Проблема артериальной гипертонии (АГ) в сочетании с ожирением находится в центре внимания современной медицины в связи с ранней инвалидизацией, повышенным риском развития сердечно-сосудистых осложнений и преждевременной смертности в сравнении с общей популяцией. По данным Всемирной организации здравоохранения, около 30% жителей планеты (из них 16,8% — женщины и 14,9% — мужчины) страдают избыточной массой тела. Ожирение является независимым фактором риска сердечно-сосудистых осложнений, а так же возможным пусковым механизмом развития других сердечно-сосудистых заболеваний, таких как АГ. Вероятность развития АГ у лиц среднего возраста с избыточной массой тела на 50% выше, чем у лиц с нормальной массой тела. Фрамин-гемское исследование показало, что систолическое и диастолическое артериальное давление (САД и ДАД) возрастают с повышением индекса массы тела (ИМТ= вес [кг]/ рост [м]²). На каждые лишние 4,5 кг САД повышается на 4,4 мм рт. ст. у мужчин и на 4,2 у женщин.

Сочетание ожирения с АГ увеличивает риск ишемической болезни сердца в 2−3 раза, а мозговых инсультов в — 7 раз. АГ встречается и при ожирении как самостоятельном заболевании, и при ожирении вторичном, симптоматическом, которое является симптомом некоторых эндокринных заболеваний (синдром Иценко-Кушинга, гипотиреоз, акромегалия).

В случае установления диагноза эндокринного заболевания патогенетическое лечение может и устранить ожирение, и оказать гипотензивное влияние. Ожирение является также фактором риска развития сахарного диабета типа 2 (СД). АГ при длительном течении приводит к развитию инсулинорезистентности и СД, а присоединение СД приводит к прогрессированию АГ и еще значительнее повышает риск развития сердечно-сосудистых осложнений.

В настоящее время широко используется термин «метаболический синдром» (МС) для определения симптомокомплекса, включающего в себя ожирение, эссенциальную АГ, инсулинорезистентносгь, нарушение толерантности к глюкозе, дислипопротеидемию. Распространенность МС, по данным разных авторов, составляет 5−20%.

МС имеет большое клиническое значение, поскольку, с одной стороны, это состояние является обратимым, т.е. при соответствующем лечении можно добиться исчезновения или по крайней мере уменьшения выраженности основных его симптомов. С другой стороны, МС лежит в основе патогенеза СД типа 2, атеросклероза и АГ — заболеваний, которые в настоящее время являются основными причинами повышенной смертности.

Большиинство исследователей к настоящему времени сходятся во мнении, что основной причиной МС, определяющей развитие полиметаболических нарушений, АГ и сердечно-сосудистых осложнений, является инсулинорезистентность.

Инсулинорезистентность сопровождается гиперинсулинемией и формирует развитие АГ посредством нескольких механизмов.

Повышенное ОПСС приводит к снижению почечного кровотока, что активирует ренин-ангиотензин-альдостероновую систему и формирует АГ.

Не менее важна эндокринная роль эндотелия сосудов в генезе и становлении АГ, поскольку эндотелий является основным органом-мишенью в условиях инсулинорезистентности. В эксперименте на животных показано, что введение инсулина приводит к усилению выработки вазодилататоров и снижению АД, однако в условиях инсулинорезистентности происходит обратное: усилению выработки вазодилататоров и и снижению АД, однако в условиях инсулинорезистентности происходит обратоное: усиливается продукция эндотелием вазоконстрикторов — эндотелина, тромбоксана AII, простагландина FII, и снижается секреция вазодилататоров — простациклина и оксида азота.

Органы-мишени АГ у лиц с ожирением поражаются гораздо раньше, и их изменения значительно более выражены, чем у больных гипертонией без ожирения.

