Сердечная недостаточность и достижения генетики

Достижения в изучении генома человека делают все более значимой оценку различных генетических аспектов при конкретных видах патологии. В статье (в основном в виде обзора) представлены 3 аспекта генетических исследований при сердечной недостаточности: 1. Роль генетических факторов, связанных с патогенезом сердечной недостаточности, прежде всего с нарушением мышечной сократимости, нейро-эндокринными сдвигами. 2. Место генетических нарушений в развитии дилатационной кардиомиопатии, прежде всего семейной. 3. Значение полиморфизма генов, различных факторов (АПФ, ангиотензиноген, рецепторы ангиотензина, бета-адренорецепторы и др.) в развитии некоторых проявлений и прогнозе сердечной недостаточности.   

Heart failure and the achievements of genetics
V.S.Moiseev
Summary

   Achievements in studying the human genome make increasingly significant evaluation of various genetic aspects in specific types of pathology. The article presents (for the most part as a review) three aspects of genetic studies in heart failure: 1) a role of genetic factors related to the pathogenesis of heart failure, primarily to disturbances of muscular contractility and neuroendocrine changes; 2) a place of genetic disorders in the development of dilated cardiomyopathy, first of all familial one; and 3) a significance of gene polymorphism and diverse factors (ACE, angiotensinogen, angiotensin receptors, beta-adrenoceptors, etc.) in the development of some manifestations and the prognosis of heart failure.

   Сердечная недостаточность (СН) тесно связана с нарушением метаболизма миокарда, внутрисердечными и периферическими гемодинамическими сдвигами, структурной перестройкой в сердце — ремоделированием (дилатация и гипертрофия), нейроэндокринными нарушениями, которые первоначально имеют адаптационно-компенсаторное значение. Все эти изменения чаще всего носят прогрессирующий характер, что находит свое выражение в динамике СН, оцениваемой прежде всего клинически. В международной практике, прежде всего при проведении интернациональных испытаний новых лекарственных препаратов, стадии СН оцениваются по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов. Именно клиническая диагностика стадии и ее динамика, а также выживаемость или продолжительность жизни больного все чаще считаются наиболее важными критериями оценки значимости того или иного фактора при СН (включая патогенетические и терапевтические), что, однако, не исключает и определенное значение так называемых суррогатных факторов (например, фракция выброса).   

Таблица 1. Компенсаторные механизмы, включающиеся при снижении сердечного выброса [7]

Исследования генома и перспективы изучения СН
   Весной 2000 г. были закончены два самостоятельных исследования человеческого генома, представившие данные о последовательности и строении молекул ДНК у человека. При этом были широко использованы современные методические возможности молекулярной биологии и генетики, прежде всего полимеразная цепная реакция (ПЦР).
   Этот термин обозначает группу приемов, которые обеспечивают амплификацию in vitro (размножение, увеличение количества) нуклеиновых кислот. ПЦР позволяет амплифицировать фрагменты ДНК, увеличивая их количество в миллионы раз с помощью ДНК-полимеразы. Этот и другие методы молекулярной биологии все шире применяются в клинических условиях для анализа генотипа, диагностики вирусных и бактериальных инфекций (выявление в крови специфичных отрезков ДНК).
   Таким образом, имеются достижения, которые могут не только определить ключевой генетический механизм возникновения болезни, а также возможность прогноза терапевтического эффекта лекарственной терапии и побочного действия лекарств, но и помочь в создании новых эффективных путей и методов лечения. Успехи этих генетических исследований представлены в ряде обзорных [1−5] и большом числе оригинальных статей.
   Обнаружена гетерогенность многих форм болезней, например, таких как артериальная гипертония, кардиомиопатии. Связь с генетическими нарушениями показана при следующих нарушениях ритма и проводимости [3]: удлинение интервала QT, семейная полная поперечная блокада, идиопатическая мерцательная аритмия. Установлены ассоциированные гены при ряде других заболеваний сердца. Близкие по своим фенотипическим признакам патологические состояния могут возникать через весьма отличающиеся механизмы, прежде всего в результате различных генетических мутаций. Благодаря возможностям генетических исследований в пределах одних и тех же нозологических форм выделены патологические состояния, которые не имеют больших клинических различий. Так, выделяют формы гипертрофической кардиомиопатии, отличающиеся мутацией в генах различных хромосом, в частности генах бета-миозина, альфа-тропомиозина, тропонина Т. При этом установлено влияние генетических дефектов на выживаемость больных гипертрофической кардиомиопатией [6]. В частности, менее благоприятным считается влияние на прогноз больных мутации гена бета-миозина. Можно предполагать, что специфическое лечение, предложенное для лечения одной из форм болезни, не будет эффективно для других форм, мало отличающихся от предшествующей по своим клиническим фенотипическим признакам. Это в большой степени касается и развития СН, связанной с различными причинами и патогенетическими факторами действующими в течение различного времени и с различной интенсивностью.
Таблица 2. Факторы и механизмы, включающиеся при прогрессировании дисфункции миокарда и его ремоделировании [2]

   В большинстве случаев хроническая СН сопровождается изменением фенотипа в результате нарушения экспрессии различных генов или их мутации. Известны мутации одного гена, приводящие к поражению сердца — дефекты гена сердечного актина при некоторых формах кардиомиопатии, передающейся по аутосомно-доминантному типу, и еще не уточненные дефекты генов хромосом 1, 9 и 3 при семейных формах дилатационной кардиомиопатии [2]. Большое значение имеет модификация экспрессии генов компонентов системы ренин-ангиотензин и b-адренергических рецепторов, а также генов белков, участвующих в регуляции функции и структуры миокарда.
   Изменение функции сократительных кардиомиоцитов может быть связано как с непосредственным их повреждением, так и модуляцией ответа на различные эндогенные биологически активные вещества, в том числе нейромедиаторы, цитокины, аутокринные и паракринные факторы, гормоны. При СН изменяется экспрессия как генов сократительных белков, определяющих степень укорочения или удлинения мышечных волокон сердца, так и факторов, регулирующих обмен энергии, строение цитоскелета, сопряжение возбуждения и сокращения, b-адренергической рецепции [5].   

