказана экспериментальными и клиническими данными, а также созданием моделей атеросклероза на животных. Ее сейчас смело можно назвать теорией. Произошло ее интегрирование с другими известными фактами и теориями патогенеза атеросклероза, прежде всего с представлениями о роли факторов риска атеросклероза в его патогенезе. Более того, инфекционно-аутоиммунно-воспалительная теория открыла новые возможности для лечения атеросклероза. Соответствующие методы лечения сейчас создаются. Это и явится окончательным доказательством данной теории. Она хорошо связана с другими областями медицины и обладает значительным эвристическим потенциалом. Однако механизмы связи воспаления и собственно атерогенеза еще не совсем ясны. Вместе с тем, большое количество ученых, работающих над данной проблемой, внушает уверенность в ее скором разрешении. Также не следует забывать и о том, как это указывают многие авторы, что атеросклероз является многофакторным процессом.
Список сокращений
Hsp — белок теплового шока
IFN — интерферон
IL — интерлейкин
LDL — липопротеины низкой плотности
OxLDL — окисленные липопротеины низкой плотности
PAMP — pathogen-associated molecular pattern
PRR — pattern recognition receptor
SMS — гладкомышечные клетки
TLR — Toll-like receptor
TNF — фактор некроза опухолей
Литература
- Afek A, Keren G, Harats D, George J. Whole body hyperthermia accelerates atherogenesis
in low-density lipoprotein receptor deficient mice. Exp Mol Pathol. 2001 Aug;71(1):63−72. - Alcocer F, Whitley D, Salazar J, Jordan W, Bland KI. Mutual exclusion of apoptosis and hsp70 in human vein intimal hyperplasia in vitro. J Surg Res. 2001 Mar;96(1):75−80.
Alvaro-Gonzalez LC,Freijo-Guerrero MM,Sadaba-Garay F. [Inflammatory mechanisms, arteriosclerosis and ischemic stroke: clinical data and perspectives] Rev Neurol. 2002 Sep 1−15;35(5):452−62.- Amberger A, Maczek C, Jurgens G, Michaelis D, Schett G, Trieb K, Eberl T, Jindal S, Xu Q, Wick G.
Co-expression of ICAM-1, VCAM-1, ELAM-1 and Hsp60 in human arterial and venous endothelial cells in response to cytokines and oxidizedlow-density lipoproteins. Cell Stress Chaperones. 1997 Jun;2(2):94−103. - Anderson JL, Muhlestein JB. Antibiotic trials for coronary heart disease. Tex Heart Inst J. 2004;31(1):33−8.
- Andrie R, Braun P, Heinrich KW, Luderitz B, Bauriedel G. Prevalence of intimal pathogen burden in acute coronary syndromes. Z Kardiol. 2003 Aug;92(8):641−9.
- Andrie R, Braun P, Welsch U, Straube E, Hopp HW, Erdmann E, Luderitz B, Bauriedel G. Chlamydial and human heat shock protein 60 homologues in acute coronary syndromes. (Autoimmune reactions as a link between infection and atherosclerosis. Z Kardiol. 2003 Jun;92(6):455−65.
- Anzini A, Cassone A, Rasura M, Ciervo A, Beccia M, Di Lisi F, Fieschi C. Chlamydia pneumoniae infection in young stroke patients:
a case--control study. Eur J Neurol. 2004 May;11(5):321−7. - Bason C, Corrocher R, Lunardi C, Puccetti P,Olivieri O, Girelli D, Navone R,Beri R, Millo E, Nargonat A, mArtinelli N, Puccetti A.Ineraction of antibodies against ctimegaovirus with heat shock protein 60 in pathogenrsis of atherosclerosis. Lancet,Dec 13 2003 362:1971−1977.
- Belland RJ, Ouellette SP, Gieffers J, Byrne GI. Chlamydia pneumoniae and atherosclerosis. Cell Microbiol. 2004 Feb;6(2):117−27.
