Антиишемические препараты метаболического действия

Проводимая больным ишемической болезнью сердца (ИБС) антиангинальная терапия призвана максимально оптимизировать соотношение между потребностями сердечной мышцы в кислороде, с одной стороны, и его доставкой к миокарду – с другой. Основным механизмом действия большинства современных препаратов, используемых для купирования и предотвращения приступов стенокардии (нитраты, бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов), является гемодинамическая разгрузка миокарда путем уменьшения частоты сердечных сокращений (ЧСС), а также пред- и постнагрузки. Соответственно, указанные антиангинальные средства оказывают лишь опосредованное влияние на кислородное обеспечение миокарда. Поэтому в течение нескольких последних десятилетий предпринимались многочисленные (в целом безуспешные) попытки создать препараты, эффективно воздействующие непосредственно на ишемизированные кардиомиоциты и не оказывающие неблагоприятного воздействия на гемодинамические показатели.

   Положение существенно изменилось после того, как в середине 80−х годов был разработан препарат «Триметазидин», принципиальной особенностью которого является прямое воздействие на ишемизированный миокард, приводящее к более рациональному использованию поступающего кислорода. Триметазидин является первым (и на сегодняшний день единственным) препаратом метаболического действия, сопоставимым по антиангинальному эффекту с бета-блокаторами, блокаторами кальциевых каналов и нитратами.   

   Как известно, при ишемии нарушается энергетический обмен миокарда и в первую очередь активируется бета-окисление жирных кислот. В результате в кардиомиоцитах накапливаются недоокисленные жирные кислоты и свободные радикалы, повышается внутриклеточный ацидоз, увеличивается проницаемость клеточных мембран, высвобождаются внутриклеточные ферменты, накапливаются ионы кальция и как следствие нарушается сократимость сердечной мышцы. Если ишемия сохраняется более продолжительное время, то наступает повреждение митохондриальных мембран, активизация лизосомальных ферментов и как следствие гибель кардиомиоцита.
   Триметазидин оказывает положительное влияние на все нарушения, наблюдаемые в ишемизированном миокарде. Так, по данным целого ряда исследований, применение триметазидина препятствует истощению источников энергии (в частности, гликогена) в сердечной мышце, накоплению свободных радикалов и недоокисленных продуктов обмена; при лечении триметазидином уменьшается внутриклеточный ацидоз, а также снижается содержание ионов натрия и кальция в кардиомиоцитах. Триметазидин улучшает обмен мембранных фосфолипидов во время ишемии и реперфузии, снижает пассивную проницаемость мембран, а также повышает их устойчивость к гипоксическим и механическим повреждениям. Соответственно, уменьшается высвобождение миокардиальных ферментов, таких как креатинфосфокиназа (КФК) и лактатдегидрогеназа.
   Однако терапевтически желательные эффекты триметазидина при ИБС не сводятся лишь к нормализации кислородного обмена в миокарде. Воздействие рассматриваемого антиангинального препарата распространяется и на тромбоциты, играющие первостепенную роль в возникновении острой ишемии миокарда. Так, установлено, что триметазидин тормозит поступление кальция, блокирует индуцированную тромбином адгезию, снижает текучесть мембран, уменьшает активность аденилатциклазы тромбоцитов и как следствие препятствует тромбообразованию в коронарных артериях.

   Использование триметазидина при ИБС позволяет уменьшить активность нейтрофилов в миокарде, выраженность воспалительной реакции и, соответственно, степень дополнительного свободнорадикального повреждения сердечной мышцы. Наконец, в некоторых исследованиях указывается на возможную роль триметазидина в регуляции апоптоза кардиомиоцитов при ишемии миокарда. 
   Важно отметить, что действие триметазидина не связано с изменениями параметров гемодинамики. Проведенные исследования показали, что все основные гемодинамические показатели: ЧСС, систолическое и диастолическое артериальное давление (АД), сердечный индекс, конечное диастолическое давление в левом желудочке, давление в легочной артерии, общее периферическое сосудистое сопротивление – на фоне лечения триметазидином существенно не изменяются. Причем такая индифферентность в отношении параметров гемодинамики не зависела ни от дозировки, ни от продолжительности лечения. А поскольку триметазидин не влияет на ЧСС и систолическое АД, то величина индекса «ЧСС * систолическое АД», характеризующего потребность миокарда в кислороде во время физической нагрузки, на фоне однократного или продолжительного приема триметазидина также остается неизменной.   

   После приема внутрь триметазидин быстро абсорбируется в кишечнике, причем его биодоступность достаточно высока. Так, по данным P.Goupit, биодоступность 40 мг таблетированного триметазидина составила 88,7% от аналогичной дозы, введенной внутривенно. Устойчивая концентрация препарата достигается уже через 24 ч после начала терапии и в дальнейшем остается неизменной. Триметазидин не изменяет фармакокинетику феназона, дигоксина, теофиллина и циклоспорина А. Таким образом, триметазидин не является ни индуктором, ни ингибитором окислительных систем печени (изоферментов цитохрома Р- 450).   

   Не требует доказательств необходимость поддержания эффективной защиты миокарда на протяжении всех 24 ч, и в особенности в ранние утренние часы, когда наиболее высока вероятность развития острых сердечно-сосудистых событий (острый коронарный синдром, мозговой инсульт и т.п.)           
   Поэтому недавно была разработана новая улучшенная лекарственная форма – триметазидин с модифицированным высвобождением (МВ). Каждая таблетка новой лекарственной формы содержит по 35 мг триметазидина, которые принимают только 2 раза в сутки. Проведенные исследования продемонстрировали, что триметазидин МВ биоэквивалентен триметазидину 20 мг, однако при применении таблеток с МВ достигаются значительные клинические преимущества.
   При назначении таблеток с МВ содержание препарата в плазме крови менее подвержено колебаниям, а равновесная концентрация триметазидина сохраняется более продолжительное время, чем при использовании таблеток с немедленным высвобождением (11,1 и 4 ч соответственно), а минимальная концентрация действующего вещества повышается на 31%. Таким образом, новая лекарственная форма обеспечивает более надежный антиишемический и антиангинальный контроль в течение 24 ч.
   В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании оценивали эффективность триметазидина в форме таблеток с модифицированным высвобождением (35 мг 2 раза в сутки) у 223 больных стабильной стенокардией с положительной нагрузочной пробой, несмотря на проводимую терапию атенололом в дозе 50 мг/сут. Было показано, что продолжительность нагрузочной пробы до появления ишемической депрессии сегмента ST или ангинозной боли при лечении пролонгированным триметазидином и атенололом были достоверно больше, чем при приеме атенолола и плацебо. Важно, что эффективность проводимой терапии оценивали через 12 ч после приема очередной таблетки триметазидна МВ.
   Высокая безопасность новой лекарственной формы подтверждена при проведении терапии в течение 1 года у пациентов старше 70 лет (средний возраст 84 года). Триметазидин МВ не оказывает никакого отрицательного влияния ни на клинические, ни на биологические параметры.