Гормонозаместительная терапия (комбинированная ГЗТ с использованием эстрогена и прогестерона) оказывает благоприятное действие на сердечно-сосудистую систему у здоровых женщин в постменопаузе. Однако, что касается изменений артериального давления на фоне ГЗТ, то данные, полученные при обычном измерении давления в кабинете врача, являются весьма противоречивыми. В настоящей работе изучали эффект ГЗТ у 29 здоровых женщин в постменопаузе с нормальным давлением (средний возраст 52,3 [3,8] лет, средняя продолжительность аменореи 34,5 лет) путем 24−часового мониторинга кровяного давления в амбулаторных условиях, который проводили перед началом и через 3 и 12 месяцев лечения. По методу случайной выборки женщины были разделены на две группы. Первая группа (N = 14) получала ГЗТ в виде 1 мг 17b−эстрадиола один раз в день ежедневно и 5 или 10 мг дидрогестерона один раз в день ежедневно в течение 3−ей и 4−ой недели цикла. Контрольная группа (N = 15) не получала никакого лечения. Обследование, проведенное перед началом исследования, не выявило различий в величине давления между группами (в ГЗТ-группе 117,1 (9,2)/74,4 (6,6) мм рт. ст., в К-группе 113,8 (11,2)/71,3 (7,4) мм рт. ст.). При обычном измерении давления в кабинете врача значимых различий между группами в изменении величины давления по сравнению с исходным (до исследования) уровнем за период наблюдений выявлено не было. В то же время при измерении среднесуточной величины давления после 12 месяцев лечения обнаружено существенное различие между группами (95% ДИ). В группе ГЗТ наблюдалось снижение давления (Dсистолич./Dдиастолич. = -5,54 [от -8,86 до -2,21]/−4,23 [от -6,66 до -1,80] мм рт. ст.), в то время как в контрольной группе оно увеличилось (Асистолич./Адиастолич. = +3,33 [от -0,69 до +7,35]/+1,67 [от-1,75 до +5,09] мм рт. ст.; Р = 0,001 в группе ГЗТ и Р = 0,005 в контрольной группе). Был сделан вывод о том, что в результате ГЗТ у здоровых женщин в постменопаузе с нормальным давлением может снизиться артериальное давление.

Ключевые слова: 24−часовой мониторинг давления в амбулаторных условиях, давление, измеренное в кабинете врача, гормонозаместительная терапия, женщины в постменопаузе.

У женщин в пременопаузе риск сердечно-сосудистых заболеваний ниже, чем у мужчин такого же возраста. Считается, что с наступлением менопаузы риск сердечно-сосудистых заболеваний у женщин возрастает, и женщины теряют это преимущество, что продемонстрировано в исследовании Фрамингхэма. Предполагается, что в основе этого феномена лежит недостаток эстрогенов в период постменопаузы. Метаанализ данных наблюдений показывает, что у женщин в постменопаузе, получающих эстрогензаместительную терапию (ЭЗТ), риск сердечно-сосудистых заболеваний снижается вдвое. Результатом приема эстрадиола в возрасте постменопаузы является не только увеличение уровня холестерина ЛВП и снижение уровня холестерина ЛНП, но также общее расширение сосудов, увеличение сердечного выброса и восстановление нормальной податливости сосудов, а также ускорение системного гидролиза фибрина. Наблюдения показывают, что комбинированная гормонозаместительная терапия (с использованием эстрогенов и гестагенов — ГЗТ) может быть также эффективна с точки зрения уменьшения риска сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в постменопаузе, как и ЭЗТ .