- Bobryshev YV, Lord RS. Expression of heat shock
protein-70 by dendritic cells in the arterial intima and its potential significance in atherogenesis. Vasc Surg. 2002 Feb;35(2):368−75. - Bocharov AV, Vishnyakova TG, Baranova IN, Remaley AT, Patterson AP, Eggerman TL. Heat shock protein
60 is a high-affinity high-density lipoprotein binding protein. Biochem Biophys Res Commun. 2000 Oct 14;277(1):228−35. - Brophy CM, Molinaro JR, Dickinson M. The macromolecular associations of heat shock
protein-27 in vascular smooth muscle. Surgery. 2000 Aug;128(2):320−6. - Burian K, Kis Z, Virok D, Endresz V, Prohaszka Z, Duba J, Berencsi K, Boda K, Horvath L, Romics L, Fust G, Gonczol E. Independent and joint effects of antibodies to human
heat-shock protein 60 and Chlamydia pneumoniae infection in the development of coronary atherosclerosis. Circulation. 2001 Mar 20;103(11):1503−8. - Cannon CP.The next step in cardiovascular protection. Atheroscler Suppl. 2003 Dec;4(5):3−9.
- Chen W, Syldath U, Bellmann K, Burkart V, Kolb H. Human 60−kDa
heat-shock protein: a danger signal to the innate immune system. J Immunol. 1999 Mar 15;162(6):3212−9. - Ciervo A, Visca P, Petrucca A, Biasucci LM, Maseri A, Cassone A. Antibodies to 60−kilodalton heat shock protein and outer membrane protein 2 of Chlamydia pneumoniae in patients with coronary heart disease. Clin Diagn Lab Immunol. 2002 Jan;9(1):66−74.
- Dybdahl B, Wahba A, Lien E, Flo TH, Waage A, Qureshi N, Sellevold OF, Espevik T, Sundan A. Inflammatory response after open heart surgery: release
of heat-shock protein 70 and signaling throughtoll-like receptor-4. Circulation. 2002 Feb 12;105(6):685−90. - Feige U, van Eden W.Infection, autoimmunity and autoimmune disease. EXS.1996;77:359−73.
- Ferreira MB, Carlos
AG.Heat-shock proteins and atherosclerosis. Allerg Immunol (Paris). 2002 Jun;34(6):204−7. - Fischer SF, Hacker G. Characterization of antiapoptotic activities of Chlamydia pneumoniae in infected cells. Ann N Y Acad Sci. 2003 Dec;1010:565−7(28).
- Frostegard J, Kjellman B, Gidlund M, Fndersson B, Jindal S, and Kiessling R. Induction of heat shock protein in monocytic cells by oxidized low density lipoprotein. Atherosclerosis March 1996, 121, 1:93−103.
- Frostegard J, Ulfgren AK, Nyberg P, Hedin U, Swedenborg J, Andersson U, Hansson GK. Cytokine expression in advanced human atherosclerotic plaques: dominance
of pro-inflammatory (Th1)and macrophage-stimulating cytokines. Atherosclerosis. 1999 Jul;145(1):33−4. - Geetanjali B, Uma S, Bansal MP. Changes in heat shock protein 70 localization and its content in rabbit aorta at various stages of experimental atherosclerosis. Cardiovasc Pathol.
2002 Mar-Apr;11(2):97−103. - Geng YJ. Molecular mechanisms for cardiovascular stem cell apoptosis and growth in the hearts with atherosclerotic coronary disease and ischemic heart failure. Ann N Y Acad Sci. 2003 Dec;1010:687−97.
- George J, Afek A, Gilburd B, Blank M, Levy Y,
Aron-Maor A, Levkovitz H, Shaish A, Goldberg I, Kopolovic J, Harats D, Shoenfeld Y. Induction of early atherosclerosisin LDL-receptor-deficient mice immunized with beta2−glycoprotein I. Circulation. 1998 Sep 15;98(11):1108−15. - George J, Afek A, Gilburd B, Harats D, Shoenfeld Y.Autoimmunity in atherosclerosis: lessons from experimental models. Lupus. 2000;9(3):223−7.
- George J, Afek A, Gilburd B, Shoenfeld Y, Harats D. Cellular and humoral immune responses to heat shock protein 65 are both involved in promoting
fatty-streak formationin LDL-receptor deficient mice. J Am Coll Cardiol. 2001 Sep;38(3):900−5. - George J, Shoenfeld Y, Harats D. The involvement of beta2−glycoprotein I (beta2−GPI) in human and murine atherosclerosis. J Autoimmun. 1999 Aug;13(1):57−60.
- George J, Shoenfeld Y, Gilburd B, Afek A, Shaish A, Harats D. Requisite
role for interleukin-4 in the acceleration of fatty streaks induced by heat shock protein 65 or Mycobacterium tuberculosis. Circ Res. 2000 Jun 23;86(12):1203−10. - Grandi G.Rational antibacterial vaccine design through genomic technologies. Int J Parasitol. 2003 May;33(5−6):615−20.
- Gupta M, Vavasis C, Frishman WH.Heat shock proteins in cardiovascular disease a new therapeutic target. Cardiol Rev.
2004 Jan-Feb;12(1):26−30. - Han Z, Truong QA, Park S, and Breslow JL. Two hsp70 family members expressed in atherosclerotic lesions. PNAS, 2003, Feb 4, 100, 3: 1256−1261.
- Hansson GK.
Cell-mediated immunity in atherosclerosis. Curr Opin Lipidol. 1997 Oct;8(5):301−11. - Hansson GK.Immune mechanisms in atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2001 Dec;21(12):1876−90.
- Hansson GK, Zhou X, Tornquist E, Paulsson G. The role of adaptive immunity in atherosclerosis. Ann N Y Acad Sci. 2000 May;902:53−62; discussion 62−4.
- Harats D, George J. Beta2−glycoprotein I and atherosclerosis. Curr Opin Lipidol. 2001 Oct;12(5):543−6.
- Hedges CJ, Dechert MA, Yamboliev IA, Martin JL, Hickey E, Weber LA, Gerthoffer WT. A role for p38MAPK hsp27 pathway in smooth muscle cell migration. J. Biol. Chem, August 20 1999, 274, 34: 24211−24219.
- Hirono S, Dibrov E, Hurtado C, Kostenuk A, Ducas R, Pierce GN. Chlamydia pneumoniae stimulates proliferation of vascular smooth muscle cells through induction of endogenous heat shock protein 60. Circ Res. 2003 Oct 17;93(8):710−6. Epub 2003 Sep 18.
- Jaber J, Murin J, Kinova S, Gavornik P, Ghanem Wisam MA, Radman A, Gharaibeh A, Richter P. The role of infection and inflammation in the pathogenesis of atherosclerosis Vnitr Lek. 2002 Jul;48(7):657−66.
- Johnson AD, Berberian PA, Tytell M, Bond MG. Differential distribution of 70−kD heat shock protein in atherosclerosi. Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. 1995; 15:27−36.
- Kalayoglu MV.Chlamydial heat shock protein 60 and lipopolysaccharide: potential virulence determinants in atherogenesis. Curr Drug Targets Inflamm Allergy. 2002 Sep;1(3):249−55.
- Kalayoglu MV, Indrawati, Morrison RP, Morrison SG, Yuan Y, Byrne GI. Chlamydial virulence determinants in atherogenesis: the role of chlamydial lipopolysaccharide and heat shock protein
60 in macrophage-lipoprotein interactions. J Infect Dis. 2000 Jun;181 Suppl 3:S483−9. - Kleindienst R, Schett G, Amberger A, Seitz CS, Michaelis D, Metzler B, Dietrich H, Xu Q, Wick G. Atherosclerosis as an autoimmune condition. Isr J Med Sci. 1995 Oct;31(10):596−9.
- Knoflach M, Kiechl S, Kind M, Said M, Sief R, Gisinger M, van der Zee R, Gaston H, Jarosch E, Willeit J, Wick G.Cardiovascular risk factors and atherosclerosis in young males: ARMY study (Atherosclerosis
Risk-Factors in Male Youngsters). Circulation. 2003 Sep 2;108(9):1064−9. - Knoflach M, Mayrl B, Mayerl C, Sedivy R, Wick G. Atherosclerosis as a paradigmatic disease of the elderly: role of the immune system. Immunol Allergy Clin North Am. 2003 Feb;23(1):117−32.
- Kocsis J, Veres A, Vatay A, Duba J, Karadi I, Fust G, Prohaszka Z. Antibodies against the human heat shock protein hsp70 in patients with severe coronary artery disease. Immunol Invest.
2002 Aug-Nov;31(3−4):219−31. - Kol A, Lichtman AH, Finberg RW, Libby P,
Kurt-Jones EA. Cutting edge: heat shock protein (HSP) 60 activates the innate immune response: CD14 is an essential receptor for HSP60 activation of mononuclear cells. J Immunol. 2000 Jan 1;164(1):13−7. - Kol A, Sukhova GK, Lichtman AH, Libby P. Chlamidial heat shock protein 60 locolizes in human atheroma and regulates macrophages tumor necrosis factor an matrix metalloproteinase expression.Circulation 1998, 98:300−307.
- Kuroda S, Kobayashi T, Ishii N, Ikeda J, Shinohe Y, Houkin K, Iwasaki Y, Nagashima K. Role of Chlamydia
pneumoniae-infected macrophages in atherosclerosis developments of the carotid artery. Neuropathology. 2003 Mar;23(1):1−8. - Lamb DJ, Ferns GA. The magnitude of the immune response to heat shock
protein-65 following BCG immunisation is associated with the extent of experimental atherosclerosis. Atherosclerosis. 2002 Dec;165(2):231−40. - Lamb DJ,
El-Sankary W, Ferns GA. Molecular mimicry in atherosclerosis: a role for heat shock proteins in immunisation. Atherosclerosis. 2003 Apr;167(2):177−85. - LaVerda D, Kalayoglu MV, Byrne GI. Chlamydial heat shock proteins and disease pathology: new paradigms for old problems? Infect Dis Obstet Gynecol. 1999;7(1−2):64−71.
- Leinonen M, Saikku P. Evidence for infectious agents in cardiovascular disease and atherosclerosis. Lancet Infect Dis. 2002 Jan;2(1):11−7.
- Li L.Regulation of innate immunity signaling and its connection with human diseases. Curr Drug Targets Inflamm Allergy. 2004 Mar;3(1):81−6.
- Lindholt JS, Stovring J, Andersen PL, Henneberg EW, Ostergaard L. A review of macrolide treatment of atherosclerosis and abdominal aortic aneurysms. Curr Drug Targets Infect Disord. 2003 Mar;3(1):55−63.
- Mahdi OS, Horne BD, Mullen K, Muhlestein JB, Byrne GI.Serum immunoglobulin G antibodies to chlamydial heat shock protein 60 but not to human and bacterial homologs are associated with coronary artery disease. Circulation. 2002 Sep 24;106(13):1659−63.
- Martinet W, Kockx MM. Apoptosis in atheroclerosis: implications for plaque destabilization. Verh K Acad Geneeskd Belg. 2004;66(1):61−79.
- Mayr M, Kiechl S, Willeit J, Wick G, Xu Q. Infections, immunity, and atherosclerosis: associations of antibodies to Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori, and cytomegalovirus with immune reactions
to heat-shock protein 60 and carotid or femoral atherosclerosis. Circulation. 2000 Aug 22;102(8):833−9. - Metzler B, Abia R, Ahmad M, Wernig F, Pachinger O, Hu Y, Xu Q. Activation of heat shock transcription factor 1 in atherosclerosis. Am J Pathol. 2003 May;162(5):1669−76.
- Metzler B, Schett G, Kleindienst R, van der Zee R, Ottenhoff T, Hajeer A, Bernstein R, Xu Q, Wick G. Epitope specificity
of anti-heat shock protein 65/60 serum antibodies in atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1997 Mar;17(3):536−41. - Metzler B, Xu Q, Wick G.The
role of (auto-) immunity in atherogenesis. Wien Klin Wochenschr. 1998 May 22;110(10):350−5. - Meyer O.Atherosclerosis and connective tissue diseases. Joint Bone Spine. 2001 Dec;68(6):564−75.
- Millonig G, Schwentner C, Mueller P, Mayerl C, Wick G.
The vascular-associated lymphoid tissue: a new site of local immunity. Curr Opin Lipidol. 2001 Oct;12(5):547−53. - Moling O, Mian P.Induction of oral tolerance as treatment or prevention of chronic diseases associated with Chlamydia pneumoniae
infection--hypothesis. Med Sci Monit. 2003 May;9(5):HY15−8. - Muhlestein JB. Secondary prevention of coronary artery disease with antimicrobials: current status and future directions. Am J Cardiovasc Drugs. 2002;2(2):107−18.
- Nakamura T, Hinagata J, Tanaka T, Imanishi T, Wada Y, Kodama T, Doi T. HSP90, HSP70, and GAPDH directly interact with the cytoplasmic domain of macrophage scavenger receptors. Biochem Biophys Res Commun. 2002 Jan 18;290(2):858−64.
- Napoli C. Oxidation of LDL, atherogenesis, and apoptosis. Ann N Y Acad Sci. 2003 Dec;1010:698−709.
