Сегодня 15 ноября 2024
Медикус в соцсетях
Кардиолог → Специалисту
 
Задать вопрос

ЗАДАТЬ ВОПРОС РЕДАКТОРУ РАЗДЕЛА (ответ в течение нескольких дней)

Представьтесь:
E-mail:
Не публикуется
служит для обратной связи
Антиспам - не удалять!
Ваш вопрос:
Получать ответы и новости раздела
02 сентября 2002 02:29   |   Член-корреспондент РАМН, проф. В.С. Моисеев, проф. Ж.Д. Кобалава Российский университет Дружбы народов, Москва. Клиническая фармакология и терапия, 2000 г., №5. Член-корреспондент РАМН, проф. В.С. Моисеев, проф. Ж.Д. Кобалава Российский университет Дружбы народов, Москва. Клиническая фармакология и терапия, 2000 г., №5.

Систолическое давление — ключевой показатель диагностики, контроля и прогнозирования риска артериальной гипертонии. Возможности блокады рецепторов ангиотензина II

 
Систолическое АД непрерывно повышается с возрастом и является сильным, независимым, но изменяемым фактором риска сердечно-сосудистых осложнений гипертонии.
Недооценка значения систолического АД приводит к занижению распространенности гипертонии и несвоевременному назначению антигипертензивных препаратов, особенно у больных старше 60 лет.
Изолированная систолическая гипертония часто встречается в возрасте более 60 лет, преимущественно у пожилых женщин с избыточной массой тела.
Медикаментозное лечение изолированной систолической гипертонии приносит даже большую пользу, чем лечение пожилых больных систоло-диастолической гипертонией.
По современным стандартам рекомендуется снижать систолическое АД до 140 мм рт. ст. в общей популяции и <130 мм рт. ст. у больных диабетом, хотя клинические данные подтверждают целесообразность снижения систолического АД <150 и <140 мм рт. ст. соответственно.
Пульсовое давление отражает жесткость («возраст») крупных артерий и является сильным независимым фактором риска сердечно-сосудистой смертности (особенно коронарной).
Величина пульсового давления является информативным, не зависящим от систолического АД, показателем риска у людей старше 60 лет.
Сочетанная блокада симпато-адреналовой и ренин-ангиотензиновой систем улучшает контроль систолического АД без активации компенсаторных механизмов и имеет потенциально высокую клиническую и фармакоэкономическую ценность.
Многочисленные проспективные когортные исследования продемонстрировали положительную, сильную и непрерывную связь между АД и риском развития сердечно-сосудистых и почечных заболеваний [1−4]. В большинстве исследований для оценки риска использовали исключительно диастолическое АД. В связи с этим неудивительно, что в последующих клинических исследованиях основным критерием эффективности фармакологических и нефармакологических методов лечения артериальной гипертонии была динамика именно диастолического АД [5,6]. В результате диастолическое АД долгое время расценивалось как основной ориентир при диагностике артериальной гипертонии, оценке ее тяжести и эффективности лечения. Этому способствовало отождествление между повышением диастолического АД и общего периферического сосудистого сопротивления. Повышение систолического АД с возрастом, напротив, рассматривалось как нормальный физиологический процесс, отражающий старение. Возраст предлагалось даже учитывать при расчете нормального систолического АД (100 + возраст). Не так давно снижение АД у пожилых людей считалось нецелесообразным и даже вредным, если оно не превышало критических значений (>200/120 мм рт. ст.). Однако эпидемиологические исследования [1,7] продемонстрировали зависимость сердечно-сосудистого риска не только от диастолического, но и систолического АД. Более того, имеются данные о том, что повышение систолического АД имеет большее значение для прогнозирования риска сердечно-сосудистых осложнений. Динамику представлений о важности систолического и диастолического АД отражают международные рекомендации по диагностике и лечению артериальной гипертонии. Например, в классификации Объединенного национального комитета США 1985 г. (ОНК IV) систолическое АД отсутствует среди критериев оценки тяжести артериальной гипертонии, в 1993 г. (ОНК V) появляется на второй позиции (после диастолического АД) и лишь в 1997 г. (ОНК VI) и 1999 г. (рекомендации ВОЗ и Международного общества по артериальной гипертонии) занимает равное с диастолическим АД положение [8,9]. Соответственно, только с этого времени стадию или степень гипертонии оценивают в равной мере на основании повышения систолического и/или диастолического АД (определяют на основании более высокого показателя). Закономерным результатом существовавших представлений было занижение распространенности артериальной гипертонии и отсутствие данных об оптимальном значении систолического АД, которого следует добиваться при лечении гипертонии. Данные исследований NHANES II и HOT [10] пока зали, что антигипертензивная терапия приводит к снижению систолического АД <140 мм рт. ст. в 1,5−3 раза реже, чем диастолического АД <90 мм рт. ст. независимо от возраста и пола и развенчали, таким образом, еще одно распространенное заблуждение о более легкой и частой коррекции систолического АД.

Возрастная динамика АД и патофизиологические детерминанты систолического АД

Систолическое АД – едва ли не единственный фактор риска, значение которого увеличивается с возрастом. Систолическое АД повышается в возрасте от 5 до 20 лет, стабилизируется до 40 лет, а затем вновь начинает возрастать. Диастолическое АД претерпевает иную возрастную динамику. Оно стабилизируется в возрасте 50−60 лет, а затем снижается. Последние эпидемиологические данные подтвердили наличие U-образной зависимости между диастолическим АД и сердечно-сосудистым риском [11]. Таким образом, слухи о “кончине” феномена J-образной зависимости после завершения исследования НОТ оказались преждевременными, так как по-прежнему остается нерешенным вопрос о минимальном значении диастолического АД, после которого повышается частота сердечно-сосудистых осложнений.
Учитывая указанную динамику АД, с возрастом увеличивается частота изолированной систолической гипертонии, критерием диагностики которой считают повышение систолического АД более 140 мм рт. ст. при диастолическом АД менее 90 мм рт. ст. По данным Фрамингемского исследования, доля изолированной систолической гипертонии среди всех случаев артериальной гипертонии у пожилых людей составляет 65−70% [12]. В исследовании NHANES III [13] доля изолированного повышения систолического АД среди всех случаев артериальной гипертонии у пациентов в возрасте 45−54 года составляла 24%, 55−64 года – 47%, 65−74 года – 66% и >75 лет – 73%. Число людей старше 65 лет растет во всех развитых странах и, например, в США превышает 30 млн (12,5% населения). Проблема изолированной систолической гипертонии весьма актуальна и для России. Острота ее связана с распространением ошибочных представлений о физиологическом характере повышения АД с возрастом и нежелательности его снижения у пожилых людей из-за риска усиления цереброваскулярной недостаточности.
Фрамингемское исследование свидетельствует о более существенном вкладе систолического АД в степень общего сердечно-сосудистого риска уже в возрастной группе 35−64 года и риска инфаркта миокарда после 45 лет. Анагогичные данные получены и при изучении роли пульсового давления [11,14,15]. Следовательно, повышение систолического и пульсового давления имеет неблагоприятное прогностическое значение не только для людей пожилого и старческого возраста, но и более молодых пациентов.
Современный этап изучения артериальной гипертонии характеризуется смещением акцента с резистивных на магистральные сосуды: “Маленькие сосуды – маленькие проблемы, большие сосуды – большие проблемы”. Появились новые показатели, характеризующие поражение артерий: растяжимость, жесткость, эластичность магистральных сосудов, амплитуда отраженной волны, скорость распространения пульсовой волны и т.д. Повышение последнего показателя свидетельствует об утрате эластичности и повышении жесткости крупных сосудов. Более того, скорость распространения пульсовой волны коррелирует с показателями смертности от любых причин и сердечно-сосудистых заболеваний (рис. 1) [16].
В развитии изолированной систолической гипертонии решающую роль играют возрастные изменения сердечно-сосудистой системы, процессы старения, сопровождающиеся потерей эластичности стенок артерий и отложением в них коллагена, гликозаминогликанов, кальция. Количество эластических волокон в мышечном слое стенки аорты и крупных артерий уменьшается. Гистологические изменения в сосудистой стенке при этом сходны с атеросклеротическими. В норме в период систолы стенка аорты растягивается, поэтому различие систолического и диастолического АД невелико. При изолированной систолической гипертонии магистральные сосуды утрачивают одну из двух ключевых функций – погашение пульсовых колебаний, связанных с циклической деятельностью сердца. В результате волна отражения из диастолы перемещается в систолу [17], что приводит к увеличению возврата крови к сердцу с ускоренным развитием гипертрофии левого желудочка и/или застойной сердечной недостаточности. Снижение эластичности и растяжимости артерий приводит к повышению систолического и пульсового АД, а также скорости подъема пульсовой волны. Повышению АД способствуют также снижение чувствительности барорецепторов, количества и чувствительности b2−адренорецепторов, опосредующих вазодилатацию, что наряду с задержкой натрия и воды ведет к усилению вазоконстрикции и повышению общего периферического сосудистого сопротивления. Снижаются церебральный и мышечный кровоток, сердечный выброс на фоне повышения массы левого желудочка и объема предсердий, скорость распространения пульсовой волны коррелирует с показателями смертности от любых причин и сердечно-сосудистых заболеваний (рис. 1) [16].

