Гепарин и его место в сосудистой хирургии

Первоначально мы считаем необходимым кратко остановится на общих вопросах микроциркуляции и тромбообразования.

Отдельные компоненты, входящие в систему гемостаза и их активность, имеют тесную взаимосвязь с функцией различных органов и систем, этим фактом определяется влияние заболеваний печени, почек и тд. на систему свертывания крови и активность противосвертывающей системы. Послеоперационные изменения системы гемостаза, которые могут вызывать тромбозы или кровотечения, развитие ДВС, часто становятся основопологающими в определении исхода заболевания. Система гемостаза наиболее тесно связана с печенью, костным мозгом, легкими, селезенкой, почками, это органы, клетки которых взаимосвязаны с выработкой тромбоцитов и различных факторов свертывания крови, а в финале утилизируют продукты гемокоагуляции и фибринолиза. Эти органы относятся к центральным органам гемостаза. ( 9 ) В связи с тем, что кровотечения и тромбозы бывают в сосудах различного калибра и протекают они по разному целесообразно выделять два основных клинических механизма тромбообразования:

1. микроциркуляторный он же сосудисто-тромбоцитарный или первичный механизм гемостаза. С него начинаются все реакции в сосудах диаметра 100−200 мкм. В этом принимают участие тромбоциты и сосудистый эндотелий, реакции между которыми происходят на уровне микроциркуляторного русла. Нарушение именно данного механизма определяют в 80% кровотечение и в 95% тромбообразования.

2. макроциркуляторный, гемокоагуляционный, вторичный. Его реализует система свертывания крови, способствующая активизации гемокоагуляционного потенциала и свертывания крови. Благодаря вторичному гемостазу образуется красный кровяной тромб, состоящий главным образом из фибрина и форменных элементов крови. Он обеспечивает свертываемость крови в сосудах диаметром больше 200 мкм. Е.П. Иванов в своей монографии цитирует А.С.Леонтюка ( 1982 год ): под рабочей еденицей микроциркуляторного русла понимают такой комплекс сосудов, который поддерживает тканевой гемостаз в отведенном ему районе и структурно отдален от других подобных функциональных комплексов, нам кажется, что это определение вполне отвечает нашим задачам. ( 9 — 11 ) Насыщенность тканей микрососудами в различных регионах и тканях не одинакова. Авторы ( 10 ) считают, что наибольшая их насыщеность в мышечной ткани- 1400 отверстий кровеносных капиляров, в коже- 40 на 1 кв.мм. Основой микроциркуляторного кровеносного русла являются артерии мышечного типа. Благодаря многочисленным анастомозам образуются артериальные петли первого порядка, внутри них образуются петли более мелкие. Артерии идут парно с двумя венами. Именно кровеносные капиляры являются метаболическим звеном. Эндотелиальный слой сосуда является пограничным между тканями и кровью. Эндотелий обладает как способностью к тромборезистентности, так и способностью к тромбообразованию. Клетки эндотелия продуцируют антитромботические вещества, определяющие антикоагулянтный и антитромботический потенциал крови: простациклин-это вещество обладает сильнейшим антиагрегирующим и сосудорасширяющим эффектом, антитромбин 3- является ингибитором тромбина.

Противосвертывающая система эндотелия усиливается тем, что на этих клеток имеются рецепторы для фиксации комплекса АТ3−гепарин, быстро инактивирующие активные факторы коагуляционного каскада. Эндотелий способен поглощать из кровотока прокоагулянты и нейтролизовывать их. Благодаря несмачиваемости интактного эндотелия он влияет на реологию крови, тем самым предотращается контактная активация факторов свертывания крови. Эндотелий и находящийся под ним субэндотелиальный слой одновременно ускоряет образование тромбов, как тромбоцитарных, так и коагуляционных. В эндотелии вырабатываются тканевой тромбопластин, фактор Виллебранта, активатор плазминогена, коллагеновые волокна и основные активаторы адгезивно-агрегационных реакций тромбоцитов, фибринонектин, мукополисахариды. Эндотелиальные активные вещества не только препятствуют адгезии и агрегации тромбоцитов, и предупреждают образование тромбина и инактивацию уже образовавшегося тромбина, но и предупреждают повреждение эндотелия, поддерживают электрический заряд стенок сосуда, подавляют пролиферацию гладких клеток сосудов и т.д. ( 12 — 15 ). Авторы проводят интересную параллель, считая, что белый тромб-тромбоцитарный ( на основе кровяных пластинок, которые белого цвета ), красный тромб-кровяной ( основным составляющим которого являются эритроциты, которые, за счет содержания в них железа, имеют красный цвет ) ( 9 ).

Фибриноген синтезируется в печени, это фибриноген А, его еще называют ф-геном воспаления, т.к. он повышается при любом воспалительном процессе в организме ( 9 ). Быстрое повышение содержания ф-гена при воспалении определяется его гиперпродукцией, а не замедлением его распада. Ф-ген В осаждается из плазмы под воздействием витамина К. Под действием тромбина фибриноген превращается в фибрин-основное вещество тромба. В печени кроме фибриногена продуцируются так же протромбин, проакцелерин, проконвертин, антигемофильный фактор В, фактор Стюарта-Прауэра. В целом чувствительность пациентов к прямым антикоагулянтам зависит от многих причин. Ряд ( 1, 16 ) авторов на первое место выдвигают характер предшествующего питания и диетический режим, т.е. факторы которые можно отнести к так называемым " алиментарным «. Другие авторы указывают на тесную взаимосвязь между степенью сердечной декомпенсации, заболеваниями печени и чувствительностью к антикоагулянтной терапии, т.е. факторами которые характеризуют общую тяжесть состояния больного ( 1, 17, 20, 21 ). Еще в 1967 году Д.П.Павловский ( 16 ) указывал, что чувствительность к антикоагулянтам понижена у больных, cтрадающих гипертензией, у лиц, страдающих избыточным питанием, чувствительность к антикоагулянтам повышена у лиц с септическими состояниями ( сепсис, интоксикация, кахексия ), а так же у лиц, перенесших резекцию желудка и холецистэктомию, что объясняется нарушением резорбции витамина К. Снижение гепариназы наблюдается у больных с заболеванием печени и почек. Интересен вывод автора о взаимосвязи резистентности к антикоагулянтам с гипересвертываемостью крови у лиц, страдающих распространенным атеросклерозом. У этих больных в послеоперационном периоде, по утверждению автора, требуется увеличение профилактической дозы гепарина примерно в 2 раза по сравнению с обычными дозировками.

Мы считаем также необходимым остановится на кратком изложении основных механизмов свертывания крови. Свертывающая система крови это физиологический механизм, направленный на поддержание целостности сосудистого русла. Любое повреждение сосудов в финале завершается образованием тромбоцитарной пробки ( 18 ), закрепляющейся фибриновым сгустком, одновременно происходит накопление лейкоцитов и запуск восстановительных процессов. В норме эти процессы не ведут к образованию кровяных сгустков-тромбов. Это объясняется наличием противосвертывающей системы, которая реализуется через принцип обратной связи ( 19 ). Реализация механизмов свертывания крови происходит через внутренний и внешний пути. Внутренний путь запускается при контакте крови с чужеродной поверхностью, внешний- при контакте крови и тканевых факторов ( 3, 9, 11 ). В качестве примера очень показательны исследования взаимосвязи коагулопатий и аневризм брюшной аорты ( 22 ). Исследователи из Нидерландов в 1995 году указали, что нарушение баланса свертывающей и противосвертывающей систем крови является плохим прогностическим признаком у больных с раслаивающей аневризмой брюшной аорты. Авторы так же указывают, что аневризма сама по себе может являтся причиной нарушения свертываемости крови вплоть до развития ДВС, которое встречается примерно у 4% больных с аневризмой аорты. При обширном поражении сосудов нижних конечностей часто возникает с-м гиперкоагуляции ( 23 — 30 ), который может вызвать тромбоз, созданной реконструкции, в ближайшем послеоперационном периоде ( 31, 32 ). Самым грозным осложением при операциях на сонных артериях, является периоперационное нарушение мозгового кровообращения по ишемическому типу. В 80% это следствие артериоартериальных эмболий ( 33 ). Основным методом профлактики осложнений при операциях на сонныхартериях является введение гепарина ( 34 ). B целом практически любое заболевание сосудов и любая операция на магистральных и периферических сосудах приводит к активации обоих путей свертывания крови ( 35 — 40 ). Так же отмечена роль гепарина в лечении целого ряда заболеваний, сопровождающихся поражением крупных сосудов и сосудов микроциркуляторного русла ( 41 — 41 ). Многочисленные исследования, посвященные влиянию гепарина на течение ишемии, были затруднены в связи с необходимостью частого введения и постоянного контороля за состоянием свертывающей системы. Б.А.Сидоренко с соавт. считают, что только с появлением низкомолекулярного гепарина, не требующего постоянного контроля за системой гемостаза, появилась возможность доказать положительное влияние гепарина на коллатеральное кровообращение и его взаимосвязь с введением антикоагулянтов и физической нагрузкой ( 18 ).

Гепарин открыт американским студентом-медиком J.Mc. Lean в 1916 году. Этот препарат представляет из себя смесь сложного полисахарида с молекулярным весом от 60 до 100 кД ( 43 ). По данным других авторов от 3 до 60 кД ( 44 ). Комерческий вариант, как правило имеет молекулярный вес от 15 до 20 кД ( 45, 46 ), составляя в среднем 15 кД ( 18 ). Нефракционированный, или как его еще называют стандартный гепарин ( СГ ), получают из слизистой кишечника свиньи или из бычьей легочной ткани. Полисахариды деградируют до обломков с молекулярной массой от 3 до 30 кД ( 44 ). Низкомолекулярный гепарин ( НГ ) имеет молекулярную массу от 3 до 10 кД, по данным одних исследователей, или от 3.5 до 8 кД ( 43 ) по данным других исследователей, в последнее время появились сообщения о таблетированных формах низмолекулярного гепарина (47). Действие гепарина основано на его взаимодействии с АТIII, гепарин подавляет активацию тромбина, факторов Xа, IXa, Xia, XIIa и прекаллекриина (48). Считается, что НГ более » мягкий " по своему действию, чем СГ. Это объясняется тем, что молекулы гепарина, содержащие менее 18 сахаридов и чей суммарный молекулярный вес составляет примерно 5 кД, неспособны связывать тромбин и АТ III одновременно, т.е. они не имеют активности против тромбина, не изменяют значение АЧТВ и времени свертывания крови ( 45, 49, 50 ), низкомолекулярные фракции ( менее 7000 Д ) способны нейтрализовывать только ф. 10а ( 51 ). Еще в 70−е годы было обнаружено, что при деполимеризации обычного гепарина снижается его способность удлинять АЧТВ ( 18, 52 ). Т.к. НГ на время свертывания крови влияет незначительно, необходимости в постоянном лабораторном контроле при его применении нет ( 53 ). Исследователи утверждают, что 90% антитромбиновой активности крови связано с АТ 3 ( 54, 55 ), от его количественного содержания в крови зависит эффективность введения стандартного гепарина. Эффект от введения НГ от величины содержания АТ 3 не зависит. В 1988 году Всемирная Организация Здравоохранения присвоила международный стандарт для НГ ( 56 ). НГ был присвоен код 85\600, активность выявлялась по отношению к антифактору Xа 1680 ЕД\ампулу и антифактору IIа 665 ЕД\ампула с отношением 2.5 : 1. Следует отметить, что для НГ соотношение активности по вышеперечисленным антифакторам составляет 4:1, в отличии от стандартного гепарина у которого это соотношение составляет 1:1 ( 57 ). Однако различные НГ очень вариабельны по своей биологическиой активности и физико-химическим свойствам, все это затрудняет тестирование различных коммерческих препаратов ( 58 — 60 ).

Исследователи обосновывают необходимость применения прямых антикоагулянтов, сравнивая риск возникновения тромбоза глубоких вен во время и после обширных полостных операций у больных с применением гепарина и без применения гепарина. Авторы доказывают, что риск возникновения тромбозов в группе больных, не получавших гепарин возрастает примерно в два раза ( по данным, приведенным Гусейновым Ч.С., в Европе при общехирургических операциях у больных старше 40 лет, частота венозных тромбозов достигает 25%, после гинекологических, нейрохирургических и ортопедических операций 40−50% ) ( 61 ). Этот эффект по видимому объясняется наличием так называемых венозных синусов, находящихся между мышцами голени ( 48, 62 ). Длительный застой венозной крови в этих синусах может являтся пусковым механизмом тромбообразования ( 48 ). Другим не маловажным фактором является травма сосуда и следующий за этим процесс тромбообразования ( 61 ). Большой интерес исследователей вызывают исследования системы свертывания крови при аневризмах аорты, при которых имеется большая ( по площади ) травмированная внутренняя поверхность сосудистой стенки ( 63 — 67 ). Проведены комплексные исследования влияния гепарина на состояние свертывающей системы в зависимости от времени и пути интраоперационного введения гепарина. Этот интерес исследователей объясняется изменением свойст сосудистой стенки и свертывающей системы крови после пережатия аорты и крупных артерий ( 68, 69 ) Необходимо помнить, что способ введения гепарина непосредствено влияет на его концентрацию в крови ( 18 ). История поиска наиболее рациональных путей введения гепарина насчитывает уже более 30−40 лет. Мы считаем необходимым кратко остановится на взглядах о применении гепарина, существовавших в 60−х годах ( время начала " большой " сосудистой хирургии ). В первую очередь уже тогда исследователи прекрасно понимали, что длительное введение гепарина приводит к его избыточному накоплению в кровотоке, за счет его активного связывания с белками крови, что является причиной последовательного включения рефлекторно-гуморальных путей активации гепариназы, которая иннактивирует не только вводимый гепарин, но и эндогенный гепарин, вырабатывающийся тучными клетками. В результате при бессистемном применении гепарина с интервалами более 4−х часов достигается " порочный " эффект гиперкоагуляции и значительное угнетение антикоагулирующей активности крови, которые могут являтся медиатором тромботического процесса. Для профилактики прогрессирования тромботического процесса предлагали локальное внутриартериальное введение гепарина. Например E. Perlich ( 70 ) предполагал внутриартериальное введение гепарина в первые часы установления диагноза тромбоза в дозе 15 000−20 000 Ед. Ю.А.Нестеренко и С.А.Харьков предлогали начинать регионарную внутриартериальную инфузию гепарина с введения 15 000 Ед. О подобной тактике говорили многие исследователи ( 71, 72 ). Однако указанные методы гепаринотерапии не получили широкого распространения, поскольку они технически сложны, необходимые регионы сосудистого русла не всегда достижимы, немаловажным является риск развития геморрагических осложнений. В последствии было установлено, что регионарное введение гепарина не может быть рассчитано на лизис кровяного сгустка, а его применение оправдано только на предупреждение дальнейшего развития тромбоза. В целом, резюмируя вышесказанное, авторы пришли к выводу, что путь введения гепарина не имеет значение, если достигнут высокий уровень гипокоагуляции. Мы привели эти примеры эволюции взглядов на применение гепарина, чтобы продемонстрировать причины, способные привести к тяжелым последствиям о которых будет сказано ниже. При применении обыкновенного гепарина может повышаться свертываемость крови это является результатом индуцированной гепарином тромбоцитопении, что ведет к повышению агрегации тромбоцитов. В определенных случаях введение гепарина не эффективно. Данный феномен встречается от 1% до 10% в различных группах больных. Для веррификации толерантности системы гемостаза к гепарину целесообразно проводить нагрузочную гепариновую пробу. Проба заключается в в\в ведении 5 тыс. ед гепарина с исследованием динамики АЧТВ через 30 мин., в качестве критерия целесообразно принять критерии, разработанные исследователями с Британских островов ( 48 ) — рекомендуемое увеличение АЧТВ, по которой можно судить о достаточности дозы гепарина является коэффицент 2. При более низком приросте АЧТВ исследователи рекомендуют повторять исследования каждые 10 мин. с одновременным увеличением дозировки гепарина на 2.5 тыс. ед. В отечественной литературе одно из первых упоминаний о подборе дозы гепарина относится к 1976 году ( 16 ). Авторы предлагают рассчитывать дозу гепарина исходя из 0.8−1.0 мг. На кг. Массы больного, с интервалами между введением 4 часа.

В п\о периоде рекомендуеться придерживатся следующей схемы введения гепарина:

АЧТВ Изменение дозы

гепарина ( однократно )

< 50 Увеличить на 2.5 тыс. ед

50−55 Увеличить на 1 тыс. ед

56−80 Доза достаточная

81−95 Уменьшить дозу на 1 тыс. ед

> 96 Уменьшить дозу на 2 тыс. ед

( цитируется по 18, 73 )

По мнению Сидоренко Б.А. ( 1996 ) каждое изменение АЧТВ на 5−10 сек. является маркером для 1 тыс. ед стандартного гепарина ( 51 ).