Таблица 3. Нейрогуморальные изменения при СН [7]

   Изменения, вызывающие повышение периферического сосудистого сопротивления
   Повышение симпатической активности
   (адреналина, норадреналина)
   Повышение уровня эндотелина
   Повышение уровня вазопрессина
   Повышение активности ренина и ангиотензина II
   Повышение активности альдостерона
   Повышение уровня ФНО
   Уменьшение эндотелийзависимой вазодилатации
   Уменьшение активности парасимпатической системы
   Нарушение барорецепторной активности
   Повышение уровня вазоконстрикторных простагландинов
   Изменения, вызывающие снижение периферического
   сосудистого сопротивления
   Повышение уровней предсердного и мозгового натрийуретических пептидов
   Повышение уровня допамина
   Повышение активности сосудорасширяющих простагландинов
   (I2, E2)
   Повышение уровня сосудорасширяющих пептидов
   (брадикинина, калликреина)

Генетические аспекты патогенеза СН
   Дисфункция миокарда, приводящая к СН, зависит от двух групп независимо регулируемых биологических детерминант: неблагоприятных последствий адаптационных процессов и фиброза. Оба компонента обычно сочетаются в процессе развития СН, например ишемическая болезнь сердца (ИБС) с фиброзом миокарда при наличии в то же время ишемии и гипертрофии миокарда. Однако возможно участие лишь одного из них в прогрессировании болезни.
   В зависимости от особенностей внутрисердечной гемодинамики и приспособительных механизмов причины СН можно разделить на три группы [7]:

