Заместительная гормональная терапия в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний у женщин с артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца

Использование заместительной гормональной терапии (ЗГТ) давно шагнуло за пределы гинекологии. Многочисленные клинические и экспериментальные данные о кардиопротективном действии эстрогенов привлекают внимание кардиологов и терапевтов. Поскольку сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) занимают первое место в структуре смертности в женской популяции, медикаментозные воздействия, эффективные для первичной и вторичной профилактики, перспективны в медицинском отношении и имеют важное социальное значение.

ЗГТ у женщин с артериальной гипертонией

Прогрессирующая частота артериальной гипертонии (АГ) у женщин после 50 лет при незначительном изменении этого показателя у мужчин указывает на возможную роль дефицита половых гормонов как дополнительного фактора риска развития АГ [1,2]. Наступление менопаузы сопровождается атерогенными изменениями липидного спектра крови, а именно повышением холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛНП) и снижением холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛВП), а также увеличением распространенности ожирения и сахарного диабета [3−5]. Таким образом, женщины с АГ в постменопаузе часто имеют различные метаболические нарушения, что наряду с повышенным уровнем АД значимо увеличивает риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Среди пациентов с АГ около 50% составляют женщины в постменопаузе. Наличие проявлений климактерического синдрома, длительность которого у 35% женщин превышает 5 лет, ухудшает течение предшествующей АГ, а у женщин с АГ чаще наблюдается его патологическое течение [6].

В последние годы произошла эволюция взглядов в отношении использования ЗГТ у женщин с АГ. В отличие от оральных контрацептивов использование препаратов ЗГТ не изменяет уровень АД либо вызывает небольшое его снижение. В многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании PEPI не выявлено изменений АД при монотерапии конъюгированными эстрогенами или при сочетании их с гестагенами [7]. Подобные данные получены и в другом рандомизированном исследовании с использованием 17b−эстрадиола [8]. Следует отметить, что подавляющее большинство работ проведено среди женщин с нормальным уровнем АД, действие ЗГТ при АГ изучено в меньшей степени. В плацебо-контролируемом исследовании К. Light и соавт. выявили снижение АД и периферического сосудистого сопротивления при использовании ЗГТ у женщин как с нормальным, так и с повышенным АД, причем у последних динамика этих показателей была более выраженной [9]. Использование высокоинформативного метода суточного АД-мониторирования подтвердило снижение АД на фоне приема 17b−эстрадиола, а также продемонстрировало нормализацию суточного ритма АД [10]. Крупное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по изучению эффекта ЗГТ у женщин с АГ проведено М. Modena и соавт. [11]. В него вошли 200 женщин с АГ, которые получали 17b−эстрадиол трансдермально в комбинации с норэтистерона ацетатом или плацебо. Особенностью исследования был предрандомизационный период 6 мес, в течение которого подбиралась эффективная гипотензивная терапия. Наряду с ожидаемыми благоприятными метаболическими сдвигами (снижение уровня общего холестерина, холестерина ЛНП, глюкозы натощак и фибриногена) в группе больных, получавших ЗГТ, наблюдалось достоверное уменьшение гипертрофии миокарда левого желудочка.

Механизмы снижения АД связывают с прямым и опосредованным влиянием эстрогенов на сосудистую стенку. Во многих экспериментальных и клинических исследованиях выявлено вазодилатирующее действие эстрогенов в отношении коронарных и периферических артерий [12,13]. На изолированных кардиомиоцитах обнаружено отрицательное инотропное действие 17b−эстрадиола [14]. Эстрогены снижают выброс норадреналина из периферических нервных окончаний [15], снижают уровень норадреналина и адреналина крови наряду с урежением ЧСС [16]. Прямые сосудистые эффекты действия эстрогенов, а именно снижение сердечного выброса в сочетании с периферической вазодилатацией, объясняют более низкий уровень АД у женщин репродуктивного возраста. В последнее время активно изучается влияние женских половых гормонов на такие характеристики сосудистого тонуса, как податливость и резистентность. Продемонстрировано, что снижение эластичности сосудистой стенки, наблюдаемое с возрастом, значительно увеличивается в период перименопаузы [17]. Женщины, получающие ЗГТ, имеют более высокие показатели податливости и меньшую скорость пульсовой волны, что отражает уменьшение жесткости сосудистой стенки [18]. Есть данные о положительном влиянии эстрогенов на соотношение эластин/коллаген в стенке сосуда [19]. Определенную роль в регуляции уровня АД играет также повышение чувствительности к инсулину при использовании средних доз эстрогенов, в то время как более высокие дозы эстрогена или добавление гестагена не дают эффекта [20].