Рис. 1. Скорость распространения пульсовой волны и общая (свурху) и сердечно-сосудистая (снизу) выживаемость. По оси абсцисс — месяцы наблюдения.
В развитии изолированной систолической гипертонии решающую роль играют возрастные изменения сердечно-сосудистой системы, процессы старения, сопровождающиеся потерей эластичности стенок артерий и отложением в них коллагена, гликозаминогликанов, кальция. Количество эластических волокон в мышечном слое стенки аорты и крупных артерий уменьшается. Гистологические изменения в сосудистой стенке при этом сходны с атеросклеротическими. В норме в период систолы стенка аорты растягивается, поэтому различие систолического и диастолического АД невелико. При изолированной систолической гипертонии магистральные сосуды утрачивают одну из двух ключевых функций – погашение пульсовых колебаний, связанных с циклической деятельностью сердца. В результате волна отражения из диастолы перемещается в систолу [17], что приводит к увеличению возврата крови к сердцу с ускоренным развитием гипертрофии левого желудочка и/или застойной сердечной недостаточности. Снижение эластичности и растяжимости артерий приводит к повышению систолического и пульсового АД, а также скорости подъема пульсовой волны. Повышению АД способствуют также снижение чувствительности барорецепторов, количества и чувствительности b2−адренорецепторов, опосредующих вазодилатацию, что наряду с задержкой натрия и воды ведет к усилению вазоконстрикции и повышению общего периферического сосудистого сопротивления. Снижаются церебральный и мышечный кровоток, сердечный выброс на фоне повышения массы левого желудочка и объема предсердий, уменьшения объема внеклеточной жидкости.
Причиной повышения АД в пожилом возрасте являются также нарастающие изменения почек, характеризующиеся склерозом клубочков, снижением почечного кровотока, скорости клубочковой фильтрации, функции тубулярного аппарата и повышением активности ренина и натрийуретического пептида плазмы. Эти факторы определяют высокую чувствительность к соли у пожилых больных артериальной гипертонией.
Значительную роль в патогенезе изолированной систолической гипертонии играет дисфункция эндотелия, который утрачивает способность к продукции эндотелийзависимых расслабляющих факторов. Кроме того, у пожилых людей отмечают тенденцию к инсулинорезистентности и изменение регуляции секреции ренина, ангиотензина II, альдостерона, вазопрессина. С возрастом меняется состояние симпатической нервной системы, в частности повышается уровень норадреналина в крови (в 70 лет его содержание в два раза выше, чем в 30 лет), хотя этот эффект нивелируется снижением активности рецепторов. Имеются данные о зависимости повышения систолического АД у пожилых людей от генетических факторов, в частности мутации гена аддуцина – фактора почечных канальцев, транспортирующих натрий.
Артериальная гипертония у пожилых людей имеет некоторые клинические особенности. Помимо высокого пульсового АД отмечают значительную частоту ортостатической и постпрандиальной гипотонии и высокую вариабельность АД. У большинства больных изолированной систолической гипертонией при суточном мониторировании через 2 ч. после еды отмечают четкое снижение систолического и диастолического АД [18]. Кроме того, в пожилом возрасте чаще встречается “гипертония белого халата”. Нередко повышение АД сочетается с метаболическими нарушениями (дислипидемией, сахарным диабетом, подагрой). За счет повышения ригидности стенки плечевой артерии может наблюдаться феномен “псевдогипертонии”. Развитию гипертонии способствует частое применение нестероидных противовоспалительных средств. У пожилых людей помимо гипертонии нередко выявляют никтурию и повышение ночной экскреции натрия. Обсуждается связь никтурии и гипертонии у пожилых людей с дефектом обмена оксида азота и нарушением функции почек [19].