Благоприятное действие ГЗТ на сердечно-сосудистую систему не может быть объяснено только положительными изменениями липидного профиля. Другие факторы также могут играть роль. Поскольку в период менопаузы у женщин возрастают показатели давления, в том числе среднесуточной величины давления, рост давления также может быть фактором, способствующим увеличению риска сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в постменопаузе, и, таким образом, снижение риска указанных заболеваний на фоне ГЗТ может быть частично обусловлено снижением давления в результате лечения. Более ранние перспективные исследования, проводившиеся с участием женщин с нормальным и повышенным давлением, не выявили никакого эффекта ГЗТ на артериальное давление. Однако, в этих исследованиях использовалась обычная методика разового измерения давления в кабинете врача, которую нельзя считать точной. Использование более точной методики 24−часового мониторинга давления в амбулаторных условиях в нерандомизированном исследовании с участием здоровых женщин в постменопаузе или женщин в постменопаузе с установленным заболеванием сердечно-сосудистой системы также не позволило выявить каких-либо изменений давления в ходе комбинированного лечения с использованием родственных эстрогенов и дидрогестерона. В этой связи авторы провели перспективное, рандомизированное открытое исследование с целью определить влияние 17b−эстрадиола в комбинации с дидрогестероном на показатели артериального давления, определяемые по методике 24−часового мониторинга давления в амбулаторных условиях, у здоровых женщин в постменопаузе с нормальным давлением.

Методика

Для участия в исследовании через объявление в газете были приглашены женщины в постменопаузе, с неудаленной маткой и которые не страдали сердечно-сосудистыми заболеваниями. Отбор женщин для участия в исследовании проводили в течение 3 месяцев. Из числа откликнувшихся к участию в исследовании были допущены первые 30 женщин, отвечающие определенным критериям, а именно: в возрасте постменопаузы (отсутствие месячных в течение более, чем 6 месяцев, и уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в крови свыше 21 Е/л), здоровые, не страдающие гипертензией и имеющие давление ниже 170/105 мм рт. ст. К участию в исследовании не допускались женщины, ранее принимавшие эстрогены, гестагены или андрогены, страдающие острыми или хроническими заболеваниями печени, активным глубоким венозным тромбозом или имеющие в анамнезе нарушение мозгового кровообращения, сердечную недостаточность, ИБС, злокачественные заболевания или предраковые состояния, имеющие отклонения в маммограмме, ненормальный уровень тиреостимулирующего гормона, а также сахарный диабет. Женщины, допущенные к участию в исследовании, по методу случайной выборки были распределены на две группы — группу ГЗТ и контрольную группу по 15 человек каждая.

В ходе исследования три женщины досрочно прекратили участие в исследовании: две из контрольной группы — в связи с приемом эстрогенов для облегчения климактерических симптомов (N = 1, по истечении 11 месяцев с начала исследования) и отсутствием мотивации к участию в исследовании (N = 1, по истечении 10 месяцев с начала исследования), и одна из группы ГЗТ (по причине отсутствия каких-либо жалоб после 6 недель лечения). Поскольку эта женщина прекратила прием препаратов, ее данные были исключены из последующего анализа. Таким образом, по окончании исследования были проанализированы данные наблюдений за 29 женщинами (14 в группе ГЗТ и 15 в контрольной группе). Все женщины из группы ГЗТ приняли участие в двойном, слепом, рандомизированном мультицентровом исследовании, предпринятом с целью определения эффективности и безопасности использования дидрогестерона для защиты эндометрия в ходе непрерывной заместительной терапии с использованием 17b−эстрадиола. С этой целью они были разделены случайным образом на две подгруппы, которые получали по 5 или 10 мг дидрогестерона. Таким образом, женщины, попавшие в группу ГЗТ, получали по 1 мг микронизированного 17b−эстрадиола (Зуменон, Солвей Дуфар Б.В., Виисп, Голландия) один раз в день ежедневно и по 5 или 10 мг (N = 7 в каждой подгруппе) дидрогестерона (Дуфастон, Солвей Дуфар Б.В.) один раз в день ежедневно в течение последних 14 дней каждого 28−дневного цикла лечения. При этом ни женщинам, ни медицинскому персоналу не было известно, какую дозировку дидрогестерона они получали. Женщины из контрольной группы не получали никакого лечения. Наблюдения велись в течение 1 года. Протокол исследований был утвержден Институциональным Советом, а от всех женщин, участвующих в исследовании, было получено письменное информированное согласие.