Главные цели терапии АГ у лиц с ожирением:

Первостепенной и патогенетически обоснованной задачей являются мероприятия, направленные на снижение массы тела и нормализацию метаболических нарушений. Благоприятное влияние коррекции ожирения на уровень АД продемонстрировано в ряде крупных многоцентровых исследований: снижение массы тела в среднем на 4,5 кг после 4 лет наблюдения сопровождалось снижением САД на 9,1 мм рт. ст. и ДАД на 8,6 мм рт. ст. В крупных исследованиях показано, что снижение массы тела на 10% приводит к снижению общей смертности на 10%.

Программа снижения массы тела включает в себя немедикаментозные мероприятия (диета, обучение больных, ведение пищевого дневника, изменение пищевых привычек, физические упражнения) и медикаментозные методы.

Достаточно добиться снижения массы тела на 5−10% в год и поддерживать ее на этом уровне. Больным рекомендуется гипокалорийная диета со снижением содержания жиров до 20−30% и повышением доли углеводов до 50−60%. Следует ограничить легко усваиваемые углеводы и отдать предпочтение углеводам с длинной цепью, которые расщепляются медленно. Диета должна иметь гиполипидемическую направленность: допустимое содержание ненасыщенных жиров не должно превышать 10%.

Голодание считается неприемлемым способом лечения ожирения. При голодании клетки не получают глюкозу — основной источник энергии — и переходят на альтернативный источник энергии — жиры. В результате распада собственных жировых депо происходит накопление свободных жирных кислот, а их избыток распадается с образованием кетоновых тел.

Очень важной частью программы снижения массы тела является увеличение физической активности. Показано, что повышение физической активности не только способствует большей потере массы тела, но и облегчает в дальнейшем поддержание ее на оптимальном уровне. Средства для снижения массы тела применяются в тех случаях, когда одними немедикаментозными мероприятиями не удается добиться желаемого эффекта. Предпочтение отдается препаратам с несистемным эффектом — орлистату (ксеникал). Он ингибирует желудочно-кишечные липазы — ключевые ферменты, участвующие в гидролизе триглицеридов пищи, высвобождении жирных кислот и моноглицеридов, вследствие чего около 30% триглицеридов пищи не переваривается и не всасывается, что позволяет создать дополнительный дефицит калорий. Ингибирование липазы происходит только в ЖКТ. Невсосавшиеся триглицериды и другие липиды проходят через ЖКТ и выводятся с калом.

При выборе гипотензивных препаратов для лечения АГ при МС учитываются не только патогенетические механизмы и особенности клинического течения, но и их влияние на углеводный и липидный обмен. Препаратами выбора у таких больных являются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ).

ИАПФ снижают в крови концентрацию ангиотензина II — мощного вазоконстриктора — и повышают содержание брадикинина и почечных простагландинов, оказывающих вазодилатирующее действие, в результате чего снижается ОПСС. Преимуществом ИАПФ является их нейтральное действие на углеводный и липидный обмен. Кроме того, обнаружена способность ИАПФ повышать чувствительность тканей к инсулину, и ряд исследователей доказали их прямое гипохолестериновое действие.

Популярность ИАПФ возросла благодаря их выраженному нефро- и кардиопротективному эффектам, проявляющемуся независимо от гипотензивного.

Нефропротективный эффект ИАПФ обусловлен тем, что, блокируя образование ангиотензина II, они обеспечивают расширение выносящей артериолы клубочков, снижая тем самым внутриклубочковое гидростатическое давление. При изучении влияния ИАПФ на функцию эндотелия обнаружен еще один возможный механизм их ангиопротективного действия. Известно, что ангиоксида азота и стимулирует секрецию эндотелина I. ИАПФ, блокируя синтез ангиотенальных вазоактивных факторов, способствуя нормализации тонуса сосудов.

Кардиопротективный эффект ИАПФ убедительно доказан результатами многоцентровых исследований. Показана значительно меньшая частота развития острого инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, острых нарушений мозгового кровообращения в группе больных, получавших фозиноприл, по сравнению с больными, получавшими амлодипин.

Антагонисты кальция пролонгированного действия занимают второе место после ИАПФ. Их также можно применять для лечения АГ у больных МС, поскольку доказано их метаболически нейтральное действие на углеводный и липидный обмен, а также показан кардио- и ренопротективный эффект.

На протяжении длительного времени применение b-блокаторов для лечения АГ у больных с нарушением углеводного обмена было ограничено, в связи с их воздействием не только на b1−адренорецепторы сердца, но и на b2−адренорецепторы сосудов бронхов, печени, приводящим к спазму сосудов, бронхоспазму, нарушению углеводного и липидного обмена: у 28% больных с АГ без СД получавших b-блокаторы, через 6 лет развивается СД типа 2.

За последние годы для устранения побочных эффектов создан целый ряд селективных b-блокаторов, способных блокировать только b1−адренорецепторы (метопролол, бисопролол, небиволол). Препаратом выбора у больных МС и СД является небиволол (небилет), который помимо высокой кардиоселективности обладает свойством стимулировать выработку оксида азота, являющегося мощным вазодилататором. Кроме тогоунебилет не оказывает влияния на углеводный и липидный обмен. В связи с участием в патогенезе АГ при МС задержки натрия и гиперволемии показано применение диуретиков. Однако не все диуретики безопасны и эффективны у больных с метаболическими нарушениями. Применение тиазидовых, петлевых и калийсберегающих диуретиков нежелательно в связи с их неблагоприятным влиянием на углеводный и липидный обмен. В настоящее время широкое применение получили новые тиазидоподобные препараты, такие как индапамид (арифон), ксипамид (аквафор), существенно отличающиеся от тиазидовых диуретиков по своим свойствам. Арифон в средней терапевтической дозе действует как гипотензивный препарат за счет сосудорасширяющего эффекта и не оказывает диуретического действия. При увеличении дозы до 25 мг/сут гипотензивный эффект не усиливается, зато увеличивается его диуретическое действие. Арифон при длительной терапии не влияет на углеводный и липидный обмен, не ухудшает функцию почек и даже способен снижать микроальбуминурию, что делает его безопасным для лечения АГ у больных СД. Аквафор, структурно сходный с тиазидными диуретиками, отличается от них местом приложения действия — наружная сторона канальца. Аквафор, как и арифон, не ухудшает почечной гемодинамики и нейтрален в отношении углеводного и липидного обмена.

Из группы препаратов центрального действия в настоящее время широко применяют недавно созданные активаторы I2−имидазолиновых рецепторов (моксонидин), которые не вызывают синдрома отмены и не дают других многочисленных побочных эффектов в отличие от своих предшественников, таких как клофелин, метилдопа. Больным с метаболическими нарушениями препараты этой группы показаны еще и в связи с их свойством улучшать чувствительность тканей к инсулину и углеводный обмен. Кроме того, они обладают выраженным кардиопротективным действием.

Агонисты имидазолиновых рецепторов первого типа — моксонидин (физиотенз) и релминидин были созданы относительно недавно. Физиотенз как в нашей стране, так и за рубежом является наиболее популярным представителем данного класса антигипертензивных препаратов, что обусловлено особенностями его действия. Так, несмотря на то что период полувыведения моксонидина из плазмы относительно короткий — около 2 ч., давление эффективно контролируется в течение суток приемом разовой дозы. Через 24 ч. после приема препарат практически полностью выводится из организма. Исследования показывают, что при многоразовом приеме препарат не накапливается в плазме крови. Пищеварительные процессы не оказывают существенного влияния на фармакокинетические показатели моксонидина.

Физиотенз можно назначать вместе с другими лекарственными средствами, включая сердечные гликозиды, другие антигипертензивные средства, например диуретики, сахаропонижающие препараты, принимаемые перорально. В то же время моксонидин может усиливать действие седативных и снотворных препаратов. Седативное действие бензодиазепинов при одновременном приеме моксонидина слегка усиливается. Ввиду отсутствия достаточного клинического опыта следует избегать приема моксонидина вместе с алкоголем и трициклическими антидепрессантами.

