Оценка эффективности длительного лечения коринфаром, финоптином и их сочетанием у больных постинфарктным кардиосклерозом с желудочковыми нарушениями ритма сердца.

Табл. 4. Изменение продолжительности пробы с физической нагрузкой у больных основной группы через 12 месяцев после лечения коринфаром, финоптином и их сочетанием.
Примечание: *p 1−3 < 0,001 между временем исходной нагрузки и через 12 мес. лечения.

Субмаксимальный уровень нагрузки (по должной возрастной частоте сердечных сокращений) исходно был достигнут у 29% в основной и 31% больных в контрольной группах. Появление стенокардии и/или депрессии сегмента ST соответственно у 52% и 47% обследованных послужило причиной преждевременного прекращения нагрузки. У остальных больных (19% в основной группе и 22% в контрольной) нагрузка была прекращена из-за значительного повышения артериального давления, появления нарушений ритма сердца, усталости.

В процессе длительного лечения антагонистами кальция прирост толерантности к физической нагрузке стабильно сохранялся и составлял примерно 2−3 мин. на максимуме действия препарата, что было связано с антиангинальным, антиишемическим, гипотензивным эффектами препаратов.

В наше исследование были включены больные без признаков сердечной недостаточности. За время годичной терапии коринфаром, финоптином, а также их комбинацией признаков сердечной недостаточности не отмечалось ни у одного больного; это подтверждали и данные повторной рентгенографии лёгких (отсутствие признаков застоя). Объем сердца составил в основной группе в среднем — 863,5±18,4 см3 (у больных, получавших лечение коринфаром — 911,2±22,9 см3, финоптином — 815,7±44,9 см3, комбинацией коринфара с финоптином — 843,5±42,7 см3), в контрольной группе — 870,8±17,1 см3 (p>0,05). Через 12 мес. при повторном определении объёма сердца существенной динамики не отмечено в основной группе — 864,3±19,4 см3 (у больных на терапии коринфаром — 892,8±23,8 см3 , финоптином — 804,5±37,9 см3 и их комбинацией — 865,8±44,9 см3), в контрольной группе 867,6±21,0 см3. По-видимому, объём сердца отражает функцию миокарда у больных ИБС только в более поздние сроки развития сердечной недостаточности, когда имеются её клинические признаки, при этом динамическое наблюдение за объёмом сердца позволяет оценить эффективность лечения.

У всех больных, включенных в исследование, при холтеровском ЭКГ — мониторировании были зарегистрированы ЖЭ высоких градаций, примерно поровну из них составляли максимальные градации 3 и 2, 4, 5 по Lown и Wolf (см. рис. 1) . При повторном суточном мониторировании ЭКГ, через 12 мес. лечения препаратами высокие градации ЖЭ не были выявлены у 26% больных, лечившихся коринфаром, у 30,5% — финоптином, у 32% — их сочетанием. В контрольной группе ЖЭ высоких градаций не зарегистрированы у 19,6% больных. Уменьшение числа ЖЭ градаций 2, 4, 5 было отмечено у больных, получавших финоптин или комбинацию коринфара с финоптином.

Изучение в динамике биохимических показателей крови у больных через 12 месяцев не выявило значимых изменений в уровнях холестерина, триглицеридов и глюкозы натощак при приёме изучаемых препаратов антагонистов кальция. Средний показатель общего холестерина до лечения коринфаром был 6,5±0,2 ммоль/л, после лечения — 6,7±0,2 ммоль/л, триглицеридов — 1,8±0,2 и 1,9±0,2 ммоль/л, уровень глюкозы соответственно — 5,2±0,2 и 5,3±0,1 ммоль/л (p>0,05). До лечения финоптином средний показатель общего холестерина составлял 6,5±0,3, после лечения — 6,6±0,2 ммоль/л, уровень триглицеридов — 1,5±0,3 и 1,7±0,2 ммоль/л, глюкозы — 5,3±0,3 и 5,2±0,2 ммоль/л соответственно. До лечения в группе больных коринфаром с финоптином средний показатель холестерина равнялся 6,7±0,2, после лечения — 6,7±0,3 ммоль/л, триглицеридов — 1,6±0,1 и 1,8±0,2 ммоль/л, глюкозы — 5,4±0,2 и 6,0±0,3 ммоль/л соответственно.

