Патогенетическое обоснование глюкокортикостероидной и иммуносупрессорной терапии при воспалительных заболеваниях кишечника у детей

В 1842 году К. Рокитанский впервые представил научному сообществу доклад «О катаральном воспалении кишечника». В дальнейшем данное заболевание получило название неспецифический язвенный колит (НЯК). За прошедшие 160 лет выявлены и описаны особенности клинических проявлений НЯК, его патоморфология, подходы к диагностике заболевания. Однако, несмотря на достижения современной медицины, этиология НЯК остается полностью нерасшифрованной, что не может не сказаться на эффективности его терапии.

Среди факторов, способствующих развитию хронических воспалительных заболеваний кишечника, следует назвать несколько: наследственная предрасположенность, инфекционные агенты, как механизм, запускающий процесс неспецифического воспаления, изменения иммунной системы. Некоторыми авторами отмечена возможность развития болезни Крона при внутриутробном инфицировании плода вирусом кори. На основании изучения 25000 историй болезни в течение длительного периода времени, была высказана гипотеза о том, что попавший во время внутриутробного развития плода вирус кори способен к персистированию и изменению иммунного ответа организма в более позднем периоде. В то же время, другие авторы, проведя не менее обширные исследования, полностью отрицают роль вируса кори в патогенезе воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК).

Согласно современным представлениям, вторичные эффекторные механизмы, развивающиеся при сочетании генетических и внешних факторов, приводят к формированию неспецифического иммунного воспаления в слизистой оболочке кишки – поверхностного при НЯК и трансмурального при болезни Крона. Основная роль в развитии воспаления в слизистой оболочке кишечника принадлежит иммунным нарушениям. Теория иммунного воспаления подтверждается обнаружением большого количества иммунокомпетентных клеток (лимфоцитов и плазмоцитов) в составе воспалительного инфильтрата в собственной пластинке толстой кишки, а также сочетанием воспалительных заболеваний кишечника с другими иммунными заболеваниями, сопровождающимися нарушениями клеточного и гуморального иммунитета.

В настоящее время установлено, что в патогенезе НЯК и болезни Крона играет роль аутоиммунный механизм. При НЯК и при болезни Крона, так же как и при других аутоиммунных заболеваниях, имеется ряд характерных признаков, среди которых: связь с определенными HLA-антигенами, лимфоплазматическая инфильтрация в очаге поражения, наличие противотканевых аутоиммунных антител, системность поражения и эффективность при лечении кортикостероидами и иммуносупрессантами. НЯК и болезнь Крона полностью соответствуют этим признакам. Лимфоциты и плазматические клетки составляют основную массу воспалительного инфильтрата в слизистой оболочке толстой кишки. Системность поражения при воспалительных заболеваниях кишечника встречается довольно часто в виде поражения суставов (полиартрит, анкилозирующий спондилоартрит, ревматоидный артрит), поражения кожи (язвенно-некротический васкулит, псориаз), аутоиммунный тиреоидит, иридоциклит, склерозирующий холангит, нефрит и др.

Лечение тяжелых форм ВЗК представляет в настоящее время трудную задачу. В качестве базисной терапии при ВЗК применяют две группы средств: препараты 5−АСК и глюкокортикостероиды. Однако терапия высокими и сверхвысокими дозами этих препаратов оказывается эффективной лишь у 60–70% больных ВЗК, а у 8–10% пациентов развивается «стероидозависимость». Кроме того, длительная терапия высокими дозами глюкокортикостероидов может приводить к тяжелым побочным эффектам. В подростковом возрасте, на фоне длительного приема преднизолона в больших дозах, параллельно с препаратами 5−АСК, доказано возникновение вторичной андрогенной и овариальной недостаточности. В тоже время, недостаточные дозы глюкокортикостероидов не приводят к ожидаемой ремиссии, особенно у больных, прооперированных по поводу болезни Крона. Около 15–30% всех больных резистентны к проводимой терапии, что способствует развитию тяжелых осложнений, инвалидности лиц молодого возраста и нередко требует проведения оперативного вмешательства.

У больных НЯК и тяжелой формой болезни Крона, резистентных к гормональной терапии, возможно применение иммуносупрессантов. Иммуносупрессия может быть селективной и неселективной. Кортикостероиды являются неселективными иммуносупрессантами. К этой же группе относятся азатиоприн и 6−меркаптопурин. Эти препараты были первыми иммуносупрессантами, применяемыми при ВЗК. У взрослых они используются и в настоящее время, но в основном в сочетании с кортикостероидной терапией, реже в виде монотерапии.

Циклоспорин А (Сандиммун Неорал) – многообещающая альтернатива терапии таких пациентов, единственным методом лечения которых раньше было оперативное вмешательство. Сандиммун Неорал часто используется в трансплантологии, поскольку активно подавляет реакцию отторжения «трансплантат против хозяина». Не менее широко его применяют для подавления аутоиммунных реакций при диффузных заболеваниях соединительной ткани, псориазе, ревматоидном артрите, гломерулонефрите. При ВЗК Сандиммун Неорал применяется сравнительно недавно, его преимущество перед другими иммуносупресорами – селективность действия, избирательное подавление Th-1 и синтеза IL-2 и IFN-g и, таким образом, уменьшение цитотоксичности Т-лимфоцитов. Данные 5−летнего опыта применения Сандиммуна Неорала в университетской клинике Чикаго доказали, что применение данного препарата позволяет избежать колэктомии у больных с наиболее тяжелыми, резистентными к стероидам, формами НЯК и обеспечивает резервом времени для подготовки плановой колэктомии, особенно у пациентов, которые принимают 6−МК и азотиоприн. Назначение препарата в дозе 4 мг/кг в сутки внутривенно и 8 мг/кг в сутки перорально в течение 20 недель является безопасным. Осложнения отмечались только у 6 больных из 42, они были кратковременными и обратимыми. Следует подчеркнуть, что тщательный мониторинг токсичности препарата должен быть частью схемы лечения. Для повышения эффективности лечения Сандиммун Неорал целесообразно применять в тех случаях, когда в слизистой оболочке толстой кишки повышено содержание Th-1 или установлено увеличение IL-2 и IFN-g.