Согласно рекомендациям Объединенного Национального Комитета США (JNC VI, 1997 г.), наличие АГ не рассматривается как противопоказание к назначению ЗГТ [21]. Однако в процессе лечения целесообразно контролировать уровень АД каждые 3−6 мес. В целом гипертензивная реакция на ЗГТ наблюдается лишь у 2−5% женщин и чаще наблюдается при использовании конъюгированных эстрогенов (особенно в высоких дозах), чем при использовании 17b−эстрадиола [22]. Механизмы повышения АД предположительно связаны с генетическими дефектами в ренин-ангиотензиновой системе.

Один из важных вопросов — возможность предотвращения посредством назначения ЗГТ возрастного повышения АД после наступления менопаузы. В длительном когортном наблюдении женщин с нормальным уровнем АД выявлено, что у получавших ЗГТ через 6 лет наблюдения выраженное повышение уровня систолического АД было менее выражено, чем у не получавших [23].

Поскольку ЗГТ не ухудшает течения АГ или снижает уровень АД наряду с коррекцией метаболических факторов, назначение ЗГТ женщинам с АГ снижает суммарный коронарный риск [24].

ЗГТ во вторичной профилактике ССЗ

Не меньший интерес представляют вопросы вторичной профилактики ССЗ при использовании ЗГТ. Многочисленные эпидемиологические исследования продемонстрировали достоверное снижение риска сердечно-сосудистых осложнений у женщин, получавших ЗГТ, по сравнению с не получавшими [25]. Назначение ЗГТ положительно влияет также на толерантность к физической нагрузке при сублингвальном [26] и внутривенном введении [27]. В то же время трансдермальное применение эстрогена у женщин с ИБС не вызывало изменений толерантности к физической нагрузке, включая общее время нагрузки, время возникновения приступа стенокардии и степень снижения сегмента ST [28]. Существенное влияние на результаты исследования мог оказать выбор формы препарата.

Активно изучается эффективность ЗГТ после инфаркта миокарда и хирургического вмешательства на коронарных артериях. К. Newton и соавт. в ретроспективном когортном исследовании выявили при ее применении снижение риска повторного инфаркта миокарда и общей смертности [29]. У женщин, перенесших баллонную ангиопластику получавших ЗГТ, по сравнению с контрольной группой выявлено значимое снижение риска сердечно-сосудистой смертности и инфаркта миокарда [30].

Следует отметить, что эпидемиологические исследования имеют ряд ограничений, поскольку назначение ЗГТ было нерандомизированным. Женщины, принимавшие ЗГТ, исходно были более здоровыми, проходили регулярное медицинское обследование и т.д.

Из числа рандомизированных исследований одним из первых было закончено исследование HERS, в котором оценивалась эффективность ЗГТ в профилактике сердечно-сосудистых осложнений у женщин в постменопаузе с ИБС [31]. Использовалась комбинация конъюгированных эстрогенов и медроксипрогестерона ацетата или плацебо в дополнении к стандартному лечению ИБС. Средний возраст пациенток при включении в исследование составил 67 лет (при среднем возрасте наступления менопаузы 51 год). Инфаркт миокарда перенесли 10% с Q, 45% женщин выполнена ангиопластика и у 42% — аорто-коронарное шунтирование. Через 4 года группа ЗГТ по первичным и вторичным конечным точкам не отличалась от больных в группе плацебо. Активное лечение сопровождалось увеличением риска сердечно-сосудистых событий в первый год с последующим снижением риска к концу исследования. Таким образом, использованный режим гормонотерапии в поздней постменопаузе женщин с выраженным поражением коронарных артерий в целом не изменял течение ИБС. Исследователи отмечают, что женщины с ИБС, получающие ЗГТ, не должны прекращать прием препарата, однако нет достаточных оснований рекомендовать ЗГТ de novo для профилактики развития сердечно-сосудистых осложнений. Следует отметить, что результаты исследования HERS не могут быть экстраполированы на другие режимы ЗГТ при вторичной профилактике ССЗ, как и при первичной профилактике.