Мы оценили одногодичный прогноз больных в основной и контрольных группах. За 12 месяцев лечения в подгруппе больных, принимавших коринфар (48 чел.) умер 1 больной (2,1%) от ишемического инсульта, нефатальный инфаркт миокарда перенёс 1 больной (2,1%). В подгруппе, принимавшей финоптин (24 чел.) — 1 пациент (4,2%) перенес повторный нефатальный инфаркт миокарда. В подгруппе комбинированного лечения (27 чел.) — 2 пациента (7,4%) перенесли повторный нефатальный инфаркт миокарда. В контрольной группе (117 чел.) внезапная коронарная смерть отмечалась у 7 человек (6%), от ИБС умер 1 человек (0,9%) и 4 человека (3,4%) перенесли нефатальный инфаркт миокарда.

Эффективность антагонистов кальция у больных ИБС, перенесших острый инфаркт миокарда, анализировалась в ряде контролируемых исследований [11, 12]. Антагонисты кальция обеспечивают необходимый контроль ишемии миокарда и поэтому их широко используют при лечении больных со стабильной стенокардией [13, 14, 15].

У больных стенокардией стабильного течения после перенесенного инфаркта миокарда, без сердечной недостаточности предпочтение отдаётся верапамилу или дилтиазему, т.к. отмечено их положительное влияние на отдалённые исходы [16, 17].

В тех случаях, когда монотерапия малоэффективна, следует назначать комбинацию препаратов из разных групп (например, антагонистов кальция и b — блокаторов) [18]. При этом эффективность лечения, как правило, возрастает. Обычно назначают два препарата в малых дозах вместо одного препарата в высокой дозе, в надежде на то, что эффективность терапии не снизится, и при этом уменьшится вероятность появления побочных эффектов. Комбинацию антиангинальных препаратов также часто назначают больным ИБС без клинических проявлений стенокардии для достижения антиишемического действия, рассчитывая на то, что это уменьшит риск развития инфаркта миокарда и внезапной смерти [18]. Препараты, принадлежащие к одной группе, как правило, не комбинируют, но антагонисты кальция являются исключением, потому что их клеточный механизм действия различен [6,19]. Производное дигидропиридина (нифедипин) наиболее избирательно действует на гладкую мускулатуру сосудов (вызывает вазодилатацию) и в меньшей степени влияет на клетки миокарда и проводящей системы сердца [3, 20]. Производное фенилалкиламина (верапамил), напротив, меньше действует на гладкую мускулатуру сосудов, но выражено влияет на клетки миокарда и проводящей системы сердца (угнетает функцию синусового узла, замедляет ритм, тормозит атриовентрикулярную проводимость и уменьшает сократимость миокарда). Механизм антиангинального эффекта нифедипина с верапамилом объясняется гемодинамической разгрузкой левого желудочка, увеличением кровоснабжения миокарда (увеличение кровотока в ишемизированных зонах миокарда), возможно за счёт суммации эффекта увеличения коронарного кровотока.

В нашей работе у больных с постинфарктным кардиосклерозом не было признаков сердечной недостаточности и у всех при Холтер — мониторировании ЭКГ выявлялась желудочковая экстрасистолия. У 60% больных, на основании опроса и результатов пробы с физической нагрузкой, была выявлена стенокардия напряжения. Таким образом, исследование проводилось у больных с высоким риском внезапной смерти и повторного инфаркта миокарда.

Индивидуальные различия в эффективности антагонистов кальция проявляются в значительном разбросе величины их эффективных доз. Так эффективные разовые дозы нифедипина колебались от 10 до 50 мг, финоптина от 40 до 120 мг. Низкая биодоступность финоптина позволяет назначать его в высоких дозах. Подбор доз мы начинали с уменьшенной вдвое среднетерапевтической дозы одного из антагонистов кальция. Далее при необходимости дозу каждого препарата постепенно повышали, начиная с 10 мг у нифедипина и 40 мг верапамила на приём. Известно, что эти дозы при монотерапии у больных со стенокардией не всегда эффективны, но при сочетанном применении у части больных они повышают толерантность к физической нагрузке [21]. Мы стремились индивидуально подходить к терапии антагонистами кальция и объективизировать эффект препаратов у каждого больного. Считается, что комбинированная терапия играет существенную роль только у больных ИБС, у которых сохраняются клинические проявления заболевания на фоне приёма одного из препаратов в максимальной дозе. Специальные исследования показали, что если обычные таблетки антагонистов кальция назначать с равными промежутками времени (4 раза в день), в том числе обязательно на ночь, то эффективность их не ниже, чем при назначении антагонистов кальция пролонгированного действия. Кроме того, такой режим приёма снижает риск побочных эффектов, т.к. создаёт равномерную концентрацию препарата в крови.