Мониторинг давления в амбулаторных условиях осуществлялся с использованием монитора SpaceLabs 90207 (СпейсЛабз Инк., Редмонд, Западная Австралия) у 30 женщин до начала исследования, у 29 женщин через 3 месяца после начала исследования и у 27 женщин по истечении 12 месяцев с момента начала исследования между 8−ым и 12−ым днем 28−дневного цикла лечения. Каждый раз перед началом амбулаторного исследования в поликлинике трижды измеряли давление с помощью монитора SpaceLabs. Среднее трех измерений принимали как значение давления, определяемого по обычной методике разового измерения. После этого давление мерили каждые 15 минут в период между 7 и 22 часами и каждые 20 минут в период между 22 и 7 часами. Результаты измерений давления не высвечивались на мониторе. Средние значения систолического и диастолического давления в период бодрствования и сна рассчитывались, исходя из средних значений давления за каждый час. Период бодрствования и сна определялся по данным дневников испытуемых.

Уровень гемоглобина и креатинина определяли по стандартным лабораторным методикам. Уровень ФСГ определяли по методу хемиолюминесцентного иммунологического анализа (Метод Amerlite, Анализатор Amersham Amerlite, Амершэм Радиокемисал, Амершэм, Букингхэмпшир, Великобритания). Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывали как массу тела (кг), деленную на квадрат роста (м² ).

Сравнительный анализ результатов по двум группам проводился с использованием непарных t-критериев Стьюдента, а сравнительный анализ продолжительности аменореи выполнялся с использованием критерия Уилкоксона. Для оценки эффекта терапии с течением времени применяли дисперсионный анализ (ANOVA) повторных измерений. В случае неполного набора данных по давлению дисперсионный анализ ANOVA выполнялся дважды: с включением случаев только с полным набором данных и с включением всех случаев с подстановкой вместо недостающих данных непосредственно предшествующих им значений. С целью оценки влияния индекса массы тела на изменение давления в контрольной группе проводился анализ линейной регрессии, в котором изменения систолического или диастолического давления, измеренных по методике 24−часового мониторинга, использовали в качестве зависимой переменной, а ИМТ — в качестве независимой переменной. Статистический анализ проводился с использованием двусторонних критериев, величину Р < 0,05 считали статистически значимой. При проведении статистического анализа использовали программу Statistical Package of Social Sciences.

Результаты

Показатель среднесуточной величины давления определяли у 13 женщин из контрольной группы и 14 женщин из группы ГЗТ. Исходные показатели в подгруппах, получавших разную дозировку дидрогестерона, также не отличались друг от друга. За период исследований индекс массы тела в группе ГЗТ не изменился (с 25,0 [3,8] до 25,3 [4,2] кг/м² через 12 месяцев после начала исследований, Р = 0,02), в то время как в контрольной группе отмечено небольшое, но статистически значимое увеличение этого показателя (с 25,3 [4,7] до 25,8 [4,7] кг/м² через 12 месяцев после начала исследований, Р = 0,001). Уровень гемоглобина остался неизменным в обеих группах.

Разница между группами в показателях давления, определяемых как разовым измерением, так и по методике 24−часового мониторинга, была незначительной перед началом исследований и осталась таковой через 3 и 12 месяцев наблюдений. Устойчивого изменения показателя давления, определяемого по обычной методике, в ходе исследований обнаружено не было. Те изменения, которые наблюдались в группах, отличались друг от друга незначительно. В то же время отмечен значительный рост среднесуточного показателя давления в контрольной группе через 3 месяца после начала испытаний, а также устойчивое и значительное снижение этого показателя в группе ГЗТ через 12 месяцев.