   Адаптационный процесс при перегрузке сердца может протекать различными путями, с включением различных генетических программ и дополнительных трансляционных механизмов. Триггеры и пути, ответственные за модификацию, генетической экспрессии, могут быть различными. Растяжение стенки камеры сердца может иметь при этом значение, хотя рецепторы, ответственные за это, не обнаружены. Локальное образование гормонов или пептидов системы ренин-ангиотензин, эндотелина или оксида азота, по-видимому, могут модулировать эффект растяжения и в некоторых случаях определять изменение генетической экспрессии.
   Процесс гипертрофии миокарда, фактически отдельных мышечных волокон, может быть гомогенным, как при пороках сердца, и гетерогенным, неравномерным после образования очагов некроза и фиброза. При этом немышечные клетки, включая фибробласты, эндотелиальные клетки, макрофаги могут гипертрофироваться и размножаться путем митоза (миокардиоциты никогда не делятся, а только гипертрофируются). Несколько генов участвуют в процессе роста, такие как гены, кодирующие субъединицы кальциевых каналов, количество которых растет параллельно с массой миокарда. Изменение генетической экспрессии начинается обычно раньше при перегрузке давлением, чем при перегрузке объемом. Происходит вновь экспрессия генов, участвующих в формировании сердца в фетальный период: субъединицы креатинкиназы В, a3−субъединица Na-K-АTФазы, изомиозин V3, тогда как соответствующие «взрослые» формы (М-субъединица КФК, изомиозин V1 и др.) остаются подавленными.
   Есть также гены, экспрессия которых отсутствует в фетальный период и которые не активируются при перегрузке, а при гипертрофии миокарда концентрация их снижена. Это Ca-АТФаза саркоплазматического ретикулума и b₁−адренорецепторы. Третья группа генов модифицируется так, что концентрация соответствующих веществ в миокарде увеличивается. Это, например, ген предсердного натрийуретического фактора, экспрессия которого в желудочке возбуждается при механической перегрузке. Закономерности динамики экспрессии различных генов остаются неясными. Однако важно отметить, что большинство молекулярных модификаций на коротком отрезке времени носят характер адаптации и имеют благоприятное значение, а при длительном наблюдении связаны с повреждающим действием, что особенно хорошо видно на примере динамики тока кальция в миокарде.
   Одним из важнейших компенсаторных процессов в сердце является гипертрофия миокарда тех или иных камер. Переход от компенсаторной гипертрофии миокарда к СН — закономерное явление, причем у больных с приблизительно одинаковым по интенсивности поражением он может наступать в разные сроки. Хорошо известно развитие гипертрофической кардиомиопатии в результате мутации генов белков, участвующих в сокращении, таких как миозин, тропомиозин, тропонин. Связь компенсаторной гипертрофии с возможным переходом в СН с генетическими процессами представляется реальной.
   Адаптация сердца к возникшим патологическим изменениям в нем характеризуется структурной модификацией — ремоделированием миокарда, которая стала известна прежде всего при инфаркте миокарда, а затем и при других патологических состояниях. Однако молекулярная база ремоделирования сердца при разных состояниях, как считают, одна и та же и будет рассмотрена далее.
   Структурные белки. Структура и функция отдельных белков кардиомиоцитов, участвующих в процессах сокращения и расслабления, достаточно хорошо изучены. Это относится прежде всего к миозину, содержащему 2 тяжелые и 4 легкие цепи. Гены тяжелых цепей находятся в 14−й хромосоме. Тропонин Т — регуляторный белок, который связывает тропонины I, С с тропомиозином и играет роль в регуляции чувствительности к кальцию миофибриллярной АТФазы. При СН изменения экспрессии легких цепей миозина и тропонина Т коррелируют с миофибриллярной АТФазной активностью и скоростью укорочения миоцитов. Результаты исследований на мышах с генетически обусловленной СН указывают на решающую роль изменений экспрессии гена тяжелых цепей миозина в развитии систолической дисфункции.
   Тяжелые цепи существуют в 2 изоформах — a и b. АТФазная активность миозина регулируется легкими цепями, которые существуют в предсердной и желудочковой формах. Миофибриллярная АТФаза регулируется также тропонином Т. При развитии СН изменения экспрессии легких цепей миозина и тропонина Т коррелируют с АТФазной активностью и скоростью укорочения волокон. Изменения сократимости, т.е. скорости укорочения мышечных волокон, в большой степени зависит от сдвигов в экспрессии изогенов, кодирующих сердечный миозин, от a-цепи, которая является главным компонентом V1 типа (быстрый изомиозин), к b-цепи, принадлежащей к V3 типу — медленному изомиозину. Этот сдвиг коррелирует со скоростью укорочения мышечных волокон (наряду с изменениями тока кальция в миокарде). Однако эти изменения происходят в предсердиях, что коррелирует со степенью их гипертрофии и увеличения, имеющих значение для компенсации наполнения желудочков и увеличения их выброса. Значение этих изменений экспрессии генов тяжелых цепей миозина в желудочках человека остается неясным. Однако в целом изменение экспрессии этих генов является вероятной молекулярной основой систолической дисфункции при развивающейся СН.
   Оценить роль генетических изменений, а также их первичность или вторичность очень сложно. Однако в любом случае изменение содержания различных веществ белковой природы в циркулирующей крови или в месте их активного действия обусловлено изменением экспрессии соответствующего гена.
   Адренергическая стимуляция и систолическая дисфункция. Среди нейроэндокринных сдвигов, наблюдающихся при СН, важное место занимает стимуляция адренергической системы. Симпатическая нервная система участвует в регуляции функции сердца и у здоровых людей; за счет ее активации при физической нагрузке минутный объем сердца может увеличиться в 4−5 раз. При снижении сердечного выброса у больных хронической СН приспособительным механизмом является прераспределение кровотока, который в головном мозгу и сердце поддерживается на более высоком и практически нормальном уровне, а в коже и мышцах уменьшается (табл. 1). Этот механизм реализуется благодаря активации симпатической нервной системы и ангиотензину II.
   При СН способность миокарда реагировать на медиаторы симпатической нервной системы, прежде всего норадреналин, снижается. При физической нагрузке у таких больных содержание норадреналина в крови значительно увеличивается. Одновременно повышается суточная экскреция норадреналина с мочой. В то же время содержание норадреналина в ткани сердца у больных СН уменьшено, иногда в 10 раз. Это указывает на уменьшение роли b-адренергических рецепторов в слабеющем миокарде.
   Установлены нарушения в передаче b-адренергической стимуляции (которые увеличивают частоту и силу сокращений миокарда) на уровне рецепторов, аденилатциклата, протеина G. Главным механизмом быстрой регуляции сократимости миокарда млекопитающих является активация b-адренергических рецепторов. При СН нарушается передача информации через адренергическую систему на различных уровнях. Например, снижение чувствительности b₁−адренергических рецепторов наблюдается при различных кардиомиопатиях, сопровождающихся СН, и менее выражено при ишемической кардиомиопатии. Нередко обнаруживают нарушения связывания медиаторов с b-адренорецепторами, обусловленное их фосфорилированием или секвестрацией. Частично эти и другие изменения адренергической активации, по-видимому, носят адаптивный характер. Нарушение экспрессии гена аденилатциклазы находили только при перегрузке давлением желудочков.