Известно, что при длительном применении антагонистов кальция возможны побочные и нежелательные действия. Так, верапамил нежелательно назначать больным с выраженным нарушением функции левого желудочка. В нашем исследовании, несмотря на перенесенный инфаркт миокарда, выраженных нарушений сократительной функции миокарда у больных не было.

В литературе описывают синдром привыкания (толерантности) к антагонистам кальция т.е. ослабление эффекта препарата при его регулярном применении [16, 22]. В многоцентровом исследовании КИАП [29], длительный приём нифедипина вызывал ослабление антиангинального и антиишемического эффектов. Развитие толерантности к антиишемическому и антиангинальному эффектам нифедипина отмечалось после 2−х месяцев регулярного приема в суточной дозе 60−120 мг (82,7±6,0 мг/сут.). При этом было показано достоверное укорочение продолжительности эффекта нифедипина с 5,4±0,3 до 3,6±0,4 час., что сопровождалось учащением приступов стенокардии. Только через 10 дней после прекращения приёма препарата выявлено частичное восстановление его эффективности.

С целью предупреждения синдрома отмены, в нашем исследовании приём нифедипина был постоянным, а интервал между приёмами очередных доз препарата не превышал 6 часов.

Мы применяли коринфар, несмотря на появление в последнее время антагонистов кальция длительного действия третьего поколения, которые выгодно отличаются от него, однако на практике приходится учитывать доступность и стоимость лекарственных препаратов, что не позволяет отказываться от менее дорогих и зарекомендовавших себя на протяжении трёх десятилетий форм в лечении ИБС и гипертонической болезни. Фармакокинетические исследования показывают, что максимум действия обычного нифедипина наступает через 2 часа после приёма и он незначительно отличается от дигидропиридинов третьего поколения (амлодипина) максимум действия, которых наступает через 3 часа.

В исследовании Фуркало Н.К. и соавт. [5] 28 больных ИБС, мужчин со стенокардией II — IV ФК, средний возраст 52 года, получали терапию нифедипином 60 мг/сут. с верапамилом (финоптином) в дозе 240 мг/сут. в течение 12 недель. Необходимым условием назначения изучаемой комбинации препаратов, как и в нашей работе, являлось наличие прироста продолжительности нагрузки через 2 часа после приёма разовых доз (нифедипина=20 мг, верапамила=80 мг) не менее 2 — 3 мин по сравнению с исходной. В конце лечения проводилась контрольная ВЭМ — проба спустя 2 часа после приёма очередной разовой (утренней) дозы препаратов. Приём комбинации антагонистов кальция, как и в нашей работе, приводил к существенному повышению мощности нагрузки, сопровождался умеренным снижением АД в состоянии покоя, при этом ЧСС существенно не изменялась. При ВЭМ — пробе отмечалось выраженное увеличение двойного произведения (ДП) при пороговом уровне нагрузки, что определялось достоверным увеличением ЧСС [4]. Побочные эффекты (умеренная гипотензия, отёки голеней, атрио-вентрикулярная блокада I степени) наблюдались у З-х больных (11%). Следует отметить, что эти осложнения не ограничивали возможность продолжать лечение в течение всего периода наблюдения.

Полученные нами отдалённые годичные результаты наблюдений свидетельствуют о достоверном уменьшении частоты приступов стенокардии, отсутствии усугубления желудочковых нарушений ритма и тенденции к снижению возникновения повторного нефатального инфаркта миокарда в основной группе больных по сравнению с контрольной группой.