Систолическое АД и риск осложнений

ИБС. Результаты MRFIT [1] и Фрамингемского исследования [7] не только продемонстрировали зависимость риска ИБС от уровня АД, но и позволили количественно оценить вклад в степень этого риска систолического и диастолического АД. В исследование MRFIT (1973−1975 гг.) было включено 347 978 мужчин в возрасте от 35 до 57 лет. За 11,6−летний период наблюдения было зарегистрировано 7150 случаев смерти от ИБС. При наличии артериальной гипертонии, независимо от степени повышения АД, риск смерти был выше, чем при нормальном АД (<120/80 мм рт ст.), причем повышение систолического АД (i160 мм рт. ст.) имело большее прогностическое значение, чем повышение диастолического АД (i100 мм рт. ст.). Эти данные подтвердились при анализе величины относительного риска в зависимости от децилей АД. Так, относительный риск смерти от ИБС в высшей и низшей децилях различался в 3,7 раза для систолического АД и в 2,8 раза для диастолического. Во Фрамингемском исследовании [7] в течение 14 лет наблюдали 5127 мужчин и женщин в возрасте 30−62 лет, у которых исходно отсутствовали признаки ИБС. При сравнительном анализе значимости систолического и диастолического АД подтвердилась более существенная роль первого для развития всех проявлений ИБС (инфаркт миокарда, стенокардия, смерть, в том числе внезапная). У мужчин значимость систолического АД увеличивалась с возрастом, а диастолического АД уменьшалась. При увеличении длительности наблюдения до 30 лет подобная зависимость была подтверждена и в отношении риска развития инсульта [11,12].
Цереброваскулярная болезнь. Инсульт является третьей по частоте причиной смерти и главной причиной нетрудоспособности в индустриально-развитых странах. Многократно подтверждено бесспорное лидерство артериальной гипертонии среди изменяемых факторов риска развития инсульта. Большинство проспективных исследований демонстрируют большую роль повышения систолического АД. В исследовании MRFIT [1] относительный риск инсульта у пациентов с повышенным систолическим и диастолическим АД составлял 8,2 и 4,4 соответственно. Сходные результаты получены и во Фрамингемском и других исследованиях [11,20−22]. Эти данные объясняют высокую частоту инсульта и других сердечно-сосудистых осложнений при изолированной систолической гипертонии.
Поражение почек. Почки являются третьим по частоте поражения (после миокарда и головного мозга) органом-мишенью артериальной гипертонии. В начале века, когда отсутствовали эффективные антигипертензивные средства, все больные злокачественной и тяжелой гипертонией умирали в течение 5 лет от почечной недостаточности [23]. Однако данные о влиянии умеренного и незначительного повышения АД, которое преобладает в популяции, на функцию почек немногочисленны [23,24]. Отчасти это объясняется относительной редкостью почечных осложнений в общей популяции пациентов с артериальной гипертонией.
Результаты MRFIT [25] свидетельствуют о наличии непрерывной положительной связи между АД и риском хронической почечной недостаточности (ХПН). Даже у пациентов с высоким нормальным АД риск ХПН был в 1,9 раза выше, чем у пациентов с оптимальным АД, а у больных артериальной гипертонией I, II, III и IV стадий (ОНК V, 1995) он составил 3,1, 6,0, 11,2 и 22,1 соответственно. Риск развития ХПН более отчетливо зависел от систолического АД. Так, при сравнении риска для низшего и высшего квинтилей систолического АД отмечено его возрастание в 5 раз, а диастолического АД – в 4 раза.
В исследовании Администрации ветеранов США в течение 13,9 лет наблюдали 11912 мужчин с артериальной гипертонией [26]. Было зарегистрировано 5337 случаев смерти и 245 случаев ХПН. При одновариантном анализе повышение риска ХПН выявлено только в группах больных с максимальными значениями систолического и диастолического АД. При разделении систолического АД на 5 категорий (в диапазоне от J140 до >180 мм рт. ст.) лишь в двух высших категориях (165−180 и >180 мм рт. ст.) относительный риск ХПН был в 2,07 и 5,62 раза выше, чем в группе пациентов с минимальным систолическим АД. Сходные данные получены для диастолического АД: относительный риск ХПН в двух высших категориях (106−118 и >118 мм рт. ст.) составлял 1,54 и 4,18 по сравнению с таковым в группе с низшим уровнем диастолического АД. Однако при анализе зависимости риска ХПН от исходного АД связь была подтверждена исключительно для систолического АД.

Пульсовое давление — фактор риска сердечно-сосудистых осложнений

АД имеет два компонента – постоянный, характеризующийся величиной среднего АД, и пульсирующий, характеризующийся величиной пульсового давления. Среднее АД определяется сократительной функцией левого желудочка и общим периферическим сосудистым сопротивлением, а пульсовое давление (разность между систолическим и диастолическим АД) – взаимодействием между сократительной функцией левого желудочка и растяжимостью магистральных артерий (прямой компонент) и величиной волны отражения (непрямой компонент). Повышение пульсового и систолического АД связано с увеличением жесткости магистральных артерий и сопровождается ростом амплитуды волны отражения. В возрастной группе 30−50 лет систолическое и диастолическое АД изменяются параллельно, тогда как в возрастной группе старше 60 лет диастолическое АД после периода стабилизации снижается, а систолическое АД продолжает повышаться [14]. В результате с возрастом пульсовое давление увеличивается. Во Фрамингемском исследовании [15] при 20−летнем наблюдении за 1924 мужчинами и женщинами в возрасте от 50 до 79 лет установлена положительная связь риска развития ИБС с величиной систолического, диастолического и пульсового АД. Результаты этого исследования с одной стороны свидельствуют об обратной зависимости между показателями коронарного риска и диастолического АД при систолическом АД >120 мм рт. ст. у людей среднего и пожилого возраста, а с другой подтверждают важность пульсового давления для оценки коронарного риска.
Связь между пульсовым давлением и смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний и ИБС изучалась в крупном популяционном исследовании у пациентов в возрасте 40−69 лет во Франции [27]. В исследование были включены 12631 пациент с нормальным АД и 6824 больных артериальной гипертонией (систолическое АД >160 мм рт. ст. и/или диастолическое АД >95 мм рт. ст.). В каждой группе выделяли две подгруппы в зависимости от величины пульсового давления: <45 и >50 мм рт. ст. и <45 и >65 мм рт. ст. соответственно. Смертность была существенно выше в подгруппах пациентов с более высоким пульсовым давлением у мужчин независимо от исходного АД и женщин с артериальной гипертонией. Сердечно-сосудистая смертность повышалась за счет смертности от ИБС, но не цереброваскулярной болезни. Пульсовое давление >50 мм рт. ст. у мужчин ассоциировалось с повышением сердечно-сосудистой смертности на 40% у пациентов с нормальным АД и на 48% у больных артериальной гипертонией. Таким образом, пульсовое давление оказалось независимым предиктором сердечно-сосудистой смертности у мужчин с нормальным и повышенным АД и у женщин с гипертонией.
Прогностическая роль пульсового давления в развитии ХПН подтверждена в исследовании М.Perry и соавт. [28] у 11912 больных гипертонией в возрасте в среднем 52 года. В течение 15 лет зарегистрировано 245 случаев ХПН. Риск ее развития увеличивался в 4,08 раза при исходном пульсовом давлении >83 и 62 мм рт. ст.
Не исключено, что величина пульсового давления является наиболее информативным, не зависящим от систолического АД, показателем степени риска у людей старше 60 лет. Ориентировочно нормальное значение пульсового давления составляет 60 мм рт. ст. Более высокие показатели свидетельствуют о повышении сердечно-сосудистого риска и являются дополнительным основанием для раннего медикаментозного лечения артериальной гипертонии 1 и 2−й степени. Повышенное пульсовое давление – показатель реального возраста артерий, который далеко не всегда совпадает с биологическим возрастом пациента. В настоящее время активно изучаются последствия медикаментозного снижения пульсового давления, особенно у больных изолированной систолической гипертонией, а также необходимость и возможность снижения повышенного пульсового давления при систолическом АД менее 140 мм рт. ст.

Клинические последствия введения систолического АД в классификацию артериальной гипертонии

Прогностическое значение повышенного систолического АД нашло отражение во всех современных стандартах по диагностике и лечению артериальной гипертонии [8,9,29]. Эти изменения существенно повлияют на тактику антигипертензивной терапии. D.Lloyd-Jones и соавт. [30] изучали роль систолического и диастолического АД для оценки степени АГ и показаний к медикаментозной терапии. Обследовали 3656 больных артериальной гипертонией (средний возраст 56 лет), не получавших антигипертензивные препараты. У 64% больных степень артериальной гипертонии, которую оценивали на основании повышения систолического и диастолического АД, совпадала. Более высокая степень артериальной гипертонии на основании систолического АД была установлена в 32% случаев, а на основании диастолического АД – всего в 4%. Таким образом, систолическое АД позволяло адекватно классифицировать степень гипертонии в 96% случаев, а диастолическое АД – в 68%. Различия оказались еще более выраженными у больных старше 60 лет. При обследовании 1488 пациентов с высоким нормальным АД или артериальной гипертонией, которым была потенциально показана медикаментозная терапия, только в 12% случаев имелось одновременное повышение систолического и диастолического АД. У 78% пациентов степень повышения АД была установлена на основании уровня систолического АД и лишь у 9% – на основании диастолического АД. Приведенные данные демонстрируют влияние на клиническую практику новых подходов к классификации артериальной гипертонии. Это особенно важно для больных среднего и пожилого возраста, у которых часто наблюдается изолированная систолическая гипертония, что приводило к занижению частоты гипертонии в этой возрастной группе и несвоевременному назначению антигипертензивных средств.