   При СН закономерно обнаруживают повышенное содержание катехоламинов в плазме, что обычно соответствует тяжести миокардиальной дисфункции и выраженности СН и имеет часто прогностическое значение. Последствием этого повышения считают уменьшение вариабельности сердечного ритма, причем осцилляций как высокой, так и низкой частоты, что указывает на изменения обеих частей вегетативной нервной системы. При компенсированной гипертрофии миокарда показано уменьшение плотности рецепторов как b₁−адренергических, так и М2−мускариновых. Установлено, что гены, кодирующие эти 2 группы рецепторов, не активируются гемодинамическим стрессом. При этом происходит уменьшение плотности рецепторов и соответствующих mPHK и белков, однако фактически оно является относительным и связано с увеличением массы гипертрофированных кардиомиоцитов. Обсуждение роли адренергетической стимуляции в прогрессировании СН приобретает особое значение в связи с расширяющимся использованием бета-блокаторов при этой патологии. Показано улучшение чувствительности и повышение экспрессии бета1−рецепторов под влиянием метапролола, что указывает на восстановление прохождения сигнала с улучшением функции миокарда. В то же время под влиянием другого бета-блокатора карведилола изменения экспрессии бета-рецепторов и улучшение функции миокарда были фактически не связаны [8]. Однако при этом не следует забывать, что карведилол обладает также альфа-блокирующими и антиоксидантными свойствами, что может существенно повлиять на гемодинамику и затеняет влияние бета-блокады на функцию сердца.
   Стимуляция b₁−адренергических рецепторов юкстагломерулярного аппарата почек вызывает активацию системы ренин-ангиотензин-альдостерон. Ангиотензин II является мощным вазоконстриктором и повышает периферическое сосудистое сопротивление. Альдостерон усиливает реабсорбцию натрия в дистальных канальцах почек и способствует задержке воды. Отсюда понятна значимость модуляции (главным образом торможения) этой системы с помощью ингибиторов АПФ и спиронолактона.
   Обмен кальция и дисфункция миокарда. Важное значение имеют изменения поглощения кальция саркоплазматическим ретикулумом, а также факторы, связанные с системой ренин-ангиотензин-G-протеин-аденилатциклат. Развитию систолической дисфункции способствуют изменения экспрессии генов белков, обеспечивающих перемещение кальция в кардиомиоцитах, особенно регулирующих освобождение и поглощение кальция саркоплазматическим ретикулумом. Повышение уровня внутриклеточного кальция в кардиомиоцитах опосредуется кальмодулинзависимыми протеинкиназами. Следует отметить, что внутриклеточной концентрации кальция придают едва ли не ключевое значение в обеспечении сократимости кардиомиоцитов и развитии гипертрофии миокарда. Имеется много противоречивых фактов по этому вопросу. Так, при дилатационной кардиомиопатии не находили изменений экспрессии генов АТФазы ретикулума, фосфоламбана, рецепторов рианодина, кальциевых каналов. Однако это не исключает изменений экспрессии генов белков, участвующих в регуляции перемещений кальция в миокарде при СН [2].
   Другие аспекты СН. Изучаются также следующие факторы, возможно, участвующие в развитии гипертрофии миокарда и СН [3]: механизмы прекращения действия сигналов, вызывающих гипертрофию миокарда; регуляция процессов транскрипции различных сигналов в миокарде с повышением белковосинтетической функции. Установлены изменения экспрессии генов, кодирующих натрийуретические пептиды, тяжелые цепи миозина, белков, регулирующих состояние кальциевых каналов, факторов, транспортирующих различные ионы, факторов роста, структурных факторов цитоскелета и интерстициальных белков, различных рецепторных белков.
   Идентифицированы многие факторы, активирующие или угнетающие гипертрофию кардиомиоцитов. К позитивным регуляторам гипертрофии и путям их действия относят: ангиотензин П-рецептор, связанный с G-протеином, эндотелин I-рецептор, связанный с G протеином, другие рецепторы, связанные с G протеином, кардиотрофин-1 гетеродимер того же рецептора. К факторам, угнетающим гипертрофию кардиомиоцитов, относят витамин D, действующий через ядерный рецептор стероидных гормонов, АТФ-рецептор, связанный с G протеином [3]. Установлен ряд факторов роста, которые могут усиливать рост соседних клеток в миокарде при аутокринном синтезе их в ткани сердца. Это инсулиноподобный фактор роста 1, фактор роста фибробластов, трансформирующий рост фактор бета 1. Есть данные о существовании и других факторов роста, направленных на динамику различных компонентов миокарда. Возможно нарушение сократительной функции сердца при сохранной функции отдельных кардиомиоцитов. Это происходит при изменении формы камеры сердца в результате ремоделирования с удлинением кардиомиоцитов и неадекватным увеличением подачи энергии для мышечного сокращения. К аналогичному результату приводит потеря части клеток за счет естественного апоптоза и некроза их, например, вследствие ишемии. Обычно эти процессы сопровождаются гипертрофией оставшихся клеток, что может привести к нарушению экспрессии генов, обеспечивающих сократительную функцию.
   При повреждении миокарда включаются компенсаторные механизмы, которые активируют деятельность сердца и стабилизируют кровообращение на определенный период времени (табл. 2). Активация нейрогормональных факторов, цитокинов, механического напряжения стенки миокарда приводит к изменениям экспрессии генов, потере кардиомиоцитов и ремоделированию сердца. Механический стресс передается на цитоскелет через активируемые ионные каналы, интегрин/фокальные комплексы адгезии, комплекс дистрогликана, продукцию аутокринно-паракринных факторов роста и изменения в динамике микротубул.
   Изучение энергетического метаболизма при компенсированной и декомпенсированной гипертрофии миокарда как в экспериментах, так и у человека показало повышение экономности расходования энергии (но ее достаточность). Поэтому исследование генетической экспрессии процесса адаптации миокарда было сосредоточено преимущественно на белках сократительных и участвующих в регуляции кальция, а не митохондрий. Установлено наличие ряда ядерных факторов транскрипции в кардиомиоцитах, обеспечивающих уровень экспрессии некоторых генов и меняющих характер действия стимулов к гипертрофии. Активация этих факторов благодаря изменению фосфорилирования и дефосфорилирования может происходить буквально через несколько секунд или минут, что оценивается по появлению соответствующих mPHK. Однако этот эффект может быть кратковременным, что позволяет рассматривать это действие в качестве факторов, обеспечивающих быструю адаптацию. В настоящее время установлено более 30 генов, индуцируемых стимулами к гипертрофии миокарда, включая гены, кодирующие натрий-уретические пептиды, белки саркомеров, факторы роста и около 10 генов, экспрессия которых подавляется стимулами к гипертрофии, в частности гены фосфоламбана, ряд белков кальциевых каналов и др. [3].
   Тесная связь СН с нарушением сократительной функции сердца не вызывает сомнений, однако она не может объяснить многих проявлений и закономерностей развития этого синдрома, а также недостаточную эффективность инотропных средств у многих больных. В связи с этим большое внимание уделяется нейрогормональным нарушениям (что подтверждается эффектом ингибиторов АПФ) и изменениям функции почек (табл.3).
   Недавно высказано предположение о том, что СН, сопровождающаяся гипоксией, вызывает активацию иммунной системы и воспалительную реакцию [9]. Подтверждением этой гипотезы служит повышение уровня цитокинов — интерлейкинов 6 и 8, ФНО-a, растворимых молекул адгезии (селектина) у больных с тяжелым поражением сердца [9]. Полагают, что небольшое повышение уровня провоспалительных цитокинов может иметь значение для эндотелийзависимой вазодилатации и, следовательно, улучшения гемодинамики. ФНО-a обладает ангиогенным эффектом, он увеличивает синтез белка и уменьшает его деградацию в кардиомиоцитах в определенных условиях эксперимента, облегчает адаптацию миокарда к стрессу.
   При перегрузке сердца давлением повышается внутримиокардиальное напряжение желудочка, что приводит к гипертрофии миокарда. Компенсаторная гипертрофия миокарда обеспечивает длительное поддержание сердечного выброса на достаточно высоком уровне даже при физической нагрузке. Однако вследствие относительного уменьшения коронарного кровотока, повышения потребности сердечной мышцы в кислороде прогрессируют дистрофические изменения в миокарде.