- Nguyen TQ, Jaramillo A, Thompson RW, Dintzis S, Oppat WF, Allen BT, Sicard GA, Mohanakumar T. Increased expression
of HDJ-2 (hsp40) in carotid artery atherosclerosis: a novel heat shock protein associated with luminal stenosis and plaque ulceration. J Vasc Surg. 2001 May;33(5):1065−71. - Perschinka H, Mayr M, Millonig G, Mayerl C, van der Zee R, Morrison SG, Morrison RP, Xu Q, Wick G.
Cross-reactive B-cell epitopes of microbial and human heat shock protein 60/65 in atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003 Jun 1;23(6):1060−5. Epub 2003 Apr 17. - Pirillo A, Zhu W, Norata GD, Zanelli T, Barberi L, Roma P, Catapano AL. Oxidized lipoproteins and endothelium. Clin Chem Lab Med. 2000 Feb;38(2):155−60.
- Pockley AG, Georgiades A, Thulin T, de Faire U,Frostegard J. Serum heat hock shock protein 70 predict the development of atheroclerosis in subjects with established hypertension. Hypertenion.2003;42:235−238.
- Prohaszka Z, Fust G. Immunological aspects
of heat-shock proteins-the optimum stress of life. Mol Immunol. 2004 May;41(1):29−44. - Ranford JC, Henderson B. Chaperonins in disease: mechanisms, models, and treatments. Mol Pathol. 2002 Aug;55(4):209−13.
- Rocnik E, Chow LH, Pickering JG. Heat shock protein 47 is expressed in fibrous regions of human atheroma and is regulated by growth factors and oxidized
low-density lipoprotein. Circulation. 2000 Mar 21;101(11):1229−33. - Saikku P.Chlamydia pneumoniae in atherosclerosis. J Intern Med. 2000 Mar;247(3):391−6.
- Schett G, Metzler B, Mayr M, Amberger A, Niederwieser D, Gupta RS, Mizzen L, Xu Q, Wick G.
Macrophage-lysis mediated by autoantibodies to heat shock protein 65/60. Atherosclerosis. 1997 Jan 3;128(1):27−38. - Schett G, Xu Q, Amberger A, Van der Zee R, Recheis H, Willeit J, Wick G. Auto antibodies against heat shock protein 60 mediate endothelial cytotoxicity. J Clin Invest. 1995 Dec;96(6):2569−77.
- Shoenfeld Y, Harats D, George J.Atherosclerosis and the antiphospholipid syndrome: a link unravelled? Lupus. 1998;7 Suppl 2:S140−3.
- Shoenfeld Y, Harats D, George J. Heat shock protein 60/65, beta 2- glycoprotein I and oxidized LDL as players in murine atherosclerosis. J Autoimmun. 2000 Sep;15(2):199−202.
- Shoenfeld Y, Sherer Y, George J, Harats D.Autoantibodies associated with atherosclerosis. Ann Med. 2000 Dec;32 Suppl 1:37−40.
- Soti C, Csermely P.Aging and molecular chaperones. Exp Gerontol. 2003 Oct;38(10):1037−40.
- Steunberg D. Atherogenesis in perspective:hypercholesterolemia and inflammation partners in crime. Nat. Med. 2002, 8:1211−17.
- Trion A, van der Laarse A. Vascular smooth muscle cells and calcification in atherosclerosis. Am Heart J. 2004 May;147(5):808−14.
- Veres A, Prohaszka Z, Kilpinen S, Singh M, Fust G, Hurme M. The promoter polymorphism
of the IL-6 gene is associated with levels of antibodies to 60−kDaheat-shock proteins. Immunogenetics. 2002 Feb;53(10−11):851−6. Epub 2002 Jan 22. - Ward ME. The immunobiology and immunopathology of chlamydial infections. APMIS. 1995 Nov;103(11):769−96.
- Wick G.
Atherosclerosis--an autoimmune disease due to an immune reaction againstheat-shock protein 60. Herz. 2000 Mar;25(2):87−90. - Wick G, Berger P,
Jansen-Durr P,Grubeck-Loebenstein B.ADarwinian-evolutionary conceptof age-related diseases. Exp.Gerontol.2003Jan-Feb 38(1−2):13−25. - Wick G, Kleindienst R, Schett G, Amberger A, Xu Q. Role of heat shock protein 65/60 in the pathogenesis of atherosclerosis. Int Arch Allergy Immunol.
1995 May-Jun;107(1−3):130−1. - Wick G, Knoflach M, Xu Q. Autoimmune and inflammatory mechanisms in atherosclerosis. Annu.Rev.Immunol. 2004,22: 361−403.