Польза антигипертензивной терапии при изолированной систолической гипертонии

В последние годы особое внимание исследователей привлекает к себе вопрос о целесообразности лечения старческой гипертонии, в частности изолированной систолической гипертонии. Длительное время преобладала точка зрения об отсутствии существенной пользы терапии артериальной гипертонии у людей старше 65 лет, особенно при бессимптомном ее течении. Некоторые авторы утверждали, что антигипертензивные препараты не следует назначать пожилым людям при уровне АД <200/110 мм рт. ст. Однако в 90−е годы результаты многоцентровых рандомизированных, контролируемых, двойных слепых исследований (EWPHE, SHEP, STOP Hypertension 1 и 2, MRS, Syst-Eur, HOT) продемонстрировали несомненную пользу лечения артериальной гипертонии, в том числе изолированной систолической гипертонии у пожилых людей. Более того, благоприятный эффект антигипертензивной терапии (снижение частоты серьезных осложнений и смерти) в пожилом возрасте оказался даже выше, чем у людей более молодого возраста. При этом переносимость терапии была достаточно хорошей.
Необходимость выявления и лечения того или иного состояния определяется тремя условиями: широкая распространенность, высокий риск, эффективность, безопасность и хорошая переносимость лечебных мер, направленных на его коррекцию. Повышение систолического АД часто встречается у людей среднего и посердечно-сосудистых осложнений. Ниже приведены данные, подтверждающие целесообразность лечения систолической гипертонии. Особый интерес представляют результаты трех недавно завершенных плацебо-контролируемых исследований, в которые включали больных с систолическим АД более 160 мм рт. ст. и диастолическим АД менее 90 или 95 мм рт. ст. Целью лечения было снижение систолического АД до 150−160 мм рт. ст.
В исследование SHEP [31] были включены 4736 больных в возрасте в среднем 72 года с изолированной систолической гипертонией, которых наблюдали в течение 4,5 лет. В результате активного лечения, основой которого был тиазидный диуретик (хлорталидон 12,5−25 мг), выявлено статистически значимое снижение частоты инсульта на 36%, несмертельного инсульта на 37%, несмертельного инфаркта миокарда на 33%, всех сердечно-сосудистых осложнений на 32%.
В исследовании Syst-Eur [32], в котором принимали участие многие российские клиники, 2297 пожилых больных изолированной систолической гипертонией получали плацебо, 2390 – антигипертензивную терапию с использованием нитрендипина 10−40 мг/сут (при необходимости к нему добавляли эналаприл и диуретик). Средняя длительность наблюдения составила 2 года. В основной группе отмечено снижение частоты инсульта на 42%, несмертельного инсульта на 44%, всех сердечных осложнений на 26% и всех сердечно-сосудистых осложнений на 31%.
В исследовании Syst-China [33] у 2506 пожилых пациентов с изолированной систолической гипертонией сравнивалась эффективность активного лечения с использованием дигидропиридинового антагониста кальция и применения плацебо. В основной группе частота инсульта снизились на 38%, сердечно-сосудистых осложнения – на 37%, общая смертность – на 39%.
По данным мета-анализа этих исследований [34], антигипертензивная терапия у больных изолированной систолической гипертонией приводит к снижению общей смертности на 17% и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний на 25% по сравнению с плацебо. Отмечено статистически значимое уменьшение риска сердечных осложнений независимо от снижения диастолического АД (исходно оно составляло 75−95 мм рт. ст.), что важно для опровержения гипотезы о J-образной зависимости между уровнем последнего и величиной сердечно-сосудистого риска [35]. Полученные данные позволили сделать вывод о необходимости снижения систолического АД для уменьшения риска осложнений у пожилых больных изолированной систолической гипертонией.
В западной популяции распространенность изолированной систолической гипертонии существенно увеличивается с возрастом независимо от пола. Анализ результатов 30−летнего наблюдения во Фрамингемском исследовании подтвердил роль изолированного повышение систолического АД как независимого фактора риска [36]. Сведения о частоте встречаемости изолированной систолической гипертонии основаны на анализе популяций Европы и Северной Америки, в которых широко распространен атеросклероз. Данные о распространенности заболевания в других популяциях малочисленны, хотя представляют несомненный интерес. Не исключено, что в других популяциях повышение жесткости магистральных сосудов в условиях меньшей распространенности атеросклероза будет определятся другими факторами. Для изучения этой гипотезы Всемирной лигой по изучению гипертонии начато исследование WISHЕ (Всемирное исследование по систолической гипертонии) у 60000 больных старше 55 лет из 20 стран мира. Задачами исследования [26] являются изучение распространенности пограничной (систолическое АД 140−159 мм рт. ст.) и стабильной систолической гипертонии (систолическое АД 160 мм рт. ст. и более), демографических данных и ассоциаций с другими факторами риска. В Австралии был проведен скрининг у 38632 пациентов в возрасте от 60 до 80 лет [37]. При первом посещении изолированная систолическая гипертония диагностирована у 8,6% пациентов, пограничная – у 31,4%. При двух последующих визитах в половине случаев было подтверждено наличие изолированной систолической гипертонии, в трети случаев отмечен переход в категорию пограничной систолической гипертонии, и лишь у 7% пациентов повышение систолического АД не подтвердилось.