   При перегрузке объемом сравнительно быстро происходит расширение соответствующего отдела сердца. Благодаря механизму Франка-Старлинга усиление сократимости миокардиальных волокон соответствует степени их растяжения, что и наблюдается при дилатации сердца. Расширение камер сердца ведет к возникновению ряда нейрогуморальных сдвигов, увеличению объема циркулирующей крови и повышению конечного диастолического давления в левом желудочке, что в последующем вызывает застойные явления в легких.
   В развитии СН придают важное значение нарушению диастолической функции сердца. Снижение податливости миокарда приводит к повышению конечного диастолического давления, которое можно выявить на ранней стадии поражения сердца еще до появления систолической дисфункции. Фиброз миокарда желудочков (повышение содержания в них коллагена) — важнейший фактор риска ухудшения функции сердца. Клинико-анатомические сопоставления и экспериментальные данные на гипертензивных крысах показывают, что выраженность фиброза и развития коллагена в миокарде соответствует степени тяжести СН. Фиброз является детерминантой жесткости миокарда и его диастолической дисфункции, благоприятствует также систолической дисфункции и аритмогенности. Фиброз является поначалу адаптивным процессом при некрозе после инфаркта, ишемии и воспалительных процессах в миокарде. Сеть коллагена в миокарде имеет значение для развития гомогенного сокращения сердца и поддержания параллельной организации миофибрилл. Развитие коллагеновых волокон в миокарде начинается в эксперименте в ближайшие часы после возникновения повреждения (например, аортального стеноза). В развитии его (что показано и в эксперименте) играют роль различные гормоны, такие как катехоламины, альдостерон, ангиотензин П, эндотелин [10, 11]. Например, альдостерон при длительной инфузии вызывает не только гипертрофию, но и фиброз в миокарде путем повышения чувствительности рецепторов к ангиотензину и активации системы эндотелина. Возможность раннего изменения диастолы хорошо известна из исследований больных гипертоническим сердцем. При этом клиницисты выделяют три фазы диастолы желудочков: активная релаксация миокарда, диастаз или пассивное его расширение, систолу предсердий, во время которой происходит дополнительное наполнение камер желудочков кровью. Однако при этом не удается выделить основные детерминанты этих фаз. Экспериментальные исследования показывают, что основной (если не единственной) детерминантой изменения жесткости или упругости миокарда желудочков является развитие фиброза, т.е. коллагена в миокарде [5]. При этом фиброз не обязательно сопровождается быстрым развитием гипертрофии миокарда. Исследования больных пороками сердца показали, что при одинаковом развитии гипертрофии миокарда жесткость или упругость его может колебаться от нормальной до резко повышенной. Очевидно, что генетическая природа этих расстройств связана с функционированием генов факторов, определяющих соединительнотканную структуру миокарда, и она отличается от генетических дефектов при СН в результате систолической дисфункции. Скорость активного расслабления изменяется параллельно со скоростью укорочения в экспериментальных исследованиях гипертрофии миокарда и, как полагают, данные неинвазивных измерений ее в клинике вызывают сомнения.   
Дилатационная кардиомиопатия
   Частой причиной СН является поражение сердечной мышцы, характеризующееся первичным нарушением ее метаболизма и сократительной функции — дилатационная кардиомиопатия (ДКМП), в развитии которой генетическим нарушениям придают все большее значение.
   Эта патология развивается с частотой 2−8 случаев на 100 000 населения в США и Европе в год. Это соответствует наличию приблизительно 35 больных на 100 000 населения [12]. Семейная ДКМП, т.е. передаваемая генетическим путем, наблюдается в 20−30% случаев [13]. Это было установлено в специальных исследованиях членов семей пробандов с помощью ЭхоКГ (при обычном расспросе частота семейной ДКМП составляет около 7 %). В большинстве случаев наследование носит аутосомно-доминантный характер, идентифицированы 5 различных генетических локусов, содержащих гены, ответственные за возникновение болезни [1], но может быть также аутосомнорециссивным и быть сцепленным с полом и связанным с митохондриальной ДНК.
   Описано 2 формы ДКМП, сцепленной с полом. Одна из них (синдром Барта) развивается в детстве, проявляется также нейтропенией, миопатией, замедленным ростом, ацидурией. Больные умирают рано, нередко — от сепсиса. Вторая форма возникает в более зрелом возрасте (иногда у молодых мужчин) и быстро прогрессирует обычно с повышением КФК и нетяжелой миопатией. При обоих типах этой ДКМП идентифицированы мутации генов. При синдроме Барта пат ологический ген находится на длинном плече Х-хромосомы — Xq28. Этот ген состоит из 11 экзонов, именуется G4,5 и кодирует группу белков «тафазинов», входящих в состав структурных белков мембран. Установлены 4 конкретных мутации с введением стоп-кодонов и сокращением трансляции белков. Эта мутация была обнаружена по крайней мере в 11 семьях [14]. Ее находили также у больных эндокардиальным фиброэластозом. Второй тип этой ДКМП был расшифрован J.Towbin и соавт. [15], которые установили его связь с Xp21 в локусе дистрофина. В дополнение к этому было установлено отсутствие или низкое содержание белка дистрофина в миокарде у тех же больных, а также сниженное содержание 156kD гликопротеина, ассоциированного с дистрофином (a-дистрогликан). Ряд авторов у аналогичных больных обнаружили точечную мутацию, которая приводила к нарушению последовательности в месте мышечного экзон-интрон соединения. Экспрессия всех больших изоформ mPHK дистрофина полностью отсутствовала в миокарде.
   Позже была идентифицирована мутация гена дистрофина в экзоне 9, в результате которой происходит замена аминокислоты треонина на аланин в позиции 279 белка, что изменяет структуру дистрофина, приводя к нарушению его гибкости и дестабилизации мышечной мембраны. Yoshida и соавт. (цит. по 15) описали делецию в экзоне 48 в сочетании с тяжелой ДКМП и легкой мышечной дистрофией.
   ДКМП с аутосомно-доминантным наследованием возникает чаще на 3−м десятилетии жизни с прогрессирующей СН и аритмиями. В семьях этих больных картированы 5 локусов с локализацией мутации в 9q13- q22, а также 1q32 и 10q21−q23 [16]. В последнем случае наблюдался также пролапс митрального клапана. В более позднем возрасте у больных диагностировали семейную ДКМП с различными нарушениями проводимости и патологией в хромосоме 1, а также 3p22−p25 [17], 2q31 с патологией белков метавинкулина [18], адалина. Кроме того, наблюдались больные семейной ДКМП, у которых эта патология ассоциировалась с системными, иммунологическими расстройствами, миокардитом. В семье с ДКМП с нарушениями проводимости и мышечным дефектом патологический локус был локализован в хромосоме 6q23 в области 3−сМ. Спектр мутаций гена ламина обнаруживали при ДКМП с нарушениями проводимости и мышечной дистрофией [19]. Возможность мутации гена актина различного типа находили как при ДКМП, так и ГКМП [20]. Более полная идентификация генов, определяющих эту патологию, — дело будущего.
   ДКМП с аутономно-рециссивным наследованием можно предполагать в ряде описаний семей, в том числе в японской популяции. Генетический локус при этом остается неидентифицированным, однако речь не идет о вовлечении митохондрий. При обследовании 118 лиц из 13 семей с ДКМП констатировали отсутствие особых фенотипических признаков и аутосомно-доминантный тип наследования в 11 семьях, а аутосомно-рециссивный лишь в 2 семьях [21]. Имеется ряд экспериментальных моделей этой патологии на мышах, морских свинках, на которых, в частности, показана возможность мутации гена саркогликана (трансмембранный гликопротеин, функционирующий в комплексе с дистрофином).