Исследование ERA оценивало влияние ЗГТ (монотерапии конъюгированными эстрогенами и комбинированного лечения) на прогрессирование коронарного атеросклероза с использованием количественной ангиографии у женщин в постменопаузе [32]. Это исследование (как и HERS) включало женщин в поздней постменопаузе (средний возраст — 66 лет) и также не продемонстрировало значимого улучшения в группах вмешательства по сравнению с плацебо.

В 2001 г. Американская ассоциация кардиологов опубликовала постановление по использованию ЗГТ у женщин в постменопаузе для профилактики ССЗ [33]. Результаты исследований HERS и ERA доказали, что решение об использовании ЗГТ у больных с ИБС должно быть основано на установленном положительном воздействии на симптомы климактерического периода, костную ткань и т.д. В остром периоде инфаркта миокарда или при длительной иммобилизации лечение должно быть временно прекращено.

Рекомендации Европейского общества кардиологов по использованию ЗГТ в профилактике ССЗ гораздо более оптимистичны [34]. Так, в качестве наиболее перспективных направлениий использования ЗГТ в кардиологии рассматриваются: гиперлипидемия с недостаточным контролем на фоне гиполипидемических препаратов; синдром X (типичные признаки ишемии и нормальные данные коронароангиографии). Наличие АГ или сахарного диабета не является противопоказанием к назначению ЗГТ, а, учитывая повышенный риск развития сердечно-сосудистых осложнений у этих больных, могут быть дополнительным показанием. Отсутствие достоверных различий по конечным точкам в HERS расценивается как показатель безопасности ЗГТ для женщин с ИБС.

Рандомизированные плацебо-контролируемые исследования по влиянию ЗГТ на атеросклероз сонных артерий продемонстрировали противоположные результаты, подтверждая важность выбора гормональных препаратов и длительность лечения. Так, в исследовании ЕРАТ (Estrogen in the Prevention of Atherosclerosis Trial), включавшем 199 женщин в постменопаузе с повышенным уровнем холестерина ЛНП, было выявлено достоверное уменьшение толщины интима-медиа общей сонной артерии на фоне лечения 17b−эстрадиолом в течение 2 лет [35]. В другом исследовании (PHOREA) у женщин с атеросклерозом сонных артерий комбинированная терапия 17b−эстрадиолом и гестагеном не сопровождалась достоверными изменениями толщины интима-медиа общей сонной артерии по сравнению с плацебо [36]. В отличие от предыдущего исследования в исследование включались женщины с атеросклерозом сонных артерий и длительность лечения составляла 1 год. В то же время изучаемый вид гормонотерапии оказывал положительное воздействие на показатели жесткости/эластичности сосудистой стенки, которые играют важную роль в развитии ССЗ. Наши собственные данные по использованию препарата фемостон (17b−эстрадиол и дидрогестерон) у женщин в пери — и ранней постменопаузе продемонстрировали достоверное снижение жесткости общей сонной артерии уже после 3 мес лечения.

Получены данные в отношении эстроген-гестагенной терапии (конъюгированные эстрогены в сочетании с медроксипрогестерона ацетатом) в рамках исследования Women's Health Initiative у женщин в постменопаузе 50−79 лет в течение 5,2 года [37]. Выявлено увеличение риска несмертельного инфаркта миокарда, несмертельного инсульта и венозных тромбоэмболических осложнений. Увеличение риска рака молочной железы наблюдалось после 4 лет исследования. В абсолютных цифрах повышение риска рака молочной железы на фоне длительной терапии означает 8 дополнительных случаев на 10 000 человеко-лет. Комбинированное лечение не оказывало влияния на риск рака эндометрия. Общая и сердечно-сосудистая смертность не изменились. Выявлено достоверное снижение риска переломов бедра, позвоночника и рака толстой кишки, что согласуется с результатами многочисленных эпидемиологических исследований. Следует отметить, что дизайн исследования, в частности включение случаев рака молочной железы как первичной конечной точки, вызывает серьезные возражения специалистов. Поскольку изучался лишь один режим ЗГТ, данные, полученные в этом исследовании, применимы к конкретному виду лечения. Изучение эффектов монотерапии эстрогенами в рамках исследования WHI продолжается.

