ЗАДАТЬ ВОПРОС РЕДАКТОРУ РАЗДЕЛА (ответ в течение нескольких дней)

18 марта 2002 00:00 | М.М,Сафронова Кафедра акушерства и гинекологии N 2 МАПО, СПб

Принципы диагностики и лечения генитального герпеса

В своей практической деятельности врачи многих специальностей встречаются с заболеваниями, обусловленными вирусами простого герпеса (ВПГ). Герпетическая инфекция имеет широчайшее распространение в человеческой популяции, занимая по частоте 3−е место после сердечно-сосудистой и онкологической патологии.

На основании биологических свойств и путей передачи вирусы простого герпеса (ВПГ) условно подразделяют на два типа: ВПГ первого типа (ВПГ I) и ВПГ второго типа (ВПГ II). Инфицирование ВПГ I (орофациальный штамм) чаще происходит в первые 3 года жизни человека Заражение ВПГ II связано, как правило, с сексуальным путем инфицирования; причем, имеющаяся инфицированность ВПГ I не предотвращает инфицирования ВПГ II. В целом у 90% взрослого населения в крови содержатся антитела к этим двум вирусам.

Генитальный герпес — одна из наиболее частых клинических форм герпетической инфекции. Первое описание клиники герпеса половых органов, сделанное в 1736 году, связано с именем врача французского короля. Во многих странах Европы в настоящее время герпес половых органов является наиболее быстро растущим заболеванием, передаваемым половым путем. По современным оценкам, число больных герпесом половых органов составляет в Великобритании около 200 000, причем число нововыявленных случаев возрастает ежегодно более чем на 10%.

Неоспорима роль герпесвирусной инфекции в патогенезе карциномы шейки матки и различных степеней интраэпителиальной неоплазии (CIN 1,2,3). ВПГ II способствует онкогенной трансформации многослойного плоского и цилиндрического эпителия шейки матки, вызывая дисплазию. При этом для злокачественного перерождения не требуется постоянного присутствия вируса в клетке, т.к. он действует по «одноударному» механизму («hit-and-run», т.е. «ударить и убежать»). Особенно опасно сочетание ВПГ П с папилломавирусом, способствующее переходу дисплазии в рак. Исследования последних лет (В.А. Исаков и др., 1995 г.) указывают на частоту контаминации вирусной инфекции гениталий с хламидиями, микоплазмами, трихомонадами, гарднереллами, грибами рода Candida.

Герпетическая инфекция, наряду с цитомегаловирусной, являются одними из главных повреждающих факторов плода и новорожденного, вызывают увеличение самопроизвольных абортов, преждевременных родов, рождения детей с патологией ЦНС и внутренних органов. Заражение ребенка происходит при передаче инфекции по «вертикали», гематогенным путем через плаценту, а также интра- и постнатально при наличии активных проявлений герпеса на коже и слизистых у матери.

В подавляющем большинстве случаев при генитальном герпесе инфекционным агентом является ВПГ II, однако в 10−26% случаев генитальный герпес вызван ВПГ I, что объясняется бытовым и орально-генитальным путями заражения. Входными воротами для генитального герпеса служат кожные покровы, слизистые оболочки наружных гениталий и влагалища.

При первичной инфекции герпеса вирус поднимается от места инокуляции по периферическим нервам эндоневрально, интраневрально, интрааксонально или по шванновским клеткам до спинальных и церебральных ганглиев (или достигает их вследствие вирусемии, где и остается «спящим» и неуязвимым для противовирусных атак). При реактивации вирус может длительно мигрировать по периферическим нервам, вызывая раздражение нервных окончаний, приводя к продромальным ощущениям кожного жжения или зуда, которые предшествуют везикулезным высыпаниям. При достижении поверхности кожи или слизистых оболочек может произойти бессимптомная продукция вируса или выраженный рецидив. Рецидивы герпетической инфекции могут встречаться и на фоне высоких уровней циркулирующих антител, т.к. вирус герпеса распространяется внутри нервной ткани, переходя от одной клетки к другой, избегает контакта с антителами. Таким образом, вирус-нейтрализующие антитела, хотя и препятствуют распространению инфекции, не предупреждают развития рецидивов.