Важность нормализации и целевой уровень систолического АД

Обоснованием необходимости нормализации систолического АД являются результаты эпидемиологических и контролируемых клинических исследований. Последний анализ длительного наблюдения пациентов во Фрамингемском исследовании, опубликованный весной 2000 г. [11], подтвердил доминирующее значение систолического АД для риска основных сердечно-сосудистых осложнений (рис. 2). Сходные данные получены Российским центром профилактической медицины [38] при изучении риска ИБС, инсульта и смерти от любых причин.
К настоящему времени убедительно доказаны следующие положения, касающиеся артериальной гипертонии: отсутствие возрастных норм АД у взрослых, единые значения нормального и целевого АД у пациентов в возрасте 18−80 лет, равное значение систолического и диастолического АД для диагностики и контроля лечения артериальной гипертонии, смещение акцента с диастолического на систолическое и пульсовое АД, определяющая роль систолического АД в прогнозе развития основных сердечно-сосудистых осложнений, прямая зависимость между пульсовым давлением и частотой сердечно-сосудистых осложнений, особенно в возрастной группе старше 60 лет, обратная зависимость между диастолическим АД и частотой сердечно-сосудистых осложнений в возрастной группе старше 50 лет, безопасность и существенная польза выраженного снижения АД, в том числе у больных пожилого и старческого возраста
Два, казалось бы простых, вопроса имеют большое практическое значение. При каком систолическом АД показано его медикаментозное снижение? До какого уровня нужно снижать систолическое АД? Исследование НОТ [10], продемонстрировавшее достоверное улучшение качества жизни лишь в группе больных с целевым диастолическим АД менее 80 мм рт. ст., развеяло опасения по поводу выраженного снижения АД и позволило утверждать: чем ниже достигнутое диастолическое АД, тем лучше самочувствие пациентов. Данные об уровне систолического АД, требующем снижения, основаны на результатах эпидемиологических исследований. В исследовании MRFIT высокая смертность от ИБС была зарегистрирована при нормальном высоком АД. В современных стандартах рекомендуется начинать терапию с учетом степени риска: чем он выше, тем раньше следует назначать антигипертензивные средства. Например, при сочетании артериальной гипертонии с диабетом, сердечной и почечной недостаточностью лечение предлагается начинать при повышении систолического АД более 130 мм рт. ст. и/или диастолического АД более 85 мм рт. ст. [8]. В рекомендациях ВОЗ-МОАГ (1999 г.) и ДАГ-1 (2000 г.) [8,29] рекомендуемый уровень для безотлагательной медикаментозной терапии при высоком и очень высоком риске составляет і140 мм рт. ст. для систолического АД и/или і90 мм рт. ст. для диастолического АД.
Не менее сложна ситуация с целевым систолическим АД. Обсуждаются четыре варианта: 160, 150, 140 и 130 мм рт. ст. Безопасность первых двух показателей подтверждена в исследованиях SHEP, Syst-Eur и Syst-China. В ряде исследований продемонстрированы преимущества жесткого контроля систолического АД по сравнению с менее жестким при сочетании артериальной гипертонии и сахарного диабета (табл. 1). В некоторых работах установлено двухкратное снижение риска при небольших различиях по степени достигнутого систолического АД. Целесобразность снижения систолического АД до 140 мм рт. ст. при изолированной систолической гипертонии изучается в недавно начавшемся исследовании OPERA. Целевой уровень 130 мм рт. ст. обоснован эпидемиологическими данными. Мета-анализ проведенных исследований свидельствует о минимальном риске развития инсульта, в том числе повторного, при АД J130/80 мм рт. ст. Результаты исследования Syst-Eur не подтвердили риск развития сосудистой деменции при выраженном снижении систолического АД. Напротив, было продемонстрировало двукратное уменьшение риска при снижении систолического АД до целевого уровня.
Таблица 1. Связь между риском и уровнем достигнутого
Исследование
Достигнутое систолическое АД мм. рт. ст.
Снижение риска %
SHEP
155−146
22−26
SYSFEUR
162−153
62−69
HOT
144−140
30−67
UKPDS
154−144
32−44
ABCD
138−132
недостоверно
Таким образом, сегодня справедливо утверждение о необходимости постепенного снижения систолического АД до минимального хорошо переносимого уровня. Безопасным по мнению большинства экспертов является снижение его до 140 мм рт. ст. Вопрос о целесообразности дальнейшего снижения систолического АД остается открытым. При анализе результатов терапии у больных изолированной систолической гипертонией в возрасте старше 80 лет, включенных в многоцентровые контролируемые исследования, установлено снижение частоты сердечно-сосудистых осложнений и сердечной недостаточности на 22 и 39%. Однако лечение не повлияло на смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и других причин [39]. В настоящее время эффективность антигипертензивной терапии с использованием индапамида-ретард у больных старческого возраста (старше 84 лет) специально изучается в исследовании HYVET.

Зависят ли отдаленные результаты снижения АД от выбора антигипертензивного препарата?

За последние три года завершилось несколько крупных исследований (CAPPP, UKPDS, STOP-HYPERTENSION-2, NORDIL, INSIGHT и частично ALLHAT), общей целью которых было сравнение отдаленных эффектов старых (диуретиков и b-адреноблокаторов) и новых (антагонистов кальция и ингибиторов АПФ) классов антигипертензивных средств. В результате было установлено, что препараты различных классов оказывают одинаковое влияние на показатели сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, и, следовательно, ни один из них не имеет реальных преимуществ. Соответственно, главная цель терапии – достижение целевого АД. Большинство исследований свидетельствует о необходимости использования у значительной части пациентов комбинации антигипертензивных препаратов (часто более двух), что повышает стоимость лечения, усложняет схему лечения и снижает приверженность пациентов к терапии. Для достижения целевого АД считают перспективным использование рациональных комбинаций средств (в низких дозах), дающих аддитивный эффект, и применение препаратов с множественными механизмами действия. Подобные подходы представляются логичными, так как артериальная гипертония – это гетерогенное состояние с множественными, изменяющимися патофизиологическими механизмами, которые практически невозможно скорригировать одним препаратом.

Возможности блокаторов AT1−рецепторов в улучшении контроля систолического АД и его детерминант