   Митохондриальные кардиомиопатии. Митохондриальная ДНК отличается от ядерной геномной ДНК тем, что она не имеет интронов (вставок), защитных гистонов и эффективной системы восстановления ДНК, частота ее мутации превосходит в 10 раз частоту ядерной ДНК. Присутствие нормальной или мутировавшей ДНК в одних и тех же клетках и тканях в различном количестве объясняет потенциальную селективность вовлечения сердца, клиническую гетерогенность болезни у лиц из одной семьи. Мутации митохондриальной ДНК находили также у больных гипертрофической кардиомиопатией, причем с возможностью позднего развития СН. Большинство ДКМП, связанных с мутациями митохондриальной ДНК, описаны лишь в отдельно взятой семье. Отдельные случаи этой патологии — митохондриальной ДКМП — возникали при действии таких токсических агентов, как доксорубицин (адриамицин), зидовидин. Дальнейшие исследования в этой области были связаны с ультраструктурным и иммуноцитохимическим изучением тканей, полученных при биопсии миокарда или эксплантации сердца. При этом находили патологию митохондрий с включениями, концентрические и тубулярные кисты, снижение антиферментной активности, однако специфичность этих изменений для описанных семейных форм ДКМП не установлена. Из 601 больного ДКМП с сердечной недостаточностью при эндомиокардиальной биопсии у 85 обнаружены изменения митохондрий, схожие с теми, что наблюдались при митохондриальных ДНК дефектах, протекавших с миопатиями. Специальное исследование методами молекулярной биологии показало, что только у 19 (23,3%) из 85 установлены мутации митохондриальной ДНК, которых не найдено в контроле. Количество мутантной ДНК было выше в клетках сердца по сравнению с лейкоцитами. В сердце этих больных по сравнению с другими больными с ДКМП содержание цитохромоксидазы было значительно ниже [22]. Производство энергии в клетке зависит от окислительного фосфорилирования и происходит в митохондриях клеток. В каждой митохондрии находится одна хромосома, благодаря которой кодируется большое число ферментов (13 из 69 белков, необходимых для окислительного метаболизма) и РНК, необходимые для их трансляции. Остальные ферменты, необходимые для окислительного фосфорилирования, кодируются генами ядерных хромосом, и образующиеся в результате белки как ядерных, так и митохондриальных генов транспортируются в митохондрии.
   Развитие ДКМП относится к типичным клиническим проявлениям нескольких так называемых митохондриальных синдромов, включая MELAS (митохондриальная миопатия, энцефалопатия, молочнокислый ацидоз и эпизоды, похожие на инсульт), MERRF (эпилепсия с миоклонусом и раздражение красных волокон), KSS — Kearns-Sayre Syndrome и дефицит NAD-H коэнзим Q редуктазы. Описан целый ряд делеций и точечных мутаций митохондриальной ДНК, причем имеются наиболее чувствительные их участки, в результате изменений которых развивается как ДКМП, так и гипертрофическая кардиомиопатия. Делеции характерны для KSS, точечные мутации при MELAS и MERRF A3243G и A8344G в tPHK. Возможно возникновение нескольких мутаций (до 8) у одного больного, при этом число их было закономерно выше, чем в контроле [23]. Обращает на себя внимание роль мутаций митохондриальной ДНК в развитии СН, особенно у больных сахарным диабетом и низкорослых [24].
   ДКМП в сочетании с мышечной дистрофией наблюдается нередко. Это прежде всего мышечная дистрофия Душена, мышечная дистрофия Беккера и ряд близких им форм болезни. Они развиваются в результате мутации в гене дистрофина. В типичных случаях эта мутация приводит таких больных к 10−11 годам из-за мышечной слабости и псевдогипертрофии некоторых групп мышц к необходимости для передвижения использовать постоянное кресло. Обычно повышен уровень КФК ММ в крови. Мутация гена дистрофина приводит к его выходу из комплекса с сарколеммными гликопротеинами, включая дистрогликан. Наиболее частой формой этой патологии, видимо, является миотоническая дистрофия взрослых с поражением ряда органов. Ген ее картируется в 19q13 и связан с миотонин-протеинкиназой. Генетическая база болезни: присутствие комплексов из трех оснований, повторяющихся тандемом или триплетом. Тяжесть болезни связана с числом этих повторений. Полагают, что дистрофин и его комплексы с гликопротеинами определяются генами, которые ответственны в конечном счете за развитие семейных ДКМП в результате изменений белков мембран и цитоскелета.
   Таким образом, наиболее убедительно доказана связь ДКМП с мутацией гена дистрофина. Это один из наиболее крупных генов человека, имеющий 79 экзонов. Кодируемый белок — дистрофин — относится к цитоскелету и имеет 427 kDa, он играет ключевую роль в стабильности мембраны, определяя организацию и специализацию мембраны в скелетной и сердечной мышце. Его мутации определяют развитие мышечных дистрофий и ряд форм ДКМП. У женщин в этом случае ДКМП развивается позже и прогрессирует медленнее. Передача измененных генов, находящихся в X хромосоме, исключает прямое наследование по мужской линии. Идентификация делеций и ряда мутаций в области, содержащей мышечный промотер — первый мышечный экзон в 2 семьях, позволяет предположить критическое значение конца гена 5 для экспрессии гена в сердце. Иммуноцитохимическое исследование с антидистрофиновыми антителами обнаружило снижение количества, но нормальное распределение белка в скелетной мышце, тогда как он не определялся в миокарде [25]. Это указывает на отсутствие экспрессии всех основных изоформ mPHK дистрофина в миокарде, хотя их находят в скелетной мышце, что и определяет возможность изолированного поражения сердца при этом заболевании.
   Называют также другие гены-кандидаты, ответственные за белки цитоскелета клетки. Известен дефицит адалина — гликопротеина, ассоциированного с дистрофином, у больного семейной ДКМП с миопатией, а также метавинкулина [17].
   При обсуждении возможных генов-кандидатов, ответственных за возникновение ДКМП, обращают внимание на нарушение роста рецепторов или фактора транскрипции металлопротеиназ матрикса, морфологические признаки нарушений в фибриллярном коллагене [1].
   Однако оценка роли генетического фактора в развитии семейной ДКМП вызывает трудности, особенно в конкретных клинических наблюдениях. B.Maisch [26] выразил сомнение в том, что эта патология всегда носит генетический характер, что было подтверждено им на отдельных клинических примерах. E.Arbustini [22], обсуждая характер патологии у больных с сочетанным поражением сердца и мышц, высказал предположение о возможности совершенно самостоятельного возникновения ДКМП в таких случаях (независимо от миопатии генетического происхождения) наряду с возможностью ДКМП как первого проявления сердечно-мышечного заболевания. В российской популяции больных СН в результате инфаркта миокарда и несемейной ДКМП не обнаружено патологии генов дистрофина и актина [27]. R.Surber и соавт. [28] находили у больных ДКМП или миокардитом значительно чаще, чем в контроле, мутацию гена, определяющего развитие наследственного гемохроматоза в результате замены цистеин-тирозин в положении 282 белка, причем ранее эту мутацию находили также у больных, перенесших инфаркт миокарда и цереброваскулярную болезнь. По-видимому, в таких случаях может обсуждаться не развитие гемохроматоза с поражением сердца, а участие этого гена в развитии сердечно-сосудистой патологии иного характера.
   Таким образом, роль генетических мутаций, несомненно, должна обсуждаться и исследоваться при ДКМП, однако характер их может существенно различаться не только в разных популяциях, но и семьях, при этом роль внешних воздействий, вызывающих эти изменения, остается неизученной.
   СН является важным проявлением аритмогенной правожелудочковой кардиомиопатии. Ее сочетание с пальмоплантарной кератодермией и некоторыми особенностями волос (синдром Наксоса) связано с изменениями в хромосоме 17q21, в которой кодируется ген плакоглобина, в котором имеется особая делеция [29]. Не исключается генетическая гетерогенность этого заболевания с мутациями генов в хромосомах 14q23−q24, 14q12−q22, 1q42−q43 [30].   