Исходя из клинического опыта, предложена следующая схема назначения физиотенза: начальная доза составляет 0,2 мг, она принимается утром (до, во время или после завтрака); через 2 нед, при необходимости, доза может быть увеличена до 0,4 мг в сутки также один раз в день по утрам. Возможно дальнейшее увеличение дозы до 0,6 мг в сутки в два приема (утром и вечером).

При лечении больных с нарушением функции почек средней тяжести разовая доза не должна превышать 0,2 мг, а суммарная суточная доза — 0,4 мг.

В качестве альтернативы можно использовать комбинацию моксонидина с другими антигипертензивными препаратами.

Возможность сочетания моксонидина с другими гипотензивными лекарствами была продемонстрирована в исследовании TOPIC (Trial Of Physiotens In Combination). В исследовании участвовали больные с уровнем 95 мм рт. ст. < ДАД < 114 мм рт. ст. в возрасте от 18 до 80 лет. Исследование TOPIC показало высокую клиническую эффективность моксонидина, который вызывал выраженное снижение АД более чем у половины пациентов при назначении в качестве монотерапии. В исследовании была также установлена высокая эффективность комбинации моксонидина с гидрохлортиазидом, позволявшая добиться хорошего эффекта почти у четверти больных, не «ответивших» на монотерапию, а также сочетания моксонидина с эналаприлом. Наиболее эффективна, как показало исследование TOPIC, комбинация моксонидина с антагонистом кальция амлодипином, на фоне которой «ответ» получен почти у половины пациентов.

Важной особенностью действия моксонидина помимо его основного — антигипертензивного — эффекта является снижение инсулинорезистентности. Последнее обусловлено тем, что данный препарат уменьшает симпатическую активность, что ведет к снижению гидролиза жиров, содержания жирных кислот, сокращению доли инсулинорезистентных (тип II В) волокон в скелетных мышцах, усилению переноса и метаболизма глюкозы. Все это приводит к повышению чувствительности к инсулину, снижению уровня триглицеридов и повышению уровня холестерина липопротеидов высокой плотности.

В настоящее время в России проводится исследование АЛМАЗ по сравнительной оценке влияния моксонидина и метформина на гликемической контроль у пациентов с избыточным весом, мягкой АГ, резистентностью к инсулину и нарушением толерантности к глюкозе или бессимптомным сахарным диабетом, в лечении которого применяется только диета. Это проспективное открытое рандомизированное многоцентровое исследование в параллельных группах Оно было инициировано российскими кардиологами при поддержке Всероссийского научного общества кардиологов.

Основной целью этого исследования является оценка влияния препаратов на «площадь под кривой» (AUK) инсулина при проведении стандартного перорального глкжозотояерантного теста после 16 нед лечения в сравнении с исходными показателями, а также оценка различия между группами. Исследование проводится в 11 клинических центрах, планируется включение 200 пациентов, из которых половина будет принимать моксонидин (физиотенз, «Solvay Pharma») в дозе 0,2 мг 2 раза в день, половина — метформин 500 мг также дважды в день. Это исследование инициируется для того, чтобы подтвердить и расширить данные пилотного исследования, проведенного под руководством В.А. Алмазова, которое показало, что и моксонидин, и метформин способны улучшить чувствительность к инсулину у пациентов с артериальной гипертонией при снижении АД. В пилотном исследовании моксонидин назначался пациентам с нормальной толерантностью к глюкозе, в то время как метформин принимали только пациенты с нарушением толерантности к глюкозе. Таким образом, настоящим исследованием планируется подтвердить способность моксонидина улучшать параметры резистентности к инсулину у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе.

Очевидно, результаты этого исследования будут иметь важное значение для определения места агонистов имидазолиновых рецепторов и в первую очередь моксонидина в алгоритме лечения пациентов с АГ. Но уже сейчас не вызывает сомнения их высокая эффективность и безопасность у самого широкого круга пациентов с этим заболеванием. При этом, безусловно, они должны как можно более активно назначаться пациентам с метаболическим синдромом, нарушением толерантности к глюкозе.