Лидирующее положение среди антигипертензивных препаратов по специфичности действия и переносимости занимают блокаторы рецепторов ангиотензина II. Этот класс препаратов часто отождествляют с изолированной блокадой ренин-ангиотензиновой системы (РАС). В эпоху увлечения последней была необосновано забыта роль второй универсальной регулирующей системы организма – симпато-адреналовой, дисбаланс которой определяет прогрессирование сердечно-сосудистых осложнений по всем направлениям (рис. 3). Маркером активации симпато-адреналовой системы является увеличение частоты сердечных сокращений. С тахикардией ассоциируются низкая толерантность к физической нагрузке, уменьшение кардиального резерва, увеличение напряжения артериальной стенки, высокое среднее АД, снижение порога возникновения аритмий, повышение общей и сердечно-сосудистой смертности. Вопрос о cуществовании связей между РАС и симпато-адреналовой системой приобрел особую актуальность в связи с теоретической возможностью боее частого достижения целевого АД при одновременной блокаде двух систем. В экспериментальных исследованиях установлено, что РАС и симпато-адреналовая система взаимодействуют друг с другом на разных уровнях: центральном, барорецепторном, надпочечниковом, рецепторном и внутриклеточном. Ангиотензин II связывается не только с постсинаптическими рецепторами, расположенными в кровеносных сосудах, но и пресинаптическими рецепторами норадренергических нейронов симпатической нервной системы. В результате высвобождается нораденалин из пресинаптических гранул, что вызывает вазоконстрикцию и повышение периферического сосудистого сопротивления [40]. Внутриклеточные эффекты ангиотензина II реализуются вследствие мобилизации внутриклеточного кальция и образования IP3 (инозитолтрифосфата). В настоящее время активно изучается альтернативный тирозинкиназный путь, связывающий внеклеточный стимул с внутриклеточной реакцией. При патологических состояниях формируется порочный круг: ангиотензин II активирует центральную симпатическую систему, далее повышаются образоание ренина почками и ангиотензина II, облегчающего высвобождение норадреналина в адренергических синапсах надпочечников.
При каких клинических формах артериальной гипертонии сочетанная блокада РАС и симпато-адреналовой системы имеет наибольший потенциал? К вариантам артериальной гипертонии характеризующейся преимущественным повышением систолического АД и/или активацией симпато-адреналовой системы, относятся артериальная гипертония после инсульта, стресс-индуцированная («рабочая») гипертония, метаболическая гипертония, гипертония при ожирении, изолированная систолическая гипертония, алкогольная гипертония, гипертония у представителей негроидной расы. Особую роль во взаимоотношениях этих систем играет ЦНС. Локальная РАС в головном мозге представлена в сосудистом русле, сосудодвигательном центре, допаминсинтезирующих нейронах, гипофизе и мозжечке. В холинергических ядрах выявлены АТ4−рецепторы. Долгое время полагали, что ангиотензин II увеличивает коллатеральный кровоток в ишемизированных областях и оказывает церебропротективное действие, поддерживая АД во время эпизодов ишемии и сохраняя верхний предел ауторегуляции. Однако целый ряд экспериментальных исследований продемонстрировали вазоконстрикторное действие ангиотензина II, который вызывает увеличение объема повреждения мозга при инсульте и хронической недостаточности мозгового кровотока. Блокаторы РАС модифицируют высвобождение допамина, влияют на активность барорецепторов, функции ЦНС (поведение, когнитивная функция), вызывают клинически желательное переключение ауторегуляции мозгового кровотока на более низкий уровень. У крыс со спонтанной гипертонией, предрасположенных к инсульту, продемонстрировано органопротективное действие блокатора ангиотензиновых рецепторов эпросартана [41]. При применении плацебо в течение 6 недель погибли 50% животных, а в течение 9 недель – 100%, в то время как на фоне лечения эпросартаном через 18 недель все животные остались живы. В основных крупномасшабных исследованиях (PROGRESS, SCOPE, MOSES) по первичной и вторичной церебропротекции при артериальной гипертонии изучаются средства, блокирующие РАС – ингибитор АПФ периндоприл и блокаторы ангиотензиновых рецепторов кандесартан и эпросартан.
Важным уровнем взаимодействия двух нейро-гуморальных систем является адренергический синапс. В экспериментах установлено, что все блокаторы рецепторов ангиотензина II действуют на постсинаптические АТ1−рецепторы и не влияют на пресинаптические АТ1−рецепторы. Исключение составляет высокоселективный конкурентный блокатор ангиотензиновых рецепторов эпросартан, который блокирует пресинаптические АТ1−рецепторы (рис. 4). В исследовании у децеребрированных нормотензивных крыс изучалось влияние различных блокаторов АТ1−рецепторов (валсартана, ирбесартана, лосартана и эпросартана) на симпатический выброс, стимулируемый раздражением спинного мозга [42]. Ингибирующий эффект был отмечен только у эпросартана, что позволяет считать его блокатором рецепторов ангиотензина II, способным подавлять активность симпато-адреналовой системы. К числу предположительных механизмов действия препарата на пресинаптические АТ1−рецепторы относят уникальную химическую структуру, особые рецептор-связывающие характеристики и, возможно, различия между пре- и постсинаптическими АТ1−рецепторами. Эти данные позволили предположить, что угнетение симпато-адреналовой системы в дополнение к РАС эпросартаном должно привести к дальнейшему снижению АД, в первую очередь систолического. Предварительные клиничестельном исследовании у больных гипертонией эпросартан по эффективности превосходил эналаприл (процент пациентов, ответивших на лечение, составил 81,7 и 73,4% соответственно) [43]. Высокая эффективность эпросартана зарегистрирована и в сравнительном исследовании с лосартаном (73 и 53% соответственно) [44]. У больных тяжелой гипертонией лечение эпросартаном и эналаприлом привело к снижению диастолического АД на 20 и 16 мм рт. ст., а систолического – на 29 и 21 мм рт. ст. Доля больных, ответивших на лечение, составила 70 и 54% соответственно. Таким образом, эпросартан снижал систолическое АД при тяжелой гипертонии в большей степени, чем эналаприл [45]. Более высокий антигипертензивный эффект эпросартана по сравнению с таковым эналаприла отмечен у представителей негроидной расы, которые относительно рефрактерны к ингибиторам АПФ [46]. В настоящее время эффективность эпросартана изучается в двух крупных контролируемых исследованиях. В исследование STARLET (Стресс на рабочем месте: продолжительное исследование эпросартана в сравнении со стандартной терапией) включено 1500 пациентов со стресс-индуцированной гипертонией, 1500 пациентов с эссенциальной гипертонией и 1500 человек контрольной группы. В исследование набирались сотрудники крупных компаний в возрасте 35−60 лет. В течение 5 лет будет изучаться переносимость эпросартана и его влияние на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность. В исследование MOSES (заболеваемость и смертность после инсульта: эпросартан и нитрендипин для вторичной профилактики церебральных осложнений) включены около 2000 больных артериальной гипертонией, перенесших инсульт или преходящее нарушение мозгового кровообращения. Конечными точками являются общая смертность, госпитализации, развитие деменции, суточное мониторирование АД.

Рис. 4. Точки приложения действия эпросартана в симпатическом синапсе

Практические рекомендации

При лечении больных пожилого возраста следует учитывать особенности всасывания, распределения, выведения и биотрансформации лекарственных веществ. Всасывание лекарственных средств обычно снижается в результате изменений клеток слизистой оболочки и нарушения моторики желудочно-кишечного тракта, снижения желудочной секреции и активного транспорта лекарственных веществ. Нарушения распределения лекарств могут быть обусловлены снижением уровня альбумина в крови, сердечного выброса, увеличением массы жировой ткани. Изменения биотрансформации связаны с уменьшением массы и функции печени, печеночного кровотока. В связи с уменьшением активности некоторых печеночных ферментов нарушаются процессы гидроксилирования, гидролиза, деалкилирования ряда препаратов (b-адреноблокаторов, бензодиазепинов), а также ацетилирования, глюкуронирования. Выведение лекарственных веществ меняется в результате снижения скорости клубочковой фильтрации, почечного плазмотока, канальцевой дисфункции. Причиной последней могут быть нестероидные противовоспалительные препараты.
Фармакодинамика у пожилых людей характеризуется изменением чувствительности разных органов и систем, что может быть обусловлено характером патологии, физиологическими изменениями, состоянием питания, истощением нейротрансмиттеров. При этом важно учитывать нарушение барорецепторного ответа и уменьшение периферического венозного тонуса. Снижаются чувствительность b-адренорецепторов, плотность опиоидных рецепторов. У пожилых наблюдается усиление фармакодинамического эффекта антигипертензивных, антихолинергических препаратов, бензодиазепинов, антагонистов кальция, дигоксина, гепарина, варфарина.
Нежелательные эффекты лекарственных средств у пожилых людей встречаются в 2−7 раз чаще, чем у пациентов молодого возраста, и могут ухудшать течение имеющегося заболевания или маскировать его. Нередкими причинами нежелательных реакций являются нерациональное использование лекарственных средств, полипрагмазия, нарушения функции почек или печени. У 20% пожилых больных наблюдается взаимодействие между различными препаратами в случае их одновременного применения. Риск взаимодействия возрастает при полипрагмазии, одновременном употреблении алкоголя. Почти половина пожилых больных неаккуратно принимают лекарственные средства или просто забывают о них. Этому способствуют сложная схема применения, непонимание ее, высокая стоимость препаратов, плохая их переносимость. Рациональная фармакотерапия у пожилых людей предполагает применение прежде всего средств, оказывающих этиотропное или патогенетическое, а не симптоматическое действие, осознание возможности ятрогенного происхождения тех или иных симптомов, периодическую оценку необходимости приема лекарственных средств, возможно более широкое использование нефармакологических методов лечения.
При лечении артериальной гипертонии у пожилых людей можно рекомендовать следующие правила:
  • Начинать терапию с половины рекомендуемой дозы препарата.
  • Медленно повышать дозу препарата под контролем АД в положении стоя.
  • Не применять на первом этапе лечения препараты, часто вызывающие ортостатическую гипотонию.
  • Избегать назначения центрально действующих препаратов из-за риска депрессии и псевдодеменции.
  • Контролировать функцию почек и содержание электролитов при длительном применении диуретиков.
  • Для улучшения приверженности использовать простые схемы терапии (один раз в сутки).
Лечение артериальной гипертонии, в том числе изолированной систолической, у пожилых людей следует начинать с немедикаментозных методов, прежде всего ограничения приема соли (менее 6 г в сутки) и снижения массы тела. По возможности следует увеличить аэробную физическую активность. Желательно обеспечить ежедневный прием достаточного количества калия, кальция, магния. Следует ограничить энергетическую ценность пищи за счет животных жиров, заменяя их растительными жирами, уменьшить потребление алкоголя. Если на фоне немедикаментозного лечения систолическое АД остается выше 140 мм рт. ст., показана фармакологическая терапия. Ее рекомендуется начинать с диуретиков, учитывая их доказанное благоприятное влияние на риск сердечно-сосудистых осложнений гипертонии у пожилых людей. Целесообразно применение тиазидов (например, гипотиазида в дозе 6−12,5−25 мг/сут) или индапамида-ретард в дозе 1,5 мг/сут. В исследованиях Syst-Eur, HOT, INSIGHT продемонстрирована способность дигидропиридинов пролонгированного действия предупреждать развитие инсульта у пожилых больных гипертонией. Больным артериальной гипертонией, перенесшим инфаркт миокарда или нестабильную стенокардию, следует назначать b-адреноблокаторы, а при наличии сердечной недостаточности (которая очень часто встречается у пожилых) и сахарного диабета показаны ингибиторы АПФ (альтернативой могут быть блокаторы ангиотензиновых рецепторов). При лечении последними необходимо контролировать функцию почек и уровень креатинина крови. В ДАГ-1 указано, что целевой уровень АД у пожилых больных должен быть таким же, как у молодых людей, т.е. <140/90 мм рт. ст., однако при тяжелой, длительно нелеченной систолической гипертонии достаточно снижения систолического АД до 160 мм рт. ст.