При исследовании интраоперационного введения обыкновенного гепарина, исследователи столкнулись с определенными закономерностями: так, при введении стандартного гепарина интравенозно в стандартной дозировке 75 ед/кг получены следующие изменения в центральной и периферической крови по показателю АТ3: введение гепарина за 5 мин до пережатия аорты — в центральной вене сразу после пережатия показатель в периферической вене несколько выше, чем в венах нижних конечностей, однако к 30 мин. действие в н\к становится более значимым, о чем свидетельствуют лабораторные показатели, к 60 мин. показатели практически выравниваются, уменьшаясь вдвое; при введении гепарина в аневризматический мешок в момент пережатия аорты в первые минуты происходит значительное повышение его действия в венах в\к ( большее, чем в первой группе) и более низкое в венах н\к ( ниже, чем в первой группе ). Через 30 мин. активность гепарина практически выравнивается, оставаясь в целом ниже, чем в первой группе; при введении гепарина в центральную вену в момент пережатия аорты первоначально его активность выше в вене в\к и ниже в вене н\к ( ниже чем в первой группе ), к 30 мин. показатели выравниваются, однако становятся ниже чем в первой группе, к 60 мин. активность гепарина в в\к и н\к практически не изменяется. В целом активность гепарина при в\в введении за 5 мин. до пережатия Ао остается выше в первые 30 мин. и снижается впоследствие, при других способах введения гепарина достигается более пролонгированный эффект и активность гепарина остается в целом выше. Другие авторы ( 63 ) при исследовании периферической крови, для выявления влияния гепарина в зависимости от этапа операции отмечают, что после введения гепарина происходит закономерное снижение показателя АЧТВ и ПВ, следует особо отметить, что до введения гепарина изменения этих показателей достоверно различия не имели. Так же достоверно изменялись показатель AT III. Снижение показателей пламиногена и фибриногена были статистически не значимым.

Не маловажным является определение критериев чувствительности свертывающей системы к гепарину. Различные подходы в определении чувствительности к гепарину представлены в нижеследующей таблице

( объяснения и коментарии к таблице в тексте Табл.№ 1 ).

Для обозначения индивидуальной чувствительности к гепарину наиболее показательными являются работы Малиновского Н.Н. и Козлова В.А. ( 74 ). Авторы выделяют три вида чувствительности: высокая, нормальная и низкая. Чувствительность определяется после в/м введения 5 000 Ед стандартного гепарина, время свертывания крови определяется каждый час

-высокая чувствительность характеризуется увеличением времени свертывания через 1 час после введения гепарина в 8−10 раз, через 4 часа время свертывания крови к исходному уровню не возвращается,

-при нормальной чувствительности показатель времени свертывания крови через час увеличивается 2−4 раз и возвращается к исходному уровню ранее чем через 4 часа,

-при низкой чувствительности через 1 час уровень свертываемости крови возрастает в 1.5 -2 раза и возвращается к исходному уровню раннее чем через 4 часа.

При оценке взаимосвязи интраоперационного применения гепарина и развития послеоперационных венозных тромбозов исследователи пришли к выводу, что применение стандартного гепарина значительно снижает риск возникновения послеоперационного венозного тромбоза. У этих больных значительно ( в 2 раза ) снижается индекс свертывания крови. В свою очередь, низкомолекулярный гепарин ( НГ ) значительно дольше стандартного циркулирует в крови и оказывает свое действие. В отличи от стандартного гепарина, пути введения НГ ( подкожное, в/м или в/в ), на его активность не влияют ( 18 ) Отмечено, что при введении профилактических и умеренных доз НГ не влияют на АЧТВ и ПВ ( что является важным фактом для профилактики послеоперационных кровотечений ), это объясняется преимущественным действием НГ на активированный 10 фактор, причем именно на активированный ф10а ( он нейтрализует данный фактор в 4 раза активнее обыкновенного гепарина ) ( 75 — 86 ) НГ в меньшей степени подвержены влиянию антигепаринового фактора тромбоцитов, более эффективно инактивируют ф10а на фосфолипидных мембранах, существенно влияют на фибринолитическую активность, исходящую из сосудистой стенки. НГ влияют на плазменное звено системы гемостаза ( 79 — 86 ).

Таким образом гепарину отводится роль сохранения крови в жидком состоянии ( 61 ).

 

Биорастворимый коронарный стент - новая техника лечения стенокардии

Сердечно сосудистые заболевания. Лечение сердечно-сосудистых заболеваний