Ожидаются результаты и других рандомизированных плацебо-контролируемых исследований ЗГТ в профилактике ССЗ с оценкой «твердых» конечных точек (для первичной профилактики — WISDOM, для вторичной — HERS-2 и ESPIRIT) и ангиографических данных (EAGER, WELL-HEART, WAVE) [38]. Большинство из них проводятся в США и оценивают эффект конъюгированных эстрогенов. Т. Silmon подчеркивает необходимость проведения подобных исследований в Европе с целью изучения эффектов 17b−эстрадиола — наиболее популярного в европейских странах эстрогена [39]. Известно, что эффекты 17b−эстрадиола и конъюгированных эстрогенов различаются, в частности, в отношении АД, углеводного обмена, а также влияния на молочные железы.

ЗГТ в практике терапевта и кардиолога

В практике терапевта или кардиолога на любом этапе ведения женщин с ССЗ в пери- и постменопаузе возникает необходимость решения ряда вопросов, специфичных для этой возрастной группы больных: лечение климактерического синдрома, профилактика и лечение остеопороза. Нередко наблюдаются депрессивные реакции. В связи с этим назначение ЗГТ выглядит привлекательным комплексным решением проблем менопаузального возраста. ЗГТ с использованием современных препаратов нивелирует негативные обменные и вегетативные сдвиги, вызванные прекращением функции яичников, а также улучшает качество жизни.

В клинической практике при лечении женщин с ССЗ важным аспектом является сочетанное использование сердечно-сосудистых препаратов и ЗГТ. ЗГТ не снижает эффективности антигипертензивных препаратов, при этом положительные метаболические изменения на ее фоне сохраняются [40]. Еще более обнадеживающе выглядят данные по применению статинов (показанных всем больным ИБС) и препаратов ЗГТ [41]. Так, комбинированное использование симвастатина и конъюгированных эстрогенов сопровождалось повышением уровня холестерина ЛВП, снижением уровня холестерина ЛОНП, ЛНП и триглицеридов, а также липопротеина (а). В исследовании HERS повышение риска сердечно-сосудистых событий в течение первого года наблюдалось у больных, не получавших статины, тогда как сочетанное применение статинов и ЗГТ достоверно не изменяло этого показателя [42].

Важное значение имеет выбор оптимального режима и типа ЗГТ. Так, гестагены, необходимые для профилактики гиперплазии эндометрия (в циклическом или постоянном режиме), могут ослаблять или нивелировать положительные эффекты эстрогенов. В связи с этим предпочтительно использовать максимально приближенный к естественному прогестерону дидрогестерон или микронизированный прогестерон. Появившиеся в последнее время препараты с постоянным добавлением гестагена позволяют значительно улучшить приверженность к лечению у женщин в постменопаузе. Значительный клинический интерес представляет использование трансдермальных форм эстрогенов у больных с ССЗ, уже принимающих, как правило, препараты нескольких групп. Однако данные об эффективности этой формы недостаточны. Ведение пациенток целесообразно осуществлять вместе с гинекологом-эндокринологом.

Таким образом, в настоящее время накоплено много данных о потенциальных возможностях использования гормональных препаратов для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Дальнейшие исследования позволят определить место ЗГТ в поддержании здоровья женщин менопаузального возраста.

Литература

Сердечно-сосудистая недостаточность

Для здоровья сердца нужен смех

Проблемы бегунов на длинные дистанции. Часть 2

Аритмия, которая ведет к инсульту

Сердцу поможет ПЛАВИКС