Генетический полиморфизм и фармакогенетика СН
   Фармакогенетика ставит своей целью изучение генетических аспектов оценки эффективности и безопасности лекарств. Реакция больного на лекарство может зависеть от генетических особенностей (аллелей генов), определяющих следующие факторы:
   - всасывание препарата,
   - его распределение,
   - его метаболизм,
   - выделение его из организма,
   - его концентрацию в органе-мишени,
   - количество и особенности рецепторов в тканях.
   Успехи генетики позволяют профилировать значимость этих вариабельных факторов. При этом, возможно, удастся заранее выделить пациентов, которые будут хорошо или плохо реагировать на соответствующее лекарство. Известны также примеры, в которых реакция на лекарственное лечение была связана с вариантом гена, определяющим основной фармакологический эффект. Так, эффект правастатина у больных коронарным атеросклерозом оказался связан с полиморфизмом гена белка, определяющего эстерификацию холестерина. У носителей двух аллелей В1 отмечался наиболее выраженный благоприятный эффект правастатина.
   Реализация на практике результатов геномных проектов делает доступной более широкую оценку генетического полиморфизма у отдельных больных. Полиморфизм одного нуклеотида (single nucleotide polymorphism — SNP — произносится как СНИП) достаточно часто встречается в геноме (один СНИП встречается на каждые 1000 пар оснований. Полиморфизм тысяч генов уже идентифицирован. Карта таких генов может быть использована для обнаружения аллелей, важных для развития различных заболеваний и реакции пациентов на определенное лечение. В настоящее время достижения в клинической генетике связывают с выделением аллелей (вариантов) различных генов, оценкой их частоты и обнаружением связей определенных аллелей с фенотипическими проявлениями с попыткой выявления прогностических признаков. Получены данные о полиморфизме генов ряда факторов, играющих роль в патогенезе СН. Прежде всего это полиморфизм генов факторов ренин-ангиотензиновой системы, в частности полиморфизм гена АПФ (I/D).
   Лица с DD генотипом АПФ имеют повышенный риск развития инфаркта миокарда и ишемической кардиомиопатии, а возможно, и ДКМП. При том же генотипе тенденция к снижению клубочковой фильтрации при гипертонии была выше, чем при других генотипах. Убедительных данных о влиянии генетического полиморфизма АПФ на выживаемость больных СН и эффект ингибиторов АПФ у них не получено [31, 32]. Полиморфизм гена ангиотензиногена II тип 1 (СС генотип) в сочетании с DD генотипом АПФ оказали неблагоприятное влияние на выживаемость больных СН в течение 7 лет [33].
   Структурно-функциональные показатели левого желудочка (конечнодиастолический объем левого желудочка, индекс массы миокарда левого желудочка, общее периферическое сопротивление, фракция выброса, другие показатели сократимости) у больных, перенесших инфаркт миокарда и страдающих СН, были несколько хуже (в различной степени для разных показателей) при наличии генотипа DD по сравнению с другими генотипами (DI, II). При длительном (год) лечении этих больных ингибитором АПФ периндоприлом больные с генотипом DD по сравнению с другими генотипами обнаружили более выраженное увеличение фракции выброса, уменьшение ОПС [34, 35]. В.А.Алмазов и соавт. [36] не обнаружили связи генетического полиморфизма РАС (гены АПФ, ангиотензиногена и рецепторов ангиотензина П) с развитием гипертрофии левого желудочка, но констатировали ассоциацию DD генотипа АПФ с нарушением диастолической функции. C.Schanwell [37] констатировал у больных хронической почечной недостаточностью после трансплантации почки наличие более выраженной гипертрофии левого желудочка и ее обратное развитие при наличии DD генотипа АПФ при менее выраженной гипертрофии и отсутствии ее динамики в случае генотипа II АПФ.
   При исследовании полиморфизма генов b₁, b₂, b₃−адренергических рецепторов у больных тяжелой СН обнаружены две новые мутации гена b₁−рецепторов, одна из которых ассоциировалась с выраженным улучшением 5−летней выживаемости больных [38]. Возможно, снижение чувствительности адренорецепторов объясняет эту ассоциацию. В другом исследовании показано неблагоприятное влияние полиморфизма b₂−адренергических рецепторов на переносимость физической нагрузки при СН [39].
   Развитие генетики и геномики ставят все новые задачи перед исследователями, причем нередко нас ждут разочарования и одновременно появляются новые перспективы. Так, большие надежды связывались с новым аллелем А2 гена Пв/IIIа гликопротеина тромбоцитов, который впервые был обнаружен у фигуриста С.Гринькова, внезапно умершего в молодом возрасте от тяжелой хронической ИБС (при отсутствии у него широко распространенных факторов риска). Однако в дальнейшем этот аллель часто не обнаруживался у больных с тяжелой ИБС (например, отсутствовал в японской популяции), и его значение при этой патологии остается неясным. Мы обнаруживали этот аллель со значительно большей частотой у больных тромбоэмболией легочной артерии (правда, в небольшой группе больных).
   Делаются попытки генной терапии СН в эксперименте с внутрикоронарным введением гена киназы b-адренергических рецепторов, при этом отмечено существенное улучшение функции левого желудочка [40]. T.Kawada и соавт. [41] показали в эксперименте возможность морфологического и функционального восстановления миокарда при наличии ДКМП и введении вместе с вектором — рекомбинантным аденовирусом гена, кодирующего дельта-саркогликан.
   Следует обратить внимание на генетические различия в разных популяциях, в том числе и вероятные различия полиморфизма некоторых генов. Так, на нашей кафедре (П.П.Огурцов) показаны существенные отличия полиморфизма генов алкогольдегидрогеназ по сравнению с полиморфизмом того же гена в популяции стран Западной Европы (по данным литературы). Значение полиморфизма гена АПФ довольно долго вызывало сомнения при сердечно-сосудистых заболеваниях в большой степени в связи с тем, что противоречивые данные были получены в разных популяциях.