Заключение

Крупные эпидемиологические исследования (MRFIT и Фрамингемское) показали, что систолическое АД является сильным, постоянным и независимым фактором риска всех сердечно-сосудистых осложнений, роль которого усиливается у пожилых людей. Систолическое АД непрерывно повышается с возрастом, в то время как диастолическое АД снижается после 50 лет, что приводит к росту пульсового давления и увеличению распространенности изолированной систолической гипертонии. В трех крупных исследованиях убедительно доказана польза медикаментозного лечения изолированной систолической гипертонии у пожилых людей, которая была сопоставимой с таковой лечения в общей популяции больных гипертонией и более значительной по сравнению с показателями у пожилых больных систоло-диастолической гипертонией. В исследовании HOT установлены целесообразность и безопасность существенного снижения систолического (26−30 мм рт. ст.) и диастолического АД (22−26 мм рт. ст.), в том числе у больных старше 60 лет, а также меньшая частота снижения систолического АД <140 мм рт. ст., чем диастолического АД <90 мм рт ст. Таким образом, систолическое АД является важным фактором риска развития сердечно-сосудистых событий, который может быть скорригирован фармакологическими мерами, что и стало основанием для современных стандартов по артериальной гипертонии, в которых изменена роль систолического АД. Возможность терапевтического воздействия на две системы регуляции и прогрессирования осложнений АД (РАС и симпато-адреналовая) теоретически существенно повышает эффективность эпросартана и расширяет спектр показаний к его применению. Имеются данные, подтверждающие высокую гипотензивную эффективность препарата, особенно выраженную в отношении систолического АД, независимо от пола, возраста, расы, без влияния на частоту сердечных сокращений, развития тахифилаксии и рикошетной гипертонии. Таким образом, полученные данные свидетельствуют о важности изолированной систолической гипертонии как фактора риска сердечно-сосудистых осложнений и необходимости ее лечения у людей старше 65 лет, даже при отсутствия жалоб, так как антигипертензивная терапия улучшает прогноз у таких больных.
  1. Stampler J., Stampler R., Neaton J. Blood pressure, systolic and diastolic, and cardiovascular risks. Arch. Intern. Med., 1993, 153, 598−615.
  2. Kannel W., Wolf P., McGee D. et al. Systolic blood pressure, arterial rigidity and risk of stroke. The Framingham study. JAMA, 1981, 245, 1225−1229.
  3. M., Whelton P. et al. A prospective study of blood pressure and incidence of end-stage renal disease in 352,544 men. N. Engl. J. Med., 1996, 334, 13−18.
  4. MacMahon S., Peto R., Cutler J. et al. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 1: prolonged differences in blood pressure. Prospective observational studies corrected for regression dilution bias. Lancet, 1990, 335, 765−774.
  5. Collins R., MacMahon S., Hebert P. et al. Blood pressure, stroke, and CHD. Part 2: short term reduction in blood pressure: overview of randomized drug trials in their epidemiological contest. Lancet, 1990, 335, 827−838.
  6. Herbert P., Moser M. et al. Recent evidence of drug therapy of mild to moderate hypertension and decreased risk of CHD. Arch. Intern. Med., 1993, 153, 578−581.
  7. Kannel W., Gordon T., Schwartz M. Systolic versus diastolic blood pressure and risk of coronary heart disease. The Framingham study. Am. J. Cardiol., 1971, 27, 335−346.
  8. Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. 6th Report. Arch. Intern. Med., 1997, 157, 2413−2446.
  9. World Health Organization-International Society of Hypertension. 1999 WHO-ISH guidelines for the management of hypertension. J. Hypertens., 1999, 17, 151−183.
  10. Hansson L., Zanchetti A., Carruthers S. et al. Effects of intensive blood pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized trial. Lancet, 1998, 351, 1755−1762.
  11. Kannel W. Risk stratification in hypertension: new insights from the Framingham Study. Am. J. Hyper., 2000, 13 (Pt. 2), S3−S10.
  12. Stokes J., Kannel W., Wolf P. et al. Blood pressure as a risk factor for cardiovascular disease. The Framingham study: 30 years of follow-up. Hypertension, 1989, 13 (suppl. 1), I-13−I-18.
  13. US Department of Health and Human Services, National Center for Health Statistics. Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988−1991.
  14. Franklin S., Gustin W. et al. Hemodynamic patterns of age-related changes in blood pressure: the Framingham Heart Study. Circulation, 1997, 96, 308−315.
  15. Franklin S., Khan S. et al. Is pulse pressure useful in predicting risk of coronary heart-disease? The Framingham Heart Study. Circulation, 1999, 100, 354−360.
  16. London G., Guerin A. Influence of arterial pulse and reflective waves on systolic blood pressure and cardiac function. J. Hypert., 1999, 17 (Suppl. 2), S3−S6.
  17. Blacker J., Guerin A., Pannier B. et al. Impact of aofrtic stiffness on survival in end-stage renal disease. Circulation, 1999, 9, 2434−2439.
  18. Grodzicki T., Raizer M., Fagard R. et al. Ambulatory BP monitoring and postprandial hypotension in patients with ISH. J. Hum. Hypert., 1998, 12, 161−165.
  19. McKeigue P., Reynard J. Relation of nocturnal polyuria of the elderly to hypertension. Lancet, 2000, 355, 486−491.
  20. Prospective studies collaboration. Cholesterol, diastolic blood pressure and stroke: 13,000 in 450,000 people in 45 prospective studies. Lancet, 1995, 346, 1647−1653.
  21. Nielsen W., Lindenstrom E., Vestbo J., Jensen G. Is diastolic hypertension an independent risk factor for stroke in presence of normal systolic blood pressure in the middle-aged and elderly? Am. J. Hypertens., 1997, 10, 634−639.
  22. Petrovich H., Curb J., Bloom-Marcus E. Isolated systolic hypertension and risk of stroke in Japanese-American men. Stroke, 1995, 26, 25−29.
  23. Whelton P., Klag M. Hypertension as a risk factor for renal disease: a review of clinical and epidemiological evidence. Hypertension, 1989, 13 (suppl. 1), 19−27.
  24. National High Blood Pressure Education Program Working Group. Report on hypertension and chronic renal failure. Arch Intern. Med., 1991, 151, 1280−1287.