Механизм рецидивов герпетической инфекции до конца не ясен, но имеет место ряд факторов, обусловливающих обострение латентной вирусной инфекции:

1) предменструальный период (как правило, этот фактор является провоцирующим в сочетании с двумя приведенными ниже);

2) усталость, стресс;

3) иммунодефицитные состояния генитального и экстрагенитального генеза;

4) сексуальный контакт или другое раздражающее механическое или химическое воздействие в области наружных половых органов;

5) интеркуррентная инфекция.

Наиболее обычный способ распространения вируса герпеса половых органов — прямой контакт с инфицированными выделениями, причем заражение может происходить от инфицированного пациента как при наличии симптомов заболевания, так и их отсутствии. Инкубационный период первичного герпеса половых органов колеблется от 2 до 12 дней, в среднем — 6 дней. Типичная картина проявлений генитального герпеса характеризуется появлением на слизистых оболочках половых органов и прилежащих участках кожи единичных или множественных везикулезных элементов, возникающих на эритематозном фоне. Через 1−2 дня везикулы вскрываются, образуя мокнущие эрозии, реже язвочки, эпителизирующиеся под коркой или без ее образования. У обоих полов первичная атака обычно протекает тяжело; выражены симптомы общей интоксикации: большинство пациентов испытывают лихорадку, недомогание, чувство ломоты в скелетных мышцах, головную боль.

При первичной инфекции поражения часто имеют множественную локализацию, сопровождаются увеличением и болезненностью паховых лимфоузлов.

Продромальная фаза, включающая зуд, жжение или кожную гиперчувствительность в местах последующих поражений, наблюдается приблизительно у половины больных с рецидивирующим герпесом половых органов. В том случае, если продромальный период распознается, это может позволить рано начать лечение, которое с большей вероятностью будет эффективным. У 75% этих больных Продромальная фаза продолжается более 24 часов, но имеется значительная вариабельность в клиническом течении рецидивов у различных больных и даже различных атак у одного и того же больного.

Герпетические поражения половых органов у мужчин могут локализоваться на крайней плоти, головке, теле полового члена или перианально.

Герпетические поражения женских половых органов могут находиться на половых губах, клиторе, промежности, во влагалище или перианальной области. Возможны поражения шейки матки в виде диффузного воспаления с эрозиями, больших изолированных язв и иногда тяжелых некротических изъязвлений. Локализация поражений на половых органах определяется входными воротами инфекции.

Число случаев герпеса половых органов у женщин составляет около 30−35% от случаев у мужчин, но эта пропорция может не отражать истинного положения, в первую очередь, потому, что атаки у женщин часто протекают атипично и скрыто при локализации в шейке матки. Длительность острого периода при первичном генитальном герпесе может достигать 3−5 недель. В ряде случаев инфицирование протекает скрытно, переходя сразу в латентный период.

При манифестных проявлениях пузырьки на фоне эритемы изъязвляются, покрываются корочками и заживают, обычно без рубцов. Невралгия встречается примерно у четверти пациентов. На влажных участках (половые губы у женщин или под крайней плотью у мужчин) динамика значительно меньше выражена и обычно имеются эрозии и язвы, которые требуют значительно более длительного заживления, чем поражения на сухих участках кожи.

Сильная боль и деструкция тканей могут вызвать задержку мочи — синдром Элеберга (обычно, при первичной атаке). Другие осложнения на этой стадии являются нетипичными, однако, трансверсальные миелиты, копчиковая ретикулопатия, герпетическая экзема, герпетический панариций, проктит, менингит могут иметь место.