Заключение
   Значительные успехи генетики, расшифровка структуры генома человека позволили достигнуть большого прогресса в понимании природы и механизма возникновения ряда болезней сердца, например гипертрофической кардиомиопатии, а в последние годы также ДКМП. Выделение семейной ДКМП и отдельных ее форм, наследуемых по разным принципам и имеющим клинические особенности, сочеталось с расшифровкой некоторых генетических механизмов. Еще более важным следует признать прогресс исследований генетических механизмов развития СН. При этом исследование полиморфизма генов ряда факторов, играющих роль при СН, может быть полезным уже в ближайшем будущем, указывая на вероятный прогноз, помогая определять показания для отдельных препаратов. Мало вероятна роль оценки полиморфизма 1−2−го генов: скорее всего будет иметь значение выяснение полиморфизма целого комплекса генов факторов, значение которых установлено. По нашему мнению, не исключается отличающаяся роль некоторых факторов в разных популяциях. Пока что мало обращается внимание на генетические различия в развитии систолической и диастолической дисфункции. Несомненно, развитие фиброза, определяющего диастолическую дисфункцию, имеет иную генетическую базу, определяемую изменениями генов соединительнотканных клеток стромы миокарда. В перспективе может идти речь о направленной регуляции экспрессии генов, определяющих развитие процесса. Уже в обозримом будущем можно надеяться на успешную направленную пересадку генов с изменением не только прогрессирования СН, но и ее обратным развитием.
   Имеется много фактов, указывающих, что в кардиомиоцитах в ответ на различные гормональные, механические, физиологические стимулы могут активироваться определенные наборы генов, что ведет к изменению фенотипа клеток, в частности к увеличению их в размерах, нарушению механической функции. Поначалу эти изменения могут быть частью процесса адаптации, но впоследствии наступает дезадаптация.
   Обобщая характеристику молекулярной и клеточной биологии гипертрофии и недостаточности сердца, J.Hunter [3] пишет: «Кардиомиоциты обеспечены целым рядом комплексов сигнализирующих каскадов, которые трансформируют эти различные элементы в определенные ответы; возможно также подавление отдельных сигнализирующих путей, что ведет к появлению определенных фенотипических признаков. Важно научиться определять, какая группа факторов или путей обеспечивает тот или иной фенотип за период от начала гипертрофии миокарда до появления явной сердечной недостаточности. Становится все более очевидным, что течение сердечной недостаточности представляет в основном проблему роста сердца и его морфогенеза с возникновением морфогенной формы, определяющей клиническое течение и исход болезни у конкретного больного. Рассмотрение этих вопросов проводится по аналогии с собственно процессом кардиогенеза, при котором особые сигнализирующие пути могут определять различный фенотип, зависящий от времени и места активации процесса. Возможно, это позволит рассматривать синдром сердечной недостаточности как серию прогрессирующих и возможно перекрывающих друг друга стадий. Реакция желудочков на гемодинамическую нагрузку, возможно, будет рассматриваться в виде 4 стадий: начало, накопление изменений, их стабилизация и декомпенсация. Создание новых молекулярных терапевтических подходов будет зависеть от выяснения роли различных факторов и сигнализирующих путей, которые определяют переход от одной стадии к другой. Выяснение этих данных позволит выработать пути терапии, включая новые фармакологические средства и методы генной терапии, чтобы обеспечить компенсацию и регресс патологических форм гипертрофии. Ингибиция патологической гипертрофии может быть достигнута с помощью Gaq- зависимых антагонистов рецепторов (в частности, ангиотензина II, эндотелина 1, простагландинов). Усиление физиологической гипертрофии будет достигаться с помощью факторов роста. Усиление сократимости сердца, возможно, будет обеспечено устранением ингибиции некоторых АТФаз и рецепторов киназ, связанных с G-протеином. Недостаток энергии для сокращения, возможно, будет устранен с помощью ангиогенных факторов роста. Не исключается применение ингибиторов апоптоза. По-видимому, в ближайшее десятилетие будут обеспечены решающие успехи на этом направлении кардиологии».   
   Литература:
   1. Bachinski L., Roberts R. Causes of Dilated Cardiomyopathy. Cardiology Clinics. 1998; 16 (4): 603−10.
   2. Bristow M. Why does the myocardium fail? Insights from basic science. Lancet 1998; 352: 8−14.
   3. Hunter J., Chien K., Grace A. Molecular and cellular biology of cardiac hypertrophy and failure. In: Molecular basis of cardiovascular disease. Ed. Chien K. Saunders, 1999; 211−250.
   4. Mestroni L., Rocco C., Vatta M. et al. Advances in molecular genetics of Dilated Cardiomyopathy. Cardiology Clinics 1998; 16 (4): 611−21.
   5. Swynghedauw B. Molecular biology of heart failure. In: Advances in Cardiomyopathies. Eds. Camerini F., Gavazzi A., De Maria R. 1998; 147−59.
   6. Seidman C., Seidman J. Molecular genetics of inherited cardiomyopathies. In Chien K. (ed) Molecular basis of cardiovascular disease. Saunders Co 1999; 251−63.
   7. Schlant R., Sonnenblick A. Pathophysiology of heart failure. In: Hurst's The heart. Ed. Alexander R. et al. McGraw-Hill, 1998; 687.
   8. Packer M., Bristow M., Cohn J. et al. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. N Engl J Med 1996; 334: 1349−54.
   9. Hasper D. et al. Systemic inflammation in patients with heart failure. Eur Heart J 1998; 19: 761−5.
   10. Cohn J. et al. Plasma norepenephrine as a guide to prognosis in patients with chronic heart failure. N Engl J Med 1984; 311: 819−23.
   11. Cowburn P., Cleland J., Komajda M. Risk stratification in chronic heart failure Eur Heart J 1998; 19: 696−703.
   12. Manolio T., Baughman K., Rodenheffer R. et al. Prevalence and ethiology of Dilated Cardiomyopathy. Am J Cardiol 1992; 69: 1458−66.
   13. Gregori D., Rocco C., di Lenarda C. et al. Estimating the frequency of familial dilated cardiomyopathy. Circulation 1996; 94: 1−6.
   14. D'Adamo P., Fassone L., Gedeon A. et al. The X-linked gene G4,5 is responcible for different infantile dilated cardiomyopathies. Am J Hm Genet 1997; 61: 862−7.
   15. Towbin J., Bowles K., Ortiz-Lopez R. et al. Genetic Basis of Dilated Cardiomyopathy. In: Advances in Cardiomyopathies. Eds Camerini F., Gavazzi A., De Maria R. Springer. 1998; 89−96.
   16. Bowles K., Gajarski R., Porter P. et al. Gene mapping of familial autosomal dominant DCMP to chromosome 10q21−23. J Clin Invest 1996; 98: 1355−60.
   17. Olson T., Keating M. Mapping a cardiomyopathy locus to chromosome 3p22−p25. J Clin Invest 1996; 97: 528−32.
   18. Maeda M., Holder E., Lowes B. et al. DCMP associated with deficiency of the citosceletal protein metavinculin. Circulation 1997; 95: 17−20.
   19. Bonne G., Muchir A. Spectrum of mutations in laminin A/C gene implicated in a new form of DCMP with conduction defects and muscular dystrophy. Circulation 1999; 100 (18): 255.   
   20. Olson T., Doan T. Hypertrophic and dilated CMP are caused by mutations in the cardiac actin gene. Circulation 1999; 100 (18): 3256.
   21. Arbustini E., Diegoli M., Pilotto A. et al. Mitochondrial DNA mutations and CMP. In Advances in cardiomyopathies. Eds Camerini F et al. Springer 1997; 117−127.
   22. Ruppert V., Maisch B. Mitochondrial-DNA mutations in pts with DCMP. Eur J Heart Failure 1999; 1 (1): 16.   
   23. Obayashi T., Tsuji K., Tanaka A. et al. Mitochondrial DNA mutation as a cause of heart failure. Eur J Heart Failure 1999; 1 (1): 72.
   24. Muntoni F., Wilson L., Marrosu M. et al. A mutatio in the dystrophin gene selectively affecting dystrophin expression in the heart. J Clin Invest 1995; 96: 693−9.
   25. Maisch B. Is familial cardiomyopathy always genetic? 22 Congress of European Society of Cardiology 2000; 28 Aug. Amsterdam.
   26. Mangin L., Charron P., Tesson F. Familial DCMP: clinical features in french families. Eur J Heart Failure 1999; 1: 353−61.
   27. Терещенко С.Н., Джаиани Н.А., Мареев В.Ю. и др. Влияние генов актина и дистрофина на развитие СН у больных инфарктом миокарда и ДКМП. Сердечная недостаточность 2000; 1(1): 18−20.
   28. Surber R., Sigusch H., Reinhardt D. et al. Idiopathic dilated cardiomyopathy: association with the hereditary haemochromatosis gene. Eur Heart J 2000; 21 (Suppl. aug.): 934.
   29. McKoy G., Protonotarius N., Crossby A., McKenna W. et al. Identification of a deletion in plakoglobin in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy with ceratoderma (Naxos disease). Lancet 2000; 355: 2119−24.
   30. Basson C., Seidman C. Genetic studies of myocardial disease. In: Textbook of cardiovascular Medicine. Ed. Topol E. Lippincott Williams. 1998; 2448.
   31. O'Toole L., Stewart M., Padfield P. et al. Effect of I/D polymorfism of ACE-gene on response to ACE-inhibitors in pts with heart failure. J Cardiovasc Pharmacol 1998; 32: 988−94.
   32. Sanderson J., Yu C., Young R. et al. Influence of gene polymorphisms of RAS on outcome in heart failure among Chinese. Am Heart J 1999; 137: 653−57.
   33. Anderson B., Blange I., Sylven C. Angiotensin-II type l receptor gene polymorphism and survival in congestive heart failure. Eur J Heart Failure 1999; 1: 363−9.
   34. Моисеев В.С., Терещенко С.Н., Кобалава Ж.Д. и др. Периндоприл в лечении сердечной недостаточности при различном генотипе АПФ. Клин. фарм. тер. 2000; 4: 22−5.
   35. Терещенко С.Н., Кобалава Ж.Д., Моисеев В.С. и др. Структурно-функциональное состояние сердца и эффективность ингибитора АПФ периндоприла у больных сердечной недостаточностью в зависимости от полиморфизма гена АПФ. Кардиология 2000; 1: 35−7.
   36. Almazov V.A., Shlyakhto E.V., Shwartz E. et al. Lack of association of the RAS genes polymorphism and left ventricular hypertrophy. Eur J Heart Failure. 2000; 2 (Suppl. 2): 11.
   37. Schannwell C., Ivens K., Leschke M. et al. Impact of ACE-genotype on LV hypertrophy and diastolic function in pts after kidney transplantation. Eur Heart J 2000; 21 (Suppl.): 179.
   38. Karrstedt E., Borjesson M., Anderson B. et al. Polymorphisms in the b₁, b₂, b₃ adrenergic receptor genes among pts with congestive heart failure. Eur J Heart Failure 1999; 1 (1): 13.
   39. Wagoner L., Craft L., Abraham W. et al. The Iie 164 b2−adrenergic receptor polymorphism is associated with decreased exercise capacity in pts with heart failure. Circulation 1999; 100 (18): 1281.
   40. Shah A., White D., Baklanov D. et al. In vivo intracoronary delivery and expression of ARK inhibitor to the failing heart: prospects for molecular ventricular assistance. Circulation 1999; 100 (18): 2534.
   41. Kawada T., Nakazawa M., Sakamoto P. et al. Morphological and physiological rescue of DCMP by rAAV vector mediated gene transfer in vivo. Eur Heart J 2000; 21 (Suppl. aug.): 132.

Сердечно-сосудистая недостаточность

Для здоровья сердца нужен смех

Проблемы бегунов на длинные дистанции. Часть 2

Аритмия, которая ведет к инсульту

Сердцу поможет ПЛАВИКС