  25. Klag M., Brancati F., Whelton P. at al. Blood pressure and end-stage renal disease in men. N. Engl. J. Med., 1996, 334, 13−18.
  26. Leonetti G., Cuspidi C., Facchini M., Strambla-Badiale M. Is systolic pressure a better target for antihypertensive treatment than diastolic pressure? J. Hypert., 2000, 18 (Suppl. 3), S13−S21.
  27.  
  28. Benetos A., Safar M. et al. Pulse pressure. A predictor of long-term cardiovascular mortality in a French male population. Hypertension, 1997, 30, 1410−1415.
  29. Perry M., Miller P., Fornoff J. et al. Early predictor of 15−year end-stage renal disease in hypertensive patients. Hypertension, 1995, 25 (Part I), 587−594.
  30. Профилактика, диагностика и лечение первичной артериальной гипертонии в Российской Федерации (ДАГ 1). Клин. фармакол. тер., 2000, 3, 5−31.
  31. Lloyd-Jones D., Evans J. et al. Differential impact of systolic and diastolic blood pressure level on JNC-VI staging. Hypertension, 1999, 34, 381−385.
  32. SHEP Cooperative Research Group. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension. Final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program. JAMA, 1991, 265, 3255−3264.
  33. Staessen J., Fagard R., Thijs L. et al. al. Randomized, double-blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension. Lancet, 1997, 350, 757−764.
  34. Liu L., Wang J., Gong L. et al. for the Systolic Hypertension in China (Syst-China) collaborative group. Comparison of active treatment and placebo for older patients with isolated systolic hypertension. J. Hypertens., 1998, 16, 1823−1829.
  35. Staessen J., Wang J. Benefit of antihypertensive drug treatment in older patients with isolated systolic hypertension. Eur. Heart J. Supplements, 1999, 1 (suppl. P), P3−P8.
  36. Cruickshank J., Thorp J., Zacharias G. Benefit and potential harm of lowering high blood pressure. Lancet, 1987, 1, 581−584.
  37. Wilking S., Belanger A., Kannel W. et al. Determinants of isolated systolic hypertension. JAMA, 1988, 260, 3451−3455.
  38. Howes L., Reld L., Bendle R., Weaving J. The prevalence of isolated systolic hypertension in patients 60 years of age and over attending Australian general practitioners. Blood Press., 1998, 7, 139−143.
  39. Оганов Р.Г. Профилактическая кардиология: от гипотез к практике. Кардиология, 1999, 39 (2), 4−9.
  40. Gueyffier F., Bulpitt C., Boissel J. et al. Antihypertensive drugs in very old people. Lancet, 1999, 353, 793−798.33.
  41. Вrooks D., Ohlstein E., Ruffolo R. Pharmacology of eprosartan an angiotensin II receptor agonist: exploring hypotesis from clinical data. Am. Heart J., 1999, 138, S247−S251.
  42. Barone F., Chandra S., Nelson A. et al. Eprosartan reduces cardiomyopathy, improves ultrasound and MRI indices of cardiak function, improves renal function and eliminates mortality in stroke phone rats. Ninth European Meeting on Hypertension, Milan, 11−15 June 1999.
  43. Ohlstein E., Brooks D., Ferstein G., Ruffolo R. Inhibition of sympathetic outflow by the angiotensin II receptor antagonist, eprosartan, but not losartan, valsartan or irbesartan: relationship to differences in prejunctional angiotensin II receptor blockade. Pharmacology, 1997, 55, 244−251.
  44. Garsia P., Mateos A. Evaluation of uric acid excretion and blood pressure in patients with essential hypertension treated with eprosartan and losartan. J. Hypertens., 1998, 16 (Suppl. 2), S316.
  45. Gavras I., Gavras H. Effects of eprosartan versus enalapril in hypertensive patients on the renin-angiotensin-aldosterone system and safety parameters: results from a 26−week, double-blind, multicentre study. Curr. Med. Res. Opin., 1999, 15,13−24.
  46. Sega K. Efficacy and safety of eprosartan in severe hypertension. Blood Pressure, 1999, 8, 114−121.
  47. Levine B. Effect of eprosartan and enalapril in the treatment of black hypertensive patients, subgroup analysis of a 26−week, double-blind, multicentre study. Curr. Med. Res. Opin., 1999, 15, 25−32.
  48. Brooks D., Ruffolo R. Pharmacological mechanism of angiotensin II receptor antagonists implications for the treatment of elevated systolic blood pressure. J. Hypert., 1999, 17 (Suppl. 2), S27−S33.
 

Поделиться:



Самое популярное в разделе Кардиолог:

Комментарии
Смотри также
07 сентября 2002  |  10:09
Сравнение медикаментозной терапии и ТЛБА
Статистическая информация о сравнении эффективности лечения ишемической болезни сердца методом ТЛБА и медикаментозной терапией. По данным различных исследований.
02 сентября 2002  |  02:09
Cердечно-сосудистая заболеваемость и смертность, связанная с метаболическим синдромом.
Данные исследования по распространению и риску сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с метаболическим синдромом, при использовании нового определения, данного Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ)
01 сентября 2002  |  19:09
Принципы и тактика медикаментозной терапии аритмий сердца
Лечение аритмий сердца - один из наиболее противоречивых вопросов кардиологии. Известно, что многие расстройства сердечного ритма оказывают серьезное негативное влияние на качество жизни, имеют неблагоприятное прогностическое значение и поэтому требуют лечения. С другой стороны, в ряде рандомизированных многоцентровых исследований показано, что длительный прием антиаритмических препаратов может неблагоприятно влиять на жизненный прогноз
01 сентября 2002  |  19:09
Коррекция патологии сердца с помощью электрокардиостимуляции. Возможности программирования атриовентрикулярной задержки.
Внедрение в повседневную клиническую практику постоянной двухкамерной электрокардиостимуляции (ЭКС) позволи-ло не только избавлять больных от риска асистолии и хронотропной недостаточности, но и, как считается, восстанавливать физиологическую последовательность сокращения камер сердца.
24 августа 2002  |  05:08
Приоритетные направления диагностики и интенсивной терапии респираторного дистресс-синдрома у больных сепсисом.
 Многочисленные исследования отражают всю сложность трактовки концепции развития респираторного дистресс-синдрома (РДС), которая бурно продолжает обогащаться новыми данными. Именно легкие