Исходя из наших данных, положительные результаты лечения можно объяснить тем, что использовавшиеся дозы коринфара и финоптина обеспечивали достаточно высокий противоишемический и гипотензивный эффекты. Нами не отмечено существенных различий в частоте выявления желудочковых нарушений ритма во время 24−часового амбулаторного ЭКГ мониторирования и во время пробы с физической нагрузкой на тредмиле после проведенного лечения коринфаром, однако при приёме его в сочетании с финоптином отмечалось снижение желудочковой экстрасистолии.

Положительные результаты лечения коринфаром больных хронической формой ИБС, в противоположность тому, что наблюдается во время острой фазы инфаркта миокарда, объясняются наличием его защитного действия на кардиомиоциты. Экспериментальные данные показали, что коринфар, введенный животному до ишемии, уменьшает скорость снижения содержания АТФ и креатининфосфата в клетках, оказывает прямое защитное влияние на клетки эндотелия сосудов, тормозит агрегацию тромбоцитов, уменьшает вызванные реперфузией нарушения желудочкового ритма [20, 23]. Между тем, имеются специальные исследования, в которых показано увеличение коронарного кровоснабжения в ишемизированной зоне при приёме нифедипина в эксперименте и у больных стенокардией, а также отрицательное развитие синдрома «обкрадывания» [24].

У больных ИБС на фоне терапии коринфаром защитная функция препарата реализуется также в результате снижения постнагрузки на сердце, улучшения кровоснабжения в зоне ишемии, о чем свидетельствует и улучшение сократимости в зоне нарушенного кровоснабжения [25].

В литературе обсуждается также возможность торможения прогрессирования атеросклероза под влиянием антагонистов кальция в частности коринфара [26, 28]. Loaldi A. и соавт. [27] изучали влияние нифедипина, пропранолола и изосорбида динитрата на развитие коронарного атеросклероза у больных со стенокардией напряжения с ангиографически подтверждённым атеросклерозом коронарных артерий. Больные в течение двух лет принимали нифедипин (39 чел. — 1−я группа), пропранолол (36 чел. — 2−я группа) или изосорбид динитрат (38 чел. — 3−я группа). Оценка результатов, проведенная до и после исследования, показала, что в группе больных, принимавших нифедипин значительно уменьшилось количество пациентов с признаками прогрессирования старых стенозов коронарных артерий (31% против 53% и 47% во 2−й и 3−й группах). В этой же группе уменьшилось количество пациентов с новыми сужениями коронарных артерий (10% против 34% и 29% соответственно). Таким образом, нифедипин, по всей вероятности, обеспечивает более выраженную защиту коронарных артерий против развития атеросклероза, чем пропранолол и изосорбида динитрат.

Следовательно, для вторичной профилактики внезапной смерти и, возможно, инфаркта миокарда у больных ИБС без сердечной недостаточности, помимо блокаторов бета-адренорецепторов, могут быть также рекомендованы антагонисты кальция. В то же время, следует подчеркнуть, что антагонисты кальция не оказывают неблагоприятного влияния на состав липидов крови, уровень сахара, что и подтверждается в нашем исследовании.

До сих пор отсутствуют убедительные доказательства снижения выживаемости больных со стабильной стенокардией напряжения при приёме антагонистов кальция, в том числе и дигидропиридиновых производных в средних дозах [30, 31, 34, 35, 36], что подтверждают результаты нашего исследования: в контрольной группе в 2 раза чаще отмечались летальные исходы и не фатальные инфаркты миокарда.

.Таким образом, по результатам нашего исследования в настоящее время нет оснований для запрещения применения нифедипина у кардиологических больных, если он используется по строгим медицинским показаниям. У больных ИБС с артериальной гипертонией не следует отказываться от применения коринфара в дозах 60 — 80 мг/сут. для длительного регулярного приёма при условии индивидуального подбора лечения и исключения неблагоприятного его сочетания с нитратами [32, 33] . Индивидуальный подход к назначению антагонистов кальция при их комбинированной терапии, в частности, к выбору дозы, а также контроль за применением препаратов подтверждают их эффективность и безопасность в лечении больных с постинфарктным кардиосклерозом, стенокардией и желудочковыми нарушениями ритма сердца.