Клинические признаки и симптомы герпеса половых органов значительно короче во время рецидивов, чем при первичных атаках. Различия в частоте или продолжительности рецидива герпеса у мужчин и женщин очень невелики, но некоторые исследования показывают, что женщины могут иметь симптомы более длительное время. Продолжительность болей при рецидиве герпеса половых органов у женщин больше, чем у мужчин, хотя для этого пока нет четкого объяснения.

Лихорадка встречается более часто у женщин, чем у мужчин при первичных атаках, также как клинические проявления асептического менингита, которые выражаются двухдневной или более длительной головной болью, светобоязнью и ригидностью или дискомфортом в затылочной области. Развитие поражений вне половых органов, обычно в области ягодиц или пальцев, отмечаемое почти у 25% женщин, происходит значительно чаще, чем у мужчин. Возможное объяснение этим находкам определяется у женщин инфекцией шейки матки, которая обеспечивает более высокую концентрацию вируса, выделяемого во время болезни. У нелеченных больных экскреция вируса продолжается до 11 дней, а длительность каждого рецидива обычно до 20 дней.

У женщин средний срок до развития первого рецидива составляет 118 дней, а у мужчин — 59 дней (А.Г. Рахманова и др., 1996 г.). Однако невозможно предсказать, каким будет клиническое течение у конкретного больного, так как периоды между атаками могут варьировать от дней до нескольких лет. В редких случаях встречаются больные с постоянными проявлениями заболевания.

ДИАГНОСТИКА.

При манифестных формах герпетической инфекции, протекающей с типичными везикулезными высыпаниями, клиническая диагностика не представляет трудностей.

Из лабораторных методов исследования наиболее информативным является вирусологический метод. Материалом для лабораторного анализа служит содержимое везикул, соскоб со дна эрозий, слизистой оболочки уретры, стенок влагалища, эктоцервикса, цервикального канала. Для выделения вируса используют разнообразные клеточные культуры (тканей почек обезьян, человека, кролика, куриный и человеческий фибробласты), хорионаллантоидную оболочку 12−дневных куриных эмбрионов. Высокочувствительным и специфичным для ВПГ является метод заражения на скарифицированную роговицу кролика. ВПГ вызывает в чувствительных клетках при их заражении характерные цитопатические изменения, наблюдающиеся на 2−3−й день. Идентификация вируса не представляет трудностей, если учесть его характерные биологические свойства. Окончательная идентификация проводится, как правило, в реакции нейтрализации на мышах, куриных эмбрионах и клеточных культурах с использованием стандартных противогерпетических иммунных сывороток животных.

За последние годы стал широко использоваться иммунофлюоресцентный метод. Мазки, предварительно высушенные и фиксированные в ацетоне, просматривают под люминесцентным микроскопом, используя масляную или водную иммерсию после предварительной обработки флюоресцирующим препаратом. При оценке результатов обращают внимание на характер и количество антигенсодержащих клеток, локализацию специфического свечения и его интенсивность. Положительным считается мазок, в котором содержится не менее 3 морфологически неизмененных клеток эпителия с интенсивной специфической флюоресценцией и типичной для ВПГ локализацией в ядре или ядре и цитоплазме одновременно.

Из серологических методов диагностики наиболее часто используют РСК, особенно в микромодификации ее постановки. Суть метода состоит в выявлении специфических антител к ВПГ; при первичном заражении в острой стадии заболевания наличие антител не характерно, в стадии реконвалесценции в сыворотке крови должен присутствовать определенный титр антигерпетических антител. При рецидиве герпеса титр антител возрастает в 4 и более раз. При использовании РСК для серологической диагностики ВПГ следует учитывать антигенные перекрестные реакции ВПГ с вирусом ветряной оспы — герпес-зостер.

Важную роль для диагностики стадии герпетической инфекции имеет определение классов IgG, IgA, IgM противовирусных антител, выявляемых методом иммуно-ферментативного анализа (ИФА). Обнаружение антител класса IgM является признаком первичного инфицирования или обострения латентнопротекающей инфекции. Большая проблема возникает при изучении типоспецифических антител при герпесе; это обусловлено общностью многих антигенов ВПГ I и ВПГ II.