- Wick G, Perschinka H, Millonig G. Atherosclerosis as an autoimmune disease: an update. Trends Immunol. 2001 Dec;22(12):665−9.
- Wick G, Schett G, Amberger A, Kleindienst R, Xu Q. Is atherosclerosis an immunologically mediated disease? Immunol Today. 1995 Jan;16(1):27−33.
- Wick G,
Xu Q.Atherosclerosis--an autoimmune disease.Exp Gerontol. 1999 Jul;34(4):559−66. - Xu Q.Role of heat shock proteins in atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2002 Oct 1;22(10):1547−59.
- Xu Q. Infections, heat shock proteins, and atherosclerosis. Curr Opin Cardiol. 2003 Jul;18(4):245−52.
- Xu Q, Dietrich H, Steiner HJ, Gown AM, Shael B et al, 1992. Induction of arteriosclerosis in normocholesterolemic rabbits by immunization with heat shock protein 65. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 12:789−99.
- Xu Q, Kleindienst R, Schett G, Waitz W, Jindal S et al, 1996. Regression of arteriosclerotic lasions induced by immunization with heat shock protein 65−containing material in normocholesterolemic, but not hypercholesterolemic rabbits. Atherosclerosis 123:145−55.
- Xu Q, Schett G, Seitz CS, Hu Y, Gupta RS, Wick G. Surface staining and cytotoxic activity
of heat-shock protein 60 in stressed aortic endothelial cells.Circ Res 19994 Dec, 75(6):1078−85. - Zhou X, Hansson GK. Immunomodulation and vaccination for atherosclerosis. Expert Opin Biol Ther. 2004 Apr;4(4):599−612.
- Zhu WM, Roma P, Pirillo A, Pellegatta F, Catapano AL. Oxidized LDL induce hsp70 expression in human smooth muscle cells. FEBS Lett. 1995 Sep 18;372(1):1−5.
По материалам: cardiosite.ru
Смотри также
10 апреля 2005 | 23:04
Профилактика в кардиологии: необходимость новой стратегии
Если говорить о заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в Украине, то следует признать бесперспективность усилий наших кардиологов: смертность от этой группы болезней в течение последних десятилетий неуклонно растёт, и мы занимаем печальное первое место в Европе по этому показателю. Ежегодно в Украине возникает около 50 тысяч новых острых инфарктов миокарда и 120 тысяч мозговых инсультов. Мы оторвались по своей устремлённости в пропасть даже от наших собратьев по демографической катастрофе - россиян и белорусов.
07 марта 2005 | 01:03
Современные методы лабораторного контроля антикоагулянтной терапии
Проведение современной антикоагулянтной терапии невозможно без надлежащего лабораторного контроля за состоянием системы гемостаза. Методы, используемые в современной лабораторной практике для этого контроля, достаточно разнообразны и специфичны. Так, общепринятым тестом контроля терапии антикоагулянтами “непрямого” типа действия является протромбиновый тест.
20 февраля 2005 | 01:02
Эффективность терапии надропарином и тиклопидином больных с острым коронарным синдромом
В настоящее время убедительно доказано, что у больных с инфарктом миокарда с зубцом Q наиболее эффективна тромболитическая терапия. У больных с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без зубца Q такая терапия малоэффективна. Основным лечением этой категории больных является антикоагулянтная и дезагрегантная терапия. Известно, что у данных больных применение стандартного гепарина и аспирина снижает риск развития инфаркта миокарда с зубцом Q и летального исхода.
Менее изучено применение низкомолекулярных гепаринов у больных с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без зубца Q, поэтому целью настоящей работы стала сравнительная оценка эффективности сочетанной терапии надропарином и тиклопидином по сравнению с гепарином и аспирином больных с острым коронарным синдромом.
17 января 2005 | 09:01
Удлинение интервала QT
В последние годы в клинической кардиологии проблема удлинения интервала QT привлекает к себе пристальное внимание отечественных и зарубежных исследователей как фактор, приводящий к внезапной смерти. Установлено, что как врожденные, так и приобретенные формы удлинения интервала QT являются предикторами фатальных нарушений ритма, которые, в свою очередь, приводят к внезапной смерти больных.
11 января 2005 | 13:01
Низкомолекулярные гепарины в лечении нестабильной стенокардии
Статья посвящена анализу опыта использования низкомолекулярных гепаринов в лечении нестабильной стенокардии.