Дисперсионный анализ по методике ANOVA данных повторных измерений (выполнялся для 13 женщин из группы ГЗТ и 11 женщин из контрольной группы в связи с отсутствием полного набора данных по давлению в 4−х случаях) не выявил значимых изменений показателя давления, определяемого разовым измерением, со временем или каких-либо различий между группами. Анализ среднесуточных показателей давления показал, что в группе ГЗТ наблюдалось значимое снижение систолического и диастолического давления (с 117,1 [9,2]/74,4 [6,6] мм рт. ст. до 112,3 [7,9]/70,5 [5,7] мм рт. ст. через 12 месяцев после начала исследований, Р [ANOVA] = 0,005/0,003). В контрольной группе за период исследований наблюдался рост показателя среднесуточной величины давления (с 113,1 [11,2]/71,3 [7,4] мм рт. ст. до 117,5 [10,1]/72,5 [7,2] мм рт. ст. через 12 месяцев после начала исследований, Р [ANOVA] = 0,054/0,02). Анализ показал наличие устойчивой связи между лечением и его продолжительностью: Р [ANOVA] = 0,001 и < 0,0001 для среднесуточной величины систолического и диастолического давления, соответственно, что указывает на значительное различие между группами в изменении давления по сравнению с исходным по мере увеличения продолжительности лечения. Результаты анализа данных, проведенного для периодов бодрствования и сна, были аналогичными (данные не показаны). В группе ГЗТ дозировка дидрогестерона не влияла на изменение показателей давления по мере увеличения продолжительности лечения (Р [ANOVA] = 0,77). Анализ данных, выполненный с подстановкой вместо недостающих данных непосредственно предшествующих им значений, дал аналогичные результаты (данные не показаны).

Результаты анализа линейной регрессии, который выполнялся с целью выявления зависимости между ИМТ и величиной давления в контрольной группе, показал, что наблюдаемое в группе увеличение давления не может быть отнесено за счет увеличения ИМТ (b = -5,6, Р = 0,3 для систолического давления и (b = -4,9, Р = 0,3 для диастолического давления).

Обсуждение результатов

С наступлением менопаузы у женщин значительно возрастает риск сердечно-сосудистых заболеваний и наблюдается рост артериального давления, хотя по поводу последнего имеются противоречивые данные. Авторами выполнено перспективное, рандомизированное исследование влияния ГЗТ на показатель давления у 29 женщин в постменопаузе. Участвующие в исследовании женщины были по методу случайной выборки распределены на две группы — группу ГЗТ и контрольную группу. Различия между группами в исходных показателях — возраст, ИМТ, сывороточный креатинин, уровень гемоглобина, продолжительность аменореи и давление — перед началом испытаний были незначительными. В ходе исследования отмечены некоторые изменения показателя давления, определяемого по традиционной методике, однако отмеченные изменения не были устойчивыми. Эти результаты согласуются с результатами, полученными в другом исследовании (Эффект эстроген/прогестин заместительной терапии у женщин в постменопаузе — PEPI), в ходе которого были выявлены небольшие изменения систолического давления (определяемого разовым измерением) в течение первого года лечения, которые не были статистически значимыми.

В настоящем исследовании наряду с традиционной методикой определения давления использовалась более точная методика 24−часового мониторинга давления в амбулаторных условиях, позволяющая определить среднесуточный показатель давления. До начала исследования разница в показателе среднесуточного давления между группами была незначительной. В контрольной группе отмечен рост этого показателя через 3 и 12 месяцев наблюдений. Это увеличение давления не может быть отнесено за счет изменения (небольшого) ИМТ. В группе ГЗТ наблюдалось последовательное снижение показателя давления через 3 и 12 месяцев лечения. Результаты дисперсионного анализа ANOVA данных повторных измерений подтвердили вывод о том, что по мере продолжения лечения различие между группами становилось более значительным. Изменения давления в группе ГЗТ нельзя отнести за счет снижения уровня гемоглобина (в связи с возобновлением месячных) или изменений ИМТ. Первоначальное повышение среднесуточной величины давления в контрольной группе и снижение этого показателя в группе ГЗТ может быть частично обусловлено регрессией к среднему значению. В то же время результаты анализа с использованием непарного t-критерия Стьюдента (Р = 0,002) указывают на то, что вероятность правильности такого объяснения составляет 0,2%. Кроме того, регрессией к среднему значению совершенно невозможно объяснить дальнейшее снижение давления в группе ГЗТ, отмеченное через 12 месяцев после начала лечения.

Тот факт, что методика 24−часового мониторинга давления позволяет уловить небольшие изменения давления на фоне ГЗТ, чего не удается достичь, используя традиционную методику определения давления, возможно, объясняется, хотя бы частично, большим количеством измерений, что обеспечивает более точную оценку давления. В настоящем исследовании это видно из величин дисперсии изменений показателя давления, измеряемого традиционным путем, которые сопоставимы с результатами исследования PEPI, но в то же время в 1,5−2 раза выше, чем величины дисперсии изменений показателя среднесуточного давления.

Полученные в настоящем исследовании данные по изменению величины давления, измеряемой традиционным путем, в группе ГЗТ, согласуются с аналогичными данными, полученными в исследовании PEPI, что дает возможность предположить, что и в том, и в другом случае эффекты ГЗТ на артериальное давление были схожими. В то же время в настоящем исследовании отмечено значительное снижение среднесуточной величины давления — на 5,5/4,2 мм рт. ст. Величины изменения давления, рассчитанные для периода бодрствования и сна, были аналогичны величинам, полученным для среднесуточного показателя. Для того, чтобы выявить снижение показателя давления в 4−5 мм рт. ст. с 90% точностью в исследовании PEPI в каждую группу следовало включить по 200 испытуемых, в то время, как в действительности каждую группу было включено только 175 женщин. Поэтому тот факт, что в этом исследовании не удалось зафиксировать изменения давления, может быть объяснен недостаточной статистической точностью.

Различие во влиянии на артериальное давление ЭЗТ и ГЗТ может быть связано с составом используемого фармакологического средства или способом его введения. В более раннем исследовании среднесуточная величина давления снижалась при подкожном введении эстрогенов, но не при пероральном приеме. Лекарственное вещество, используемое в настоящем исследовании, 17b−эстрадиол, имеет сосудорасширяющее и понижающее давление действие, механизм которого пока не ясен до конца. Возможно, указанное действие препарата обусловлено повышением активности PGI₂ (простагландин, обладающий сосудорасширяющим действием) и окислов азота и снижением концентрации эндотелина и ренина в плазме на фоне ЭРТ. Определение указанных механизмов не являлось задачей настоящего исследования.

Результаты настоящего исследования увеличивают вероятность того, что едва уловимые изменения вносят в свой вклад в снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний на фоне ГЗТ. Если данные настоящего исследования получат подтверждение в дальнейших исследованиях, они будут иметь значение для клинической практики. Несмотря на то, что было показано, что ГЗТ не вызывает повышения давления у гипертензивных женщин в постменопаузе, в клинической практике при наличии гипертензии ГЗТ часто отменяют. В случае, если факт снижения давления в результате ГЗТ будет подтвержден данными исследований с участием большего числа женщин и исследований с участием женщин, страдающих гипертензией, ГЗТ нужно будет рассматривать как начальное лечение с целью снижения риска сердечнососудистых заболеваний у таких больных.

Некоторые вопросы требуют дальнейшего прояснения. В ходе PEPI был отмечен рост (незначительный) давления на втором году ГЗТ. В другом исследовании увеличения давления после 1 года ГЗТ у гипертензивных женщин в постменопаузе не наблюдалось: даже после 3 лет ГЗТ у них не отмечено роста давления, измеряемого традиционным методом, по сравнению с исходным уровнем. В этой связи необходимо провести дополнительные исследования с целью подтверждения результатов настоящего исследования относительно снижения среднесуточного давления в течение первого года ГЗТ. Кроме того, необходимо выяснить, как меняется среднесуточное давление при продолжительности ГЗТ более 1 года.

Результаты настоящего исследования свидетельствуют о том, что в результате ГЗТ (микронизированный 17b−экстрадиол в комбинации с дидрогестероном) у женщин в постменопаузе происходит снижение среднесуточной величины давления. Для подтверждения полученных результатов и изучения динамики среднесуточной величины давления при продолжительности ГЗТ более 1 года необходимо провести дополнительные исследования с использованием метода 24−часового мониторинга давления в амбулаторных условиях.

Сердечно-сосудистая недостаточность

Для здоровья сердца нужен смех

Проблемы бегунов на длинные дистанции. Часть 2

Аритмия, которая ведет к инсульту

Сердцу поможет ПЛАВИКС