Цитологический метод исследования патологического материала является доступным и технически несложным. Он позволяет обнаружить морфологические изменения в клетках, инфицированных ВПГ, при окраске мазков по методу Романовского-Гимзе или по Унна. При наличии вируса обнаруживаются многоядерные гигантские клетки с внутриядерными включениями. Эффективность метода достигает 75% при сравнении с методом диагностики заболевания путем выделения вируса на культурах тканей. Особенно удобно использовать этот метод при бессимптомном течении герпетической инфекции нижнего отдела гениталий. Недостатком цитологического метода диагностики является невозможность дифференцирования первичной инфекции от рецидивирующей, а также невозможность уточнения типа ВПГ, являющегося причиной заболевания. Эффективность цитологических методов диагностики герпеса в пораженных тканях во многом зависит от получения достаточного количества клеток для исследования, т.е. правильного забора материала.

Метод расширенной кольпоскопии позволяет выявить изменения на слизистых оболочках нижнего отдела гениталий, патогномоничные для герпетического поражения вне периода манифестных проявлений. Его диагностическая значимость подтверждена выявлением вируса в 85% случаев по отношению к культуральному методу диагностики. Характерным для герпеса являются мелкие просовидные высыпания белого цвета на слизистой эктоцервикса и сводах влагалища, выявляемые при кольпоскопии после обработки 3% раствором уксусной кислоты. При проведении пробы Шиллера (обработка 2% водным раствором Люголя) описанные изменения визуализируются более отчетливо в виде множественных мелких йод-негативных участков — феномен «снежной бури». Метод расширенной кольпоскопии прост, экономичен и информативен в качестве скриннингового диагностического, а также для контроля за эффективностью терапии и проведения критерия излеченности (М.М. Сафронова и др., 1996 г.). Кроме того, кольпоскопия позволяет диагностировать сопутствующие вирусной инфекции патологические влагалищные контаминации, такие как хламидийные, протозойные и прочие. Это позволяет быстро и соответствующим образом обосновать подходы к лечению.

Для обнаружения вируса герпеса используются также молекулярно-биологические методы: полимеразная цепная реакция и реакция молекулярной ДНК-ДНК гибридизации, позволяющие выявить наличие вирусной нуклеиновой кислоты в исследуемом материале. Метод молекулярной гибридизации нуклеиновых кислот для детекции вирусной ДНК основан на взаимодействии клонированных в бактериальных клетках вирусных генных зондов с оригинальными фрагментами ДНК и применим для идентификации вирусных геномов в клиническом материале. Результат анализа получают в течение 1−2 суток. К сожалению, эти методы исследования не могут быть широко применены в практической медицине до четкого определения их лабораторной значимости в клинике и могут быть использованы пока только для проведения научных исследований.

ЛЕЧЕНИЕ

В тактике лечения герпеса половых органов можно выделить пять целей:

1) ослабить выраженность или уменьшить продолжительность таких симптомов, как зуд, боль, лихорадка и лимфоаденопатия;

2) сократить срок полного заживления поражения;

3) уменьшить продолжительность и выраженность экскреции вируса в местах поражения;

4) уменьшить частоту и тяжесть рецидивов;

5) элиминировать инфекцию для предотвращения рецидивов.

Принимая во внимание биологические особенности генитального герпеса, можно предсказать, что местное лечение позволило бы достичь только первых трех целей. Системная терапия необходима для достижения всех пяти целей. А.Ф. Баринский, 1988 г., В. Исаков и др., 1991 г. рекомендуют проводить лечение и профилактику генитального герпеса с учетом 3 фаз в течение обострения (рецидива) заболевания:

1) острая стадия инфекции (или рецидива);

2) стадия разрешения (или стихание рецидива);

3) ремиссия (или межрецидивный период).

Предложенная система лечения включает применение этиотропных и иммунокорригирующих

препаратов и может быть легко дополнена и усовершенствована новыми лекарственными средствами различных классов.

1 этап Ацикловир (зовиракс) является в настоящее время препаратом выбора для лечения острых и рецидивных форм генитального герпеса. Препарат обладает мощным этиотропным действием, ингибируя вирусную ДНК-полимеразу и активируясь только внутри инфицированных клеток. Ацикловир обнаруживает очень низкую токсичность для нормальных клеток, что является результатом механизма его действия. Курс лечения состоит из энтерального приема капсул ацикловира 200 мг 5 раз в день, курсовая доза — 5.0. У больных с первичной острой герпе-тической инфекцией половых органов и у больных с проявлениями герпетической инфекции на фоне иммунодефицитных состояний различной этиологии курсовая доза может быть увеличена вдвое (10.0).

Одновременно следует наносить 5% крем ацикловира на пораженные участки кожи и слизистых оболочек не реже 5−6 раз в сутки в течение 7 дней. В качестве местной терапии могут быть использованы также Теброфен в виде 2% или 3% мази, Бонафтон (0,25 -0,5% мазь), Интерфероновая мазь и др. Особенностью назначения местных противовирусных мазей является частота нанесения их на пораженные участки — не реже 5−6 раз в сутки в течение 5−7 дней.

Одновременно может проводиться по показаниям антибактериальная терапия для профилактики или лечения вторичного инфицирования банальной флорой.

Неоспоримо назначение в этой стадии природных антиоксидантов (витаминов С и Е), индукторов интерферона (реоферона, неовира, дибазола), применение которых патогенетически обосновано. В случае выраженного экссудативного компонента применяют ингибиторы простагландинов (индометацин и др.).

2 этап — терапия в фазе ремиссии, после стихания основных клинических проявлений ВПГ (условно — после отпадания корочек везикулезной сыпи). Основная цель лечения — подготовка больного (при частых рецидивах в анамнезе) к вакцинотерапии.

Показано соблюдение режима труда и отдыха, полноценное питание, санация хронических очагов инфекции. Учитывая нарушения различных звеньев иммунитета, которые сохраняются у пациентов с герпесом и в фазе ремиссии, целесообразно применение иммуномодуляторов (например, вобэнзима, неовира, дибазола) или адаптогенов растительного происхождения (лимонник, золотой корень и пр.).

3 этап — специфическая профилактика рецидивов ВПГ с использованием герпетических вакцин (живых, инактивированных, рекомбинантных). Цель вакцинации — активация клеточного иммунного ответа, его иммунокоррекция и гипосенсибилизация организма. Следует отметить, что этот этап лечения может быть проведен спустя 2 месяца после окончания фазы обострения герпетической инфекции.

Патогенетически обоснованным на 1−м и 2−м этапах лечения генитального герпеса следует считать терапию сопутствующей урогенитальной инфекции:

1. Лечение должно начинаться после адекватного и грамотного-обследования, включающего выявление максимально возможного количества возбудителей.

2. Этиотропная антибактериальная терапия должна проводиться только после определения чувствительности выделенной флоры к предполагаемому лекарственному препарату.

3. Оптимальным следует считать проведение комплексного лечения женщин с генитальной инфекцией с учетом фаз менструального цикла.

4. Лечение сексуальных партнеров требует обязательного использования барьерных методов контрацепции на период лечения.

Таким образом, применение информативных методов диагностики, внедрение в практику оптимальных схем комплексного лечения и профилактики генитального герпеса, а также хламидийной, микоплазменной, гарднереллезной и прочих инфекций, использование отечественных и импортных препаратов и вакцин позволяют добиться стойкой клинической ремиссии у больных и максимально уменьшить формирование резистентных штаммов ВПГ.

Опубликована в журнале Aqua Vitae, №1, 1